Luận án tiến sĩ nghiên cứu đặc điểm nội soi mô bệnh học các týp caga vaca của helicobacter pylori và tính đa hình của il 1β il 1rn il 8 tnf α ở bệnh nhân ung thư dạ dày

Luận án nghiên cứu đặc điểm nội soi, mô bệnh học caga vaca của H. pylori và đa hình gen IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α ở bệnh nhân ung thư dạ dày.

• Tác giả: Trần Đình Trí
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Văn Khiên, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nội Tiêu hóa - Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Nội Tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm nội soi, mô bệnh học, các týp cagA, vacA của Helicobacter pylori và tính đa hình của IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α ở bệnh nhân ung thư dạ dày
• Loại tài liệu: luận án tiến sỹ y học
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tể học ung thư dạ dày
• 1.2. Tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và chiều hướng thay đổi hiện nay của UTDD
• 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng lên dịch tể của UTDD
• 1.4. Các yếu tố nguy cơ của UTDD
• 1.4.1. Các yếu tố môi trường
• 1.4.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến vật chủ
• 1.5. Đặc điểm tổ thương đại thể của ung thư dạ dày trên nội soi
• 1.5.1. Vị trí tổn thương
• 1.5.2. Hình ảnh đại thể của UTDD
• 1.6. Mô bệnh học của UTDD
• 1.6.1. Phân loại mô bệnh học của UTDD
• 1.6.2. Các thương tổn tiền ung thư
• 1.7. Các yếu tố độc lực của H. pylori
• 1.7.1. Đảo bệnh sinh cag PAI
• 1.7.2. Kháng nguyên gây độc tế bào CagA
• 1.7.3. Độc tố gây không bào VacA
• 1.7.4. Các yếu tố độc lực khác của H. pylori
• 1.8. Vai trò của các yếu tố di truyền vật chủ trong UTDD
• 1.8.1. Những khái niệm cơ bản về cytokine và Interleukin
• 1.8.2. Cơ chế tác động của Interleukin trong sự phát triển UTDD
• 1.8.3. Sơ lược về SNP trong IL và vai trò của SNP trong ung thư
• 1.8.4. Vai trò của các IL trong UTDD
• 1.9. Các nghiên cứu trong và ngoài nước có liên quan đến đề tài nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Nơi tiến hành và qui trình lấy mẫu
• 2.5. Khía cạnh đạo đức của đề tài
• 2.6. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6.3. Các tiêu chí đánh giá
• 2.7. Triệu chứng lâm sàng, đặc điểm nội soi và mô bệnh học
• 2.8. Tỷ lệ nhiễm H. pylori và các yếu tố độc lực của H. pylori
• 2.9. Tính đa hình của các gene và mối liên quan của chúng
• 2.10. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung bệnh nhân UTDD
• 3.2. Đặc điểm tuổi, giới tính bệnh nhân UTDD
• 3.3. Đặc điểm về nhóm tuổi
• 3.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của UTDD
• 3.5. Đặc điểm hình ảnh nội soi của tổn thương và mô bệnh học của UTDD
• 3.6. Đặc điểm về vị trí tổn thương của UTDD
• 3.7. Đặc điểm về hình ảnh tổn thương đại thể của UTDD
• 3.8. Đặc điểm về hình thái mô bệnh học của UTDD
• 3.9. Các mối liên quan giữa mô bệnh học với đặc điểm hình ảnh của UTDD
• 3.10. Khảo sát tình trạng nhiễm H. pylori ở bệnh nhân UTDD
• 3.11. Tỷ lệ xét nghiệm dương tính với H. pylori của các phương pháp
• 3.12. Mối liên quan giữa nhiễm H. pylori với các đặc điểm của UTDD
• 3.13. Các yếu tố độc lực cagA, vacA của H. pylori của nhóm nghiên cứu
• 3.14. Phân bố các týp cagA của H. pylori
• 3.15. Mối liên quan giữa các týp cagA với phân loại mô bệnh học
• 3.16. Tỷ lệ và phân bố các týp vacA s/m của H. pylori
• 3.17. Mối liên quan giữa vacA m với các đặc điểm UTDD
• 3.18. Sự phân bố vacA m1 và vacA m2 so với vị trí tổn thương và mô bệnh học
• 3.19. Yếu tố vật chủ trong ung thư dạ dày
• 3.20. Phân bố tỷ lệ các gene IL-1B-511, IL-1RN, IL-8 +871, TNF-A -308
• 3.21. So sánh tính đa hình của các gene giữa nam và nữ
• 3.22. So sánh tính đa hình của các gene với nhiễm và không nhiễm H. pylori
• 3.23. So sánh tính đa hình của các gene giữa thể ruột và thể lan toả
• 3.24. So sánh tính đa hình của các gene giữa vacA m1 và vacA m2
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của ung thư dạ dày
• 4.2. Đặc điểm về giới tính
• 4.3. Đặc điểm về tuổi
• 4.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng
• 4.5. Đặc điểm hình ảnh nội soi bệnh nhân UTDD của nhóm nghiên cứu
• 4.6. Vị trí tổn thương của UTDD
• 4.7. Hình ảnh tổn thương đại thể
• 4.8. Các hình thái mô bệnh học của UTDD
• 4.9. Phân bố tổn thương mô bệnh học
• 4.10. Mối liên quan giữa hình thái mô bệnh học với hình ảnh đại thể và vị trí u
• 4.11. Tỷ lệ nhiễm H. pylori ở bệnh nhân UTDD
• 4.12. Tỷ lệ nhiễm H. pylori
• 4.13. Mối liên quan giữa nhiễm H. pylori với các đặc điểm UTDD
• 4.14. Các yếu tố độc lực cagA, vacA của H. pylori ở bệnh nhân UTDD
• 4.15. Các yếu tố vật chủ ở bệnh nhân UTDD
• 4.16. Tính đa hình của IL-1B-511, IL-1RN, IL-8 +871, TNF-A-308
• 4.17. Mối liên quan giữa các kiểu gene với tình trạng nhiễm H. pylori
• 4.18. Mối liên quan giữa các kiểu gene với hình thái mô bệnh học
• 4.19. Mối liên quan giữa tính đa hình của các gene với nguy cơ UTDD
• KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC - DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tóm tắt

I. Nội soi mô bệnh học trong ung thư dạ dày

Nội soi mô bệnh học là phương pháp quan trọng trong chẩn đoán và phân loại ung thư dạ dày. Nghiên cứu này tập trung vào việc phân tích hình ảnh nội soi và đặc điểm mô bệnh học ung thư để xác định vị trí, hình thái tổn thương và phân loại theo hệ thống Lauren. Kết quả cho thấy, tổn thương thường xuất hiện ở vùng hang vị và thân vị, với hình ảnh đại thể đa dạng như loét, sùi hoặc thâm nhiễm. Mô bệnh học ung thư được chia thành hai thể chính: thể ruột và thể lan tỏa, trong đó thể ruột chiếm tỷ lệ cao hơn. Phân tích này không chỉ hỗ trợ chẩn đoán mà còn giúp dự đoán tiên lượng bệnh.

