CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 1.Tính chất của axit uric Axit uric, có trọng lượng phân tử là 169 dalton, là một axit yếu với pKa1 là 5.4 và pKa2 là 9.8, thể hiện qua hình 1. Ở pH máu sinh lý, axit uric đa phần tồn tại ở dạng ion âm urat (98% đến 99%), độ hòa tan của axit uric thường khoảng 6,8 mg/dl [8], [80], [83].1 Axit uric “Nguồn: Benn C. Giới hạn trên của giới hạn nồng độ axit uric máu bình thường ở nam cao hơn nồng độ mà axit uric sẽ kết tủa. Nồng độ axit uric máu ở người có giới hạn bình thường cao hơn so với các loại động vật hữu nhũ, thường trong khoảng 0,5 đến 2,0 mg/dl (30 – 120 µmol/l).
Ở động vật hữu nhũ, axit uric được men uricase chuyển hóa thành allantoin, là chất dễ tan hơn, bài xuất qua nước tiểu. Cơ thể người không có men uricase, do đó, axit uric là sản phẩm cuối cùng trong con đường chuyển hóa purine [86], [108].2 Chuyển hóa axit uric thành axit allantoic “Nguồn: Benn C.Chuyển hóa của axit uric trong cơ thể Axit uric là sản phẩm chuyển hóa của purines (adenine và guanine), gồm hai nguồn gốc là purine nội sinh và purine ngoại sinh [64], [108]. Trong đó, axit uric trong cơ thể có nguồn gốc từ purines ngoại sinh chiếm khoảng 20%, còn lại, axit uric nguồn gốc từ purine nội sinh chiếm khoảng 80% [125]. Mỗi ngày cơ thể tổng hợp được xấp xỉ 300 – 400 mg purine nội sinh do thoái biến các acid nucleic của cơ thể [64].
Purines là thành phần cấu thành nên nucleotide, được dùng trong tổng hợp DNA và RNA của cơ thể. Nucleotides được tổng hợp theo hai con đường chuyển hóa: tổng hợp de novo và con đường salvage (con đường tận dụng). Purines từ thực phẩm không tham gia đáng kể vào con đường salvage, chúng chủ yếu được chuyển hóa thành axit uric. Nucleic acids trong thực phẩm, chủ yếu ở dạng nucleoproteins, được chuyển hóa trong ruột non thành nucleotides.
Nucleotides sẽ bị thủy phân thành nucleosides bởi men nucleotidases và phosphatases. Nucleosides sẽ được hấp thu hoặc bị tách ra thành bases tự do bởi men nucleoside phosphorylase. Bases tự do sau đó sẽ bị oxy hóa thành axit uric nhờ xanthine oxidase. Nucleoside phosphorylase và xanthine oxidase có hoạt tính rất mạnh ở màng nhầy ruột non của cơ thể người.
Axit uric có thể được hấp thu và bài xuất qua nước tiểu, hoặc bị dị hóa bởi vi khuẩn đường ruột trong ruột già [9]. Bài tiết vào nước tiểu hoặc dị hóa bởi vi khuẩn đường ruột trong ruột già Hình 1.4 Purine ngoại sinh được chuyển hóa thành axit uric “Nguồn: Bhagavan N. XO bình thường ở trạng thái tiền thân là men dehydrogenease phụ thuộc NAD bất hoạt, sau đó sẽ được oxy hóa hoặc phân giải protein để thành dạng hoạt động. XO được phân bố khắp các cơ quan trong cơ thể như gan, ruột, phổi, thận, tim, não, huyết tương, là chất xúc tác của hai giai đoạn trong quá trình tạo thành axit uric, bao gồm oxy hóa hypoxanthine thành xanthine, sau đó, oxy hóa xanthine thành axit uric.
XO phân bố nhiều nhất tại gan và ruột, trong đó, XO tại gan thực hiện dị hóa purine nội sinh, còn tại ruột thì dị hóa purines ngoại sinh [80].5 Sinh tổng hợp axit uric từ purine. Axit uric máu sẽ được bài xuất với lượng 2/3 qua đường niệu, 1/3 lượng axit uric máu còn lại được thải qua đường tiêu hóa và được chuyển hóa bởi vi khuẩn đường ruột [8], [110], [125]. Nồng độ axit uric máu được giữ ổn định nhờ sự cân bằng giữa quá trình tổng hợp và quá trình bài xuất axit uric. Khi có sự giảm bài xuất axit uric hoặc tăng tổng hợp hoặc cả hai, nồng độ axit uric máu sẽ vượt giới hạn trên bình thường, cơ thể trong tình trạng tăng axit uric máu [79], [94], [125].
Quá trình xử lý axit uric tại thận bao gồm lọc axit uric tại cầu thận, tái hấp thu và bài tiết axit uric tại ống thận, sau cùng là bài xuất axit uric khỏi cơ thể [94]. Quá trình tái hấp thu và bài tiết axit uric tại ống thận được nhiều nghiên cứu báo cáo là thông qua các protein vận chuyển axit uric tại ống thận, thể hiện qua hình 1. axit uric máu thường liên quan tăng axit uric niệu, cụ thể là bài xuất axit uric niệu > 800 mg/ngày ở nam, > 750 mg/ngày ở nữ. Sự bài xuất axit uric có thể được đánh giá qua độ thanh thải axit uric (urinary urate excretion – UUE) (bình thường ở nam là 8,7 ± 2,5 ml/phút) hoặc qua phân suất bài xuất axit uric niệu (fractional excretion of urate – FEUA) (bình thường ở nam là 7,25 ± 2,98 %).
Giảm bài xuất axit uric qua thận hay FEUA thấp được cho là yếu tố chính dẫn đến tăng axit uric máu [8]. Axit uric được tái hấp thu 91 – 95 % tại ống lượn gần, thể hiện qua hình 1. Tái hấp thu axit uric là cơ chế góp phần làm tăng axit uric máu, điều hòa bởi những protein vận chuyển, qua sự trao đổi các ion âm nội bào. Tái hấp thu và bài tiết urat xảy ra tại vùng S1 và S2 của ống lượn gần, đến nay vẫn chưa rõ sự bài tiết xảy ra đồng thời sự tái hấp thu và/ hay có sự bài tiết xảy ra sau sự tái hấp thu urat trong ống lượn gần.
Axit uric được thải ra nước tiểu khoảng 3 – 10 % [8]. Cầu thận Lọc Tái hấp Bài tiết thu Tái hấp thu sau bài tiết Hình 1.7 Mô hình vận chuyển axit uric tại thận “Nguồn: Terkeltaub R. Tăng axit uric máu Giảm bài xuất axit uric Giảm bài xuất axit uric qua thận Sản xuất thừa qua ruột axit uric Giáng hóa purine Màng đỉnh Tế bào ruột Màng đỉnh Màng đáy Tế bào ống lượn gần Bài xuất axit uric Tái hấp thu axit uric Hình 1.9 Protein vận chuyển axit uric “Nguồn: Li L. Một số nghiên cứu cho thấy dịch ruột là bể chứa axit uric quan trọng, thậm chí hơn cả huyết thanh [110], [115].
Đoạn ruột thấp có lượng vi khuẩn đường ruột dồi dào, có khả năng thoái giáng axit uric, nên nồng độ axit uric thấp. Bài xuất axit uric được thực hiện bởi các protein vận chuyển bao