1.1. Đặc điểm hình ảnh nội soi

Hình ảnh nội soi trong ung thư dạ dày thường bao gồm các tổn thương loét, sùi hoặc thâm nhiễm. Vị trí tổn thương chủ yếu tập trung ở hang vị và thân vị, chiếm hơn 60% trường hợp. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa hình ảnh nội soi và mô bệnh học ung thư, giúp xác định mức độ xâm lấn và giai đoạn bệnh.

1.2. Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học ung thư theo hệ thống Lauren cho thấy thể ruột chiếm ưu thế (khoảng 65%), trong khi thể lan tỏa chiếm 35%. Thể ruột thường liên quan đến yếu tố môi trường và nhiễm Helicobacter pylori, trong khi thể lan tỏa có liên quan đến yếu tố di truyền. Phân loại này giúp định hướng điều trị và tiên lượng bệnh.

II. Đa hình gen IL 1β IL 1RN IL 8 TNF α trong ung thư dạ dày

Nghiên cứu tập trung vào đa hình gen IL-1β, IL-1RN, IL-8, và TNF-α để xác định mối liên quan giữa các biến thể gen và nguy cơ ung thư dạ dày. Kết quả cho thấy, đa hình gen IL-1β và IL-1RN có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nhiễm Helicobacter pylori. Đa hình gen IL-8 và TNF-α cũng được chứng minh có vai trò trong quá trình viêm và hình thành khối u. Những phát hiện này mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc sử dụng biomarker ung thư để dự đoán và điều trị bệnh.

2.1. Vai trò của IL 1β và IL 1RN

Đa hình gen IL-1β và IL-1RN được chứng minh có liên quan đến tăng nguy cơ ung thư dạ dày, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nhiễm Helicobacter pylori. Các biến thể gen này làm tăng sản xuất cytokine gây viêm, thúc đẩy quá trình hình thành khối u. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa đa hình gen IL-1RN và thể lan tỏa của ung thư.

2.2. Tác động của IL 8 và TNF α

Đa hình gen IL-8 và TNF-α đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm và hình thành khối u. Các biến thể gen này làm tăng sản xuất cytokine, thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa đa hình gen TNF-α và nguy cơ ung thư ở nhóm bệnh nhân không nhiễm Helicobacter pylori.

III. Ứng dụng thực tiễn và giá trị nghiên cứu

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về nội soi mô bệnh học và đa hình gen trong ung thư dạ dày, mở ra hướng đi mới trong chẩn đoán và điều trị. Việc xác định các biomarker ung thư như IL-1β, IL-1RN, IL-8, và TNF-α giúp dự đoán nguy cơ bệnh và đánh giá tiên lượng. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kết hợp nghiên cứu gen và mô bệnh học để nâng cao hiệu quả điều trị. Những phát hiện này có giá trị thực tiễn cao, đặc biệt trong bối cảnh ung thư dạ dày vẫn là gánh nặng y tế tại Việt Nam.

3.1. Giá trị trong chẩn đoán

Nghiên cứu cung cấp các biomarker ung thư như IL-1β, IL-1RN, IL-8, và TNF-α, giúp cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán ung thư dạ dày. Việc kết hợp nội soi mô bệnh học và nghiên cứu gen giúp xác định giai đoạn bệnh và đánh giá tiên lượng.

3.2. Ứng dụng trong điều trị

Các phát hiện về đa hình gen mở ra hướng điều trị mới, tập trung vào việc điều chỉnh quá trình viêm và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kết hợp nghiên cứu gen và mô bệnh học để nâng cao hiệu quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh lý ác tính đường tiêu hóa phổ biến hàng đầu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba trên phạm vi toàn cầu cho cả hai giới. Theo số liệu thống kê của GLOBOCAN năm 2012, thế giới ghi nhận khoảng 951.000 ca mắc mới và 723.000 trường hợp tử vong do căn bệnh này (chiếm 8,8% tổng số ca tử vong do ung thư). Việt Nam nằm trong nhóm quốc gia có tỷ lệ mắc UTDD ở mức trung bình cao, với tỷ lệ mắc mới chuẩn hóa theo tuổi là 21,8/100.000 ở nam giới và 10,0/100.000 ở nữ giới. Cũng theo ước tính của GLOBOCAN năm 2012, tại Việt Nam có khoảng 14.203 người mắc và 12.931 người tử vong do UTDD.

Sinh bệnh học của UTDD là một quá trình đa bước phức tạp, chịu sự tương tác giữa ba nhóm yếu tố chính: môi trường, vi khuẩn Helicobacter pylori (H. pylori) và di truyền vật chủ. Năm 1994, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) đã phân loại H. pylori là tác nhân gây ung thư nhóm I ở người. Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm H. pylori tại Việt Nam rất cao nhưng tỷ lệ mắc UTDD lại thấp hơn khoảng ba lần so với các nước Đông Á như Nhật Bản và Hàn Quốc — một hiện tượng thường được y văn mô tả là "nghịch lý châu Á". Điều này cho thấy tính chất độc lực của từng chủng vi khuẩn (thể hiện qua các gen cagA, vacA) cũng như tính đa hình di truyền của vật chủ (các đa hình đơn nucleotide - SNP thuộc cụm gen cytokine tiền viêm như IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α) đóng vai trò then chốt trong việc xác định nguy cơ ung thư ở từng cá thể.

Tại thời điểm thực hiện nghiên cứu, các công bố tại Việt Nam chủ yếu khảo sát riêng rẽ đặc điểm nội soi, mô bệnh học hoặc tỷ lệ nhiễm H. pylori, trong khi các dữ liệu nghiên cứu về tính đa hình gen cytokine của vật chủ và mối tương tác của chúng với các yếu tố độc lực vi khuẩn trên bệnh nhân UTDD còn thiếu hụt (mới chỉ có nghiên cứu thăm dò trên người khỏe mạnh).

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Đình Trí, chuyên ngành Nội Tiêu hoá (Mã số: 62.43), thực hiện tại Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108 (bảo vệ năm 2017) với sự hướng dẫn khoa học của PGS. Vũ Văn Khiên và TS. Phan Quốc Hoàn, cùng sự hợp tác chuyên môn của GS. Yoshio Yamaoka và TS. Tomohisa Uchida (Đại học Oita, Nhật Bản), được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên thông qua ba mục tiêu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm nội soi, mô bệnh học, tỷ lệ nhiễm H. pylori, tỷ lệ các gen độc lực cagA, vacA ở bệnh nhân ung thư dạ dày.
2. Khảo sát tính đa hình của các gen IL-1β, IL-1RN, IL-8 và TNF-α ở bệnh nhân ung thư dạ dày.
3. Phân tích mối liên quan giữa tính đa hình của IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α với tỷ lệ nhiễm H. pylori, các týp cagA, vacA và đặc điểm mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày.

Phạm vi nghiên cứu được triển khai trên các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư dạ dày tại Khoa Nội soi - Bệnh viện Chợ Rẫy và Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108; các phân tích chuyên sâu về sinh học phân tử và giải trình tự gen được phối hợp thực hiện tại phòng xét nghiệm sinh học phân tử thuộc Đại học Oita, Nhật Bản.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn của luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu lớn trong và ngoài nước liên quan đến ung thư dạ dày:

• Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ: Tác giả tổng hợp các biến thiên dịch tễ theo địa lý (châu Á chiếm hơn 56% tổng số ca mắc mới toàn cầu), theo giới tính (nam giới mắc nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ khoảng 1,5–3:1), theo tuổi tác (tập trung ở nhóm 50–70 tuổi, rất hiếm ở người dưới 30 tuổi), và sự thay đổi tỷ lệ mắc theo các thế hệ di cư (nghiên cứu người Nhật di cư sang Hawaii). Các yếu tố nguy cơ môi trường được phân tích bao gồm chế độ ăn nhiều muối, thức ăn chứa hợp chất N-nitroso, ít rau quả tươi; tiền sử phẫu thuật cắt dạ dày (đặc biệt là phẫu thuật Billroth II sau 20 năm); và thói quen hút thuốc lá (nghiên cứu của Gonzalez chỉ ra 17,6% UTDD quy cho thuốc lá; phân tích gộp tại Nhật Bản cho thấy hút thuốc làm tăng nguy cơ UTDD 1,56 lần).
• Mô hình bệnh sinh và biến đổi mô bệnh học: Luận án dựa trên mô thức kinh điển của Pelayo Correa về quá trình phát triển UTDD thể ruột: từ niêm mạc bình thường $\rightarrow$ viêm dạ dày mạn tính $\rightarrow$ viêm teo niêm mạc $\rightarrow$ dị sản ruột $\rightarrow$ loạn sản $\rightarrow$ ung thư biểu mô tuyến. Ngược lại, UTDD thể lan tỏa di truyền (HDGC) liên quan chặt chẽ đến đột biến gen CDH1 (mã hóa E-cadherin) mà không trải qua các tổn thương tiền ung thư rõ ràng.
• Yếu tố độc lực của vi khuẩn Helicobacter pylori: Kể từ phát hiện của Warren và Marshall (1983), H. pylori được chứng minh là căn nguyên chính của viêm loét và UTDD. Luận án phân tích sâu hai độc lực chính:
  • Đảo sinh bệnh cag PAI và protein CagA: Hệ thống tiết týp IV (HTTT4) gồm 18 protein bơm CagA vào tế bào biểu mô dạ dày. CagA gắn với phosphatase SHP-2 qua các chuỗi lặp EPIYA (motif EPIYA-A, B, C ở chủng Phương Tây và EPIYA-A, B, D ở chủng Đông Á theo phân loại của Azuma T. 2004 và Hatakeyama M. 2009), kích hoạt các con đường tín hiệu gây biến đổi hình thái tế bào ("kiểu hình hummingbird"), suy yếu phức hợp E-cadherin/$\beta$-catenin và cảm ứng các cytokine tiền viêm.
  • Độc tố gây không bào VacA: Độc tính phụ thuộc cấu trúc vùng tín hiệu (s1, s2) và vùng giữa (m1, m2) (Atherton và cs). Chủng vacA s1/m1 có độc lực mạnh nhất, gây hình thành các không bào nội bào, thâm nhập màng ty thể làm giải phóng cytochrome c và hoạt hóa protein pro-apoptotic Bax dẫn đến chết tế bào theo chương trình.
  • Các yếu tố độc lực khác: Protein màng ngoài như OipA, BabA (gắn kháng nguyên nhóm máu Lewis b), AlpAB, DupA và cấu trúc Lipopolysaccharide (LPS).
• Yếu tố di truyền vật chủ và đa hình gen cytokine: Luận án tổng kết cơ chế truyền tín hiệu qua con đường JAK/STAT của các interleukin. Các nghiên cứu nền tảng quốc tế (El-Omar và cs 2000, Machado và cs 2001) đã chứng minh SNP tại vị trí IL-1B -511 (alen T thay thế C) và alen lặp IL-1RN*2 làm tăng nồng độ IL-1$\beta$ — chất ức chế tiết acid dạ dày mạnh hơn PPI gấp 100 lần — dẫn đến vô toan, viêm teo niêm mạc và tăng nguy cơ UTDD gấp 2–3 lần. Các đa hình IL-8 -251, IL-8 +781 (kích thích protein Reg và tạo mạch) và TNF-A -308 cũng được ghi nhận có liên quan đến nguy cơ ung thư.
• Vị trí của luận án: Tại Việt Nam, trước nghiên cứu này mới chỉ có khảo sát của Hà Mai Dung về tần suất alen IL-1B -511 và IL-1RN trên người khỏe mạnh. Luận án của Trần Đình Trí là công trình chuyên khảo đầu tiên tại Việt Nam phân tích đồng bộ cả ba thành tố: hình ảnh nội soi / mô bệnh học, cấu trúc phân tử vi khuẩn (cagA, vacA giải trình tự gen) và tính đa hình của 4 gen cytokine vật chủ (IL-1B -511, IL-1RN, IL-8 +871/781, TNF-A -308) trực tiếp trên bệnh nhân ung thư dạ dày.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Khung phân tích bệnh sinh đa yếu tố: Phối hợp mô hình tổn thương mô học Correa với cơ chế tác động phân tử của vi khuẩn (CagA/SHP-2, VacA/Bax) và đáp ứng miễn dịch điều hòa bởi cytokine qua trục JAK/STAT.
• Phân loại nội soi và mô bệnh học:
  • Đánh giá tổn thương đại thể theo phân loại Borrmann (giai đoạn muộn: týp I - dạng polyp, týp II - dạng loét, týp III - dạng loét thâm nhiễm, týp IV - dạng thâm nhiễm lan tỏa) và phân loại UTDD sớm của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (týp 0-I, 0-IIa, 0-IIb, 0-IIc, 0-III).
  • Phân loại mô bệnh học theo hệ thống Lauren (thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp, không xác định) đối chiếu với bảng phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2010).

Hệ thống phân loại Lauren (1965)	Tương ứng trong phân loại WHO (2010)
Thể ruột (Intestinal type)	Ung thư TB biểu mô tuyến nhú, tuyến ống, tuyến nhầy
Thể lan tỏa (Diffuse type)	Ung thư kết dính kém: ung thư tế bào nhẫn và các loại khác
Thể hỗn hợp (Mixed type)	Thể hỗn hợp: TB tuyến (nhú/ống) và TB kết dính kém/tế bào nhẫn
Thể không xác định	Thể không biệt hóa, ung thư TB vảy-tuyến, TB đệm-lympho, TB vảy...

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp nghiên cứu lâm sàng, nội soi, giải phẫu bệnh học và kỹ thuật sinh học phân tử.
• Đối tượng và tiêu chuẩn chọn mẫu:
  • Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư dạ dày dựa trên kết quả nội soi và xét nghiệm mô bệnh học sinh thiết niêm mạc dạ dày.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân đã từng phẫu thuật cắt dạ dày trước đó, người có tiền sử điều trị tiệt trừ H. pylori trong vòng 4 tuần trước khi lấy mẫu, hoặc bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu.
• Kỹ thuật xét nghiệm và thu thập số liệu:
  • Nội soi và sinh thiết: Tiến hành nội soi dạ dày ống mềm, mô tả chi tiết vị trí tổn thương (tâm vị, thân vị, hang vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, môn vị), chụp ảnh tổn thương đại thể theo Borrmann. Sinh thiết nhiều mảnh tại tổn thương u và niêm mạc xung quanh để làm mô bệnh học và xét nghiệm vi sinh/gen.
  • Xác định H. pylori: Đánh giá tình trạng nhiễm qua nhuộm mô bệnh học, nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) với kháng thể kháng H. pylori, và phản ứng khuếch đại chuỗi polymerase (PCR).
  • Phân tích sinh học phân tử vi khuẩn: Tách chiết DNA vi khuẩn, thực hiện kỹ thuật PCR với các cặp mồi đặc hiệu để xác định sự hiện diện của gen cagA, phân tích cấu trúc motif EPIYA (týp Đông Á motif ABD vs týp Phương Tây motif ABC), xác định phân nhóm vùng tín hiệu vacA (s1, s2) và vùng giữa vacA (m1, m2). Giải trình tự toàn bộ gen cagA.
  • Phân tích đa hình gen cytokine vật chủ: Xác định các kiểu gen và alen của IL-1B -511, IL-1RN, IL-8 +871 (+781) và TNF-A -308 bằng kỹ thuật PCR, PCR-RFLP, hệ thống điện di mao quản độ phân giải cao và giải trình tự gen trên máy phân tích tự động (ABI Prism 310 Genetic Analyzer, Molecular Imager, hệ thống Sequencing ABI 100).
• Xử lý số liệu: Nhập và phân tích dữ liệu bằng phần mềm thống kê y học chuyên dụng; sử dụng các thuật toán kiểm định tham số và phi tham số ($\chi^2$, Fisher's exact test, t-test), tính tỷ suất chênh (Odds Ratio - OR) với khoảng tin cậy 95% để so sánh mối liên quan giữa các kiểu gen với đặc điểm mô bệnh học và các yếu tố độc lực.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp cơ sở lý luận toàn diện về bệnh học ung thư dạ dày:

• Dịch tễ học và các yếu tố ảnh hưởng: Làm rõ sự phân bố dịch tễ học UTDD trên thế giới và tại Việt Nam, sự khác biệt giữa hai miền Nam - Bắc (tỷ lệ mắc tại Hà Nội cao gấp 1,5 lần so với TP. Hồ Chí Minh). Phân tích sự khác biệt về căn nguyên giữa UTDD tâm vị (chủ yếu liên quan đến trào ngược và béo phì, chiếm ưu thế ở các nước phương Tây) và UTDD ngoài tâm vị (chiếm đa số ở châu Á, liên quan mật thiết với H. pylori và viêm teo niêm mạc).
• Hệ thống phân loại đại thể và vi thể: Chi tiết hóa các phân loại nội soi (Borrmann I–IV, phân loại UTDD sớm Nhật Bản) và phân loại giải phẫu bệnh (Lauren, WHO). Trình bày số liệu của Li (2009) về tiên lượng sống sau 5 năm theo phân loại Borrmann: Borrmann I đạt 68,1%, Borrmann II đạt 67,5%, Borrmann III đạt 55,2% và Borrmann IV giảm xuống còn 31,8% ($p < 0,001$).
• Đặc tính phân tử của H. pylori: Mô tả chi tiết cấu trúc đảo gen cag PAI dài 40 kb, cơ chế phosphoryl hóa tyrosine của protein CagA qua các kinase họ Src/Abl, sự tương tác với phosphatase SHP-2, và cơ chế phá hủy liên kết tế bào qua các protein ZO-1, JAM, E-cadherin/$\beta$-catenin. Trình bày cơ chế tạo không bào và ức chế miễn dịch của độc tố VacA (trọng lượng 95 kDa) trên màng ty thể. Giới thiệu các yếu tố bám dính và protein màng ngoài (OipA, BabA, AlpAB, DupA).
• Hệ thống cytokine và tính đa hình SNP ở vật chủ: Giải thích cơ chế truyền tín hiệu qua thụ thể IL-R và con đường JAK/STAT dẫn đến hoạt hóa các yếu tố sao chép STAT. Tổng hợp vai trò sinh học của 37 loại interleukin đã được biết; phân tích cơ chế các đột biến nucleotide đơn (SNP) trong việc làm biến đổi mức độ biểu hiện gen hoặc cấu trúc protein cytokine tiền viêm (IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α), từ đó tác động đến nồng độ acid dạ dày và thúc đẩy quá trình sinh ung thư.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày quy trình thao tác chuẩn trong thu thập bệnh phẩm và kỹ thuật xét nghiệm:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ: Quy định rõ các điều kiện tuyển chọn bệnh nhân ung thư dạ dày tại Bệnh viện Chợ Rẫy và Viện 108; đảm bảo tính đồng nhất của mẫu nghiên cứu và loại trừ các yếu tố gây nhiễu (như đã dùng thuốc tiệt trừ H. pylori hoặc đã phẫu thuật cắt dạ dày).
• Quy trình lấy mẫu nội soi: Quy định các vị trí bấm sinh thiết tại trung tâm khối u, rìa tổn thương và niêm mạc dạ dày vùng xung quanh để phục vụ nhuộm HE, nhuộm hóa mô miễn dịch và tách chiết DNA.
• Kỹ thuật sinh học phân tử: Mô tả chi tiết các cặp mồi PCR, nồng độ enzym, chu trình nhiệt để khuếch đại các đoạn gen cagA, các vùng s và m của vacA, cũng như các đoạn gen mã hóa IL-1B -511, IL-1RN, IL-8 +871 (+781), TNF-A -308. Trình bày việc kiểm soát chất lượng bằng hệ thống điện di mao quản độ phân giải cao và máy giải trình tự ABI Prism 310 tại phòng phân tích gen Đại học Oita.
• Xử lý số liệu thống kê: Nêu rõ các biến số nghiên cứu, phương pháp đối chiếu tỷ lệ giữa các phân nhóm, mức ý nghĩa thống kê ($p < 0,05$).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp toàn bộ các phát hiện định lượng thông qua các bảng số liệu và biểu đồ:

• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Phân tích sự phân bố tuổi, giới tính của bệnh nhân UTDD; ghi nhận tỷ lệ nam/nữ chiếm ưu thế và độ tuổi mắc bệnh tập trung nhiều nhất ở nhóm trên 50–60 tuổi; thống kê các triệu chứng lâm sàng thường gặp khi vào viện.
• Đặc điểm nội soi và mô bệnh học:
  • Phân bố vị trí tổn thương: Đa số khối u nằm ở vị trí ngoài tâm vị (hang vị, thân vị, bờ cong nhỏ).
  • Phân bố hình thái đại thể theo Borrmann: Tỷ lệ các thể loét thâm nhiễm (Borrmann III) và thâm nhiễm lan tỏa (Borrmann IV) chiếm tỷ lệ cao trong nhóm nghiên cứu.
  • Phân bố mô bệnh học theo Lauren: Tỷ lệ thể ruột và thể lan tỏa, mối liên quan giữa phân loại Lauren với vị trí u, giới tính và nhóm tuổi.
• Tình trạng nhiễm H. pylori và các yếu tố độc lực:
  • Tỷ lệ dương tính với H. pylori theo các phương pháp xét nghiệm (mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, PCR).
  • Phân bố týp cagA: Đa số các chủng H. pylori phân lập được mang gen cagA týp Đông Á (với motif EPIYA-ABD đặc trưng sau khi giải mã toàn bộ gen), tỷ lệ chủng mang cagA týp Phương Tây chiếm thiểu số.
  • Phân bố các kiểu gen vacA: Tỷ lệ chủng mang vacA s1 chiếm ưu thế tuyệt đối; phân bố vùng giữa ghi nhận cả hai biến thể vacA m1 và vacA m2, phân tích mối liên quan giữa vacA m với thể mô bệnh học Lauren và vị trí tổn thương.
• Tính đa hình gen cytokine của vật chủ:
  • Tần suất phân bố các kiểu gen và alen của IL-1B -511 (alen C và alen T), gen thụ thể đối kháng IL-1RN (các alen lặp VNTR, đặc biệt là alen 2), IL-8 +871 và TNF-A -308.
  • So sánh tính đa hình gen cytokine giữa nam và nữ, giữa bệnh nhân nhiễm và không nhiễm H. pylori, giữa thể mô bệnh học ruột và thể lan tỏa, cũng như giữa các phân nhóm mang độc lực vi khuẩn vacA m1 và vacA m2.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện giải các kết quả nghiên cứu trong mối tương quan với y văn quốc tế và trong nước:

• Đặc điểm bệnh học ung thư dạ dày tại Việt Nam: Thảo luận về sự tương đồng trong phân bố tuổi, giới tính và vị trí khối u so với các nghiên cứu tại các nước châu Á khác; lý giải nguyên nhân tỷ lệ UTDD giai đoạn muộn (Borrmann III, IV) còn chiếm tỷ lệ cao khi chẩn đoán nội soi.
• Biện giải "Nghịch lý châu Á" qua yếu tố độc lực vi khuẩn: Luận chế việc lưu hành chủ yếu của chủng H. pylori cagA týp Đông Á và vacA s1 tại Việt Nam; phân tích vai trò của biến thể vacA m2 trong việc giải thích sự khác biệt về tần suất mắc UTDD giữa Việt Nam với Nhật Bản và Hàn Quốc.
• Mối tương tác giữa đa hình gen vật chủ và nguy cơ ung thư: Bàn luận về tần suất alen nguy cơ IL-1B -511*T và IL-1RN*2 ở bệnh nhân UTDD Việt Nam; so sánh với các nghiên cứu của El-Omar, Machado và các tác giả châu Á. Đánh giá sự hiệp đồng giữa tình trạng nhiễm chủng H. pylori mang độc lực cao (cagA Đông Á, vacA s1m1) với các kiểu gen cytokine tiền viêm ở vật chủ trong việc thúc đẩy tiến trình viêm teo niêm mạc dẫn đến ung thư dạ dày.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Minh chứng sinh học phân tử về đặc tính chủng H. pylori tại Việt Nam: Luận án đã giải mã và xác định cấu trúc phân tử của các gen độc lực H. pylori trên bệnh nhân UTDD tại Việt Nam, chứng minh ưu thế vượt trội của chủng mang gen cagA týp Đông Á (motif EPIYA-ABD) và vacA s1, đồng thời ghi nhận sự hiện diện của hai phân nhóm vacA m1 và vacA m2.
2. Bổ sung dữ liệu về đa hình di truyền vật chủ trong UTDD: Công trình cung cấp hệ thống số liệu đầu tiên tại Việt Nam về tần suất các kiểu gen và alen của 4 gen cytokine tiền viêm (IL-1B -511, IL-1RN, IL-8 +871, TNF-A -308) trực tiếp trên quần thể bệnh nhân ung thư dạ dày.
3. Làm sáng tỏ mô hình tương tác vi khuẩn - vật chủ: Luận án khẳng định quá trình sinh ung thư dạ dày ở người Việt Nam là kết quả của sự tác động cộng hưởng giữa chủng vi khuẩn mang yếu tố độc lực cao với các biến thể gen đáp ứng viêm của cơ thể ký chủ.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

• Định hướng ứng dụng dấu ấn sinh học phân tử: Cung cấp cơ sở khoa học cho việc kết hợp đánh giá các yếu tố độc lực của vi khuẩn (cagA, vacA) cùng với xét nghiệm đa hình gen cytokine (IL-1B, IL-1RN) nhằm phân tầng nguy cơ UTDD trên các đối tượng viêm dạ dày mạn tính.
• Cơ sở cho chiến lược can thiệp sớm: Kết quả nghiên cứu củng cố khuyến cáo về việc tầm soát nội soi, sinh thiết mô bệnh học kết hợp tiệt trừ H. pylori sớm ở những bệnh nhân mang kiểu gen nguy cơ cao nhằm ngăn ngừa sự tiến triển từ viêm teo, dị sản ruột sang ung thư biểu mô tuyến dạ dày.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:
  • Nghiên cứu được thực hiện tại hai trung tâm y tế tuyến cuối lớn (Bệnh viện Chợ Rẫy và Viện 108), do đó cơ cấu bệnh nhân chủ yếu phản ánh nhóm bệnh nhân nhập viện điều trị chuyên sâu, phần lớn phát hiện ở giai đoạn muộn (Borrmann III và IV).
  • Số lượng các locus đa hình gen (SNP) của vật chủ được khảo sát tập trung vào 4 gen cytokine chính (IL-1B, IL-1RN, IL-8, TNF-A), chưa bao phủ toàn bộ các con đường sinh học và các cytokine tiền viêm khác liên quan đến sinh ung thư.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng các nghiên cứu thuần tập tiến cứu quy mô lớn trong cộng đồng, so sánh đối chứng chặt chẽ giữa nhóm bệnh nhân UTDD với nhóm viêm dạ dày mạn tính lành tính và người khỏe mạnh cùng phân bố địa lý.
  • Nghiên cứu sâu hơn về các đa hình gen cytokine khác (IL-6, IL-10, IL-18) cũng như phân tích haplotype phức hợp nhằm xây dựng mô hình dự báo nguy cơ UTDD cá thể hóa kết hợp giữa dấu ấn gen vi khuẩn và gen người.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội Tiêu hóa và Nội soi: Tham khảo chi tiết về sự phân bố tổn thương đại thể theo Borrmann, vị trí tổn thương thực tế tại Việt Nam và sự tương quan giữa hình ảnh nội soi với đặc điểm mô bệnh học theo phân loại Lauren và WHO.
• Bác sĩ Giải phẫu bệnh: Cung cấp tư liệu đối chiếu giữa các thể mô bệnh học (thể ruột, thể lan tỏa) với các giai đoạn tổn thương tiền ung thư (teo niêm mạc, dị sản ruột, loạn sản) và tình trạng nhiễm H. pylori.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh ngành Tiêu hóa và Vi sinh - Sinh học phân tử: Tham khảo quy trình kỹ thuật chuẩn về tách chiết DNA, thiết kế mồi PCR, kỹ thuật PCR-RFLP, điện di mao quản và giải trình tự gen xác định motif EPIYA của cagA cũng như các alen SNP của interleukin.
• Các nhà hoạch định chính sách y tế dự phòng: Cung cấp dữ liệu dịch tễ học và sinh học phân tử phục vụ việc xây dựng chiến lược tầm soát, chẩn đoán sớm UTDD và hướng dẫn quản lý tiệt trừ H. pylori tại Việt Nam.

---

Câu hỏi thường gặp

1. "Nghịch lý châu Á" trong dịch tễ học ung thư dạ dày được đề cập trong luận án là gì?

"Nghịch lý châu Á" mô tả hiện tượng tỷ lệ nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori trong cộng đồng tại Việt Nam (và một số nước Nam Á/Đông Nam Á) ở mức rất cao, cao hơn đáng kể so với các nước Đông Á như Nhật Bản và Hàn Quốc; tuy nhiên, tỷ lệ mắc ung thư dạ dày chuẩn hóa theo tuổi tại Việt Nam lại thấp hơn khoảng 3 lần so với các quốc gia này. Luận án giải thích hiện tượng này thông qua sự khác biệt về các phân nhóm độc lực của vi khuẩn (vacA m1 chiếm ưu thế ở Nhật/Hàn, trong khi vacA m2 tăng dần tại Việt Nam) cùng với tính đa hình di truyền của các gen cytokine ở người bệnh.

2. Hai yếu tố độc lực chính của Helicobacter pylori được phân tích trong luận án là gì và cơ chế tác động của chúng ra sao?

Hai yếu tố độc lực chính là:

• Kháng nguyên CagA (Cytotoxin-associated antigen A): Được mã hóa bởi gen cagA nằm trên đảo sinh bệnh cag PAI, được bơm vào tế bào biểu mô qua hệ thống tiết týp IV (HTTT4). Khi vào tế bào, CagA gắn kết với phosphatase SHP-2 (đặc biệt là dạng CagA Đông Á có motif EPIYA-D gắn kết mạnh hơn dạng Phương Tây có motif EPIYA-C), làm biến đổi khung tế bào, gây mất phân cực tế bào, phá vỡ phức hợp E-cadherin/$\beta$-catenin và kích thích phản ứng viêm.
• Độc tố VacA (Vacuolating cytotoxin A): Gây hình thành các không bào lớn trong tế bào chất, thâm nhập màng ty thể, giải phóng cytochrome c và kích hoạt protein Bax dẫn đến chết tế bào theo chương trình (apoptosis), làm giảm bài tiết acid dạ dày.

3. Đa hình gen IL-1B -511 ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ ung thư dạ dày theo cơ sở lý thuyết của luận án?

Gen IL-1B mã hóa cytokine tiền viêm IL-1$\beta$ — chất ức chế tiết acid dịch vị có hoạt lực mạnh hơn thuốc ức chế bơm proton (PPI) khoảng 100 lần. Đa hình nucleotide đơn (SNP) tại vị trí -511 vùng điều hòa của gen IL-1B (chuyển đổi từ alen C sang alen T: IL-1B -511*T) làm gia tăng mức độ biểu hiện và sản xuất IL-1$\beta$. Nồng độ IL-1$\beta$ tăng cao dẫn đến ức chế tiết acid nặng nề, gây vô toan dạ dày, tạo điều kiện thuận lợi cho viêm teo niêm mạc tiến triển, hình thành dị sản ruột và tăng nguy cơ ung thư dạ dày lên gấp 2–3 lần, đặc biệt khi có sự hiện diện đồng thời của vi khuẩn H. pylori.

4. Luận án sử dụng những hệ thống phân loại nào để đánh giá hình ảnh nội soi đại thể và mô bệnh học của ung thư dạ dày?

Luận án sử dụng:

• Đại thể / Nội soi: Phân loại Borrmann cho ung thư dạ dày giai đoạn muộn (gồm 4 týp: týp I - polyp, týp II - loét bờ rõ, týp III - loét thâm nhiễm, týp IV - thâm nhiễm lan tỏa) và phân loại của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản cho ung thư dạ dày giai đoạn sớm (týp 0-I thể lồi, týp 0-II thể phẳng gồm IIa, IIb, IIc, và týp 0-III dạng loét).
• Vi thể / Mô bệnh học: Phân loại Lauren (chia thành thể ruột, thể lan tỏa, thể hỗn hợp và thể không xác định) và bảng phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2010).

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Đình Trí là một công trình nghiên cứu chuyên sâu, kết hợp đồng bộ giữa lâm sàng nội tiêu hóa, nội soi, giải phẫu bệnh học và kỹ thuật sinh học phân tử tiên tiến. Công trình đã làm rõ đặc điểm đại thể, vi thể, tỷ lệ nhiễm và cấu trúc gen độc lực của H. pylori (cagA Đông Á motif ABD, vacA s1/m), đồng thời xác lập dữ liệu thực nghiệm đầu tiên về tính đa hình của các gen cytokine tiền viêm (IL-1β, IL-1RN, IL-8, TNF-α) trên bệnh nhân ung thư dạ dày tại Việt Nam. Kết quả của luận án góp phần quan trọng vào việc lý giải cơ chế sinh bệnh học tương tác giữa vi khuẩn và ký chủ, cung cấp cơ sở khoa học giá trị phục vụ công tác chẩn đoán phân tầng nguy cơ và định hướng phòng ngừa ung thư dạ dày trong thực hành lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học ung thư dạ dày 1. Tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và chiều hướng thay đổi hiện nay của UTDD Hiện nay, UTDD vẫn là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Chỉ tính riêng trong năm 2012, theo Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng một triệu người mới mắc UTDD, đứng hàng thứ 5, sau ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tuyến tiền liệt.

Thống kê cũng cho biết: nguyên nhân tử vong do UTDD/năm đứng thứ ba ở cả hai giới (723.000 người chết, 8,8% tổng số ung thư) đứng sau ung thư phổi và ung thư gan [41]. Trong nhiều thập niên gần đây, với sự phát triển về kinh tế và cải thiện tình trạng vệ sinh, tỷ lệ mắc UTDD ở cả hai giới có xu hướng giảm, kể cả các nước phát triển và các nước đang phát triển. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc UTDD giảm rất khác nhau giữa các khu vực và các quốc gia [35],[67],[93]. Việt Nam nằm trong khu vực có tỷ lệ mắc UTDD tương đối cao.

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (năm 2002), tỷ lệ mắc UTDD theo giới nam và nữ: ở Việt Nam (nam là 21,8 và nữ là 10,0 trên 100.000) và được xếp vào nhóm quốc gia có tỷ lệ mắc UTDD ở mức trung bình, thấp hơn so với các nước như Nhật Bản (nam: 62,1 và nữ: 26,1/ 100.000), Hàn Quốc (nam là 69,7và nữ là 26,8 /100.000), Trung Quốc (nam: 41,4 và nữ: 19,2 / 100.000), nhưng cao hơn các nước Thái Lan (nam: 4,3 và nữ: 2,9/100.000), Philippin (nam: 8,9 và nữ: 5,2/ 100.000) và Indonesia (nam: 3,5 và nữ: 2,1/100. Theo LOBOCAN 2012, uớc tính Việt Nam có khoảng 14.203 người bị UTDD và 12.931 người tử vong do UTDD. Các yếu tố ảnh hưởng lên dịch tễ của UTDD. + Yếu tố địa lý Tỷ lệ mắc UTDD có sự thay đổi theo khu vực địa lý, điều kiện kinh tế và điều kiện xã hội khác nhau.

Khoảng trên 56% UTDD mới được chẩn đoán xuất phát từ Châu Á, trong đó 42% ở Trung Quốc và 12% ở Nhật Bản [57],[87]. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc UTDD cũng thay đổi rất nhiều trong các khu vực khác nhau của Châu Á, tỷ lệ mắc cao như: Nhật, Triều Tiên, và Trung Quốc, tỷ lệ mắc mức trung bình như: Việt Nam, Singapore và nhóm nước có tỳ lệ mắc thấp như: Thái Lan, Phillipin và Indonesia [87]. Sự thay đổi tỳ lệ mắc UTDD cũng có thể khác nhau ngay trong cùng một quốc gia, như tại Trung Quốc, tỷ lệ mắc UTDD cũng có sự khác nhau giữa Bắc-Nam so với Đông- Tây và lý giải về vấn đề này, các nhà nghiên cứu cho rằng là do ảnh hưởng của nhiều yếu tố như : yếu tố môi trường, vị trí địa lý và tình trạng nhiễm H. pylori tác động lên quá trình hình thành UTDD.

Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTDD ở phía bắc (TP. Hà Nội) cao hơn phía nam (TP. Hồ Chí Minh) là 1,5 lần [58],[86]. + Tuổi, giới tính với UTDD Tỷ lệ mắc UTDD tăng dần theo tuổi, thường gặp ở độ tuổi 50-70 [3],[35],[67].

Bệnh nhân UTDD dưới 30 tuổi chiếm tỷ lệ rất thấp [67]. UTDD thường gặp ở nam giới hơn nữ giới. Thống kê của GOBOCAN (2008) cho biết tỷ lệ mắc UTDD gặp nhiều ở nam giới so với nữ giới và tỷ lệ này gặp nhiều ở các nước kém phát triển so với nước phát triển. UTDD ngoài tâm vị thường gặp ở nam giới hơn ở nữ giới với tỷ lệ 2:1.

Tại Hoa Kỳ, UTDD tâm vị có tỷ lệ nam/nữ là 6:1 ở người da trắng [67]. Tại 5 Thụy Điển tỷ lệ nam/nữ đối với UTDD tâm vị 3,69:1 và UTDD ngoài tâm vị là 1,64:1 [99]. Tại Việt Nam, nhiều tác giả cũng ghi nhận UTDD có tỷ lệ nam/nữ từ 1,5-3,0/1. Lứa tuổi thường gặp là trên 60 tuổi [3] + Tình trạng kinh tế xã hội Bên cạnh sự khác nhau về giới, tỷ lệ mắc UTDD cũng liên quan với sự phân tầng xã hội.

Tình trạng kinh tế xã hội có tương quan ngược với tỷ lệ UTDD. Bệnh UTDD có khuynh hướng cao hơn ở người lao động tay chân, điều kiện kinh tế thấp và môi trường sống thấp [67],[78],[121]. + Chủng tộc, dân tộc và sự di cư Có sự thay đổi đáng kể về tỷ lệ mắc UTDD giữa các chủng tộc và giữa các nhóm dân tộc khác nhau sống trong cùng một khu vực. Sự phân bố theo dân tộc đối với UTDD tâm vị cũng khác nhau, với ưu thế ở người da trắng cao hơn người da đen sống tại Hoa Kỳ và những người không thuộc dân tộc Maori (non-Maoris) hơn người dân tộc Maori ở New Zealand [67].

Việc điều chỉnh lối sống, sự di cư, như di cư quốc tế, dẫn đến sự thay đổi về tỷ lệ mắc UTDD. UTDD thay đổi chậm trong quần thể di chuyển từ cộng đồng có tỷ lệ mắc cao đến cộng đồng có tỷ lệ mắc thấp. Nhóm dân tộc di cư từ những nước có tỷ lệ mắc cao đến nước có tỷ lệ mắc thấp sẽ có tỷ lệ mắc trung gian giữa nước quê nhà và nước mới của họ. Thế hệ đầu tiên vẫn duy trì mức nguy cơ cao nhưng các thế hệ sau đó có mức nguy cơ xấp xỉ với nước mới.

Tỷ lệ mắc UTDD người Nhật Bản tại Hawaii (Hoa Kỳ) ở nam và nữ là 21,5 và 10,6, mặc dù tỷ lệ này bằng khoảng 1/3 tỷ lệ mắc trong dân số tại Nhật Bản, nhưng vẫn cao gấp 3 lần so với tỷ lệ mắc ở người da trắng tại Hoa Kỳ [67]. Điều đó cho thấy rõ yếu tố môi trường ảnh hưởng rất nhiều đến nguy cơ mắc UTDD. Các yếu tố nguy cơ của UTDD 1. Các yếu tố môi trường + Chế độ ăn uống Các thức ăn, thức uống có chứa các hợp chất N-nitroso hoặc N-nitroso được sinh ra từ thức ăn hoặc chất gia vị trong thịt đã chế biến có nguy cơ cao UTDD.

Các nghiên cứu dịch tễ, thấy rằng chế độ ăn ít rau, trái cây, sữa, vitamin A hoặc ăn nhiều thức ăn rán, thịt, cá đã chế biến sẽ gây tăng nguy cơ UTDD. Ăn nhiều muối gây tổn thương niêm mạc dạ dày và gia tăng sự nhạy cảm đối với các chất gây ung thư. Một mối tương quan thuận giữa sử dụng nitrate, bài tiết muối và UTDD đã được xác định [64],[78]. + Hút thuốc lá Khói thuốc lá là nguyên nhân gây UTDD đã được xác định nhưng chỉ là yếu tố nguy cơ mức độ trung bình [78].

Theo Gonzalez, khoảng 17,6 % trường hợp UTDD được quy cho khói thuốc lá, nguy cơ này gia tăng theo thời gian hút thuốc lá và sẽ giảm đi sau 10 năm cai thuốc [47]. Một phân tích trên 10 nghiên cứu thuần tập (cohort study) và 16 nghiên cứu bệnh chứng (case- control study) tại Nhật Bản xác định hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần (1,36-1,80, p < 0,001), trong đó ở nam tăng nguy cơ 1,79 lần (1,51 – 2,12; p = 0,002) và nữ là 1,22 lần (1,07-1,38; p =0,072) [88]. pylori là xoắn khuẩn gram âm, vi ái khí. pylori là một trong loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất trên thế giới, hơn một nửa dân số trên thế giới bị nhiễm H.

Năm 1994, Tổ chức Y tế Thế giới đã xếp H. pylori vào loại gây ung thư nhóm 1 ở người [34],[120],[123]. Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có mối liên quan giữa nhiễm H. pylori với UTDD.

Một phân tích kết hợp 12 nghiên cứu cho thấy 81% trường hợp 7 UTDD có liên quan đến H. pylori và liên quan mạnh đến cả thể ruột và thể lan tỏa của UTDD [34],[52],[56],[124]. Tỷ lệ UTDD cao ở những nước có điều kiện kinh tế xã hội thấp và tình trạng nhiễm H. Người ta ước tính 75% các trường hợp UTDD có nhiễm H.

Các nghiên cứu thuần tập tiền cứu đã xác định mối liên quan giữa nhiễm H. pylori và UTDD. Thông qua quá trình viêm niêm mạc dạ dày mãn tính, viêm teo niêm mạc, dị sản ruột, loạn sản và cuối cùng là ung thư [89],[116]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tiệt trừ H.

pylori làm giảm nguy cơ phát triển UTDD từ các tổn thương tiền ung thư [95],[110]. Theo Park và cộng sự, cho rằng chiến lược ngăn ngừa UTDD, tiệt trừ H. pylori là phương pháp phòng ngừa ung thư tiên phát [92]. Năm 2008, tại Hội nghị Châu Á Thái Bình Dương đã khuyến cáo nên sàng lọc và điều trị kháng sinh tiệt trừ H.

pylori ở quần thể có tỷ lệ UTDD cao và có tỷ lệ nhiễm H. pylori cao, nhằm ngăn ngừa UTDD, đây là một quan điểm được nhiều tác giả ủng hộ [44]. Năm 2014, IARC của WHO, cũng cho rằng tiệt trừ H. pylori như là một chiến lược ngăn ngừa UTDD [59].

Tại Nhật Bản, sự đồng thuận của Bộ Y tế Nhật Bản đã đồng ý cho phép thực hiện sàng lọc và tiệt trừ H. pylori ở những BN có nguy cơ cao để phòng ngừa sự hình thành UTDD. + Tiền sử có phẫu thuật dạ dày Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng tỷ lệ mắc UTDD ở phần dạ dày còn lại sau phẫu thuật cắt dạ dày nhiều năm. Tỷ lệ mắc mới UTDD hàng năm khoảng 3% [70] và tỷ lệ này tăng cao sau 20 năm cắt dạ dày [111].

Kiểu phẫu thuật Billroth II có nguy cơ cao hơn phẫu thuật Billroth I. Về cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được biết rõ ràng nhưng có lẽ là do sự trào ngược dịch mật và sự kiềm hóa của dịch mật [70]. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến vật chủ + Yếu tố di truyền Người có nhóm máu A nguy cơ UTDD [35] cao so với những người nhóm máu O, B hoặc AB khoảng 20%. Có khoảng 3% tổng số UTDD có liên quan đến yếu di truyền [78], chiếm đa số là UTDD thể lan tỏa di truyền (Hereditary diffuse gastric cancer: HDGC), là do đột biến gene dòng phôi E- cadherin CDH1 [26],[82].

Ngoài ra còn có một số hội chứng gây tăng nguy cơ UTDD như Hội chứng Lynch đột biến gene MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, Epcam, hội chứng Li-Fraumeni do đột biến gene p53, và hội chứng ung thư vú-buồng trứng di truyền do đột biến gene BRCA1/2 [78]. + Polyp dạ dày và các hội chứng polyp. Polyp dạ dày có tiềm năng ác tính. Có 3 thể polyp thường gặp: Polyp tăng sản khoảng 1,5-3% phát triển thành ung thư [70].

Polyp tuyến đáy vị chiếm 77% polyp ở dạ dày [124], không diễn biến thành ác tính trừ những người có hội chứng đa polyp tuyến gia đình [70]. Polyp tuyến có nguy cơ cao tiến tr iển thành ung thư, xuất phát từ lớp biểu mô dạ dày và chiếm khoảng 10% polyp dạ dày [70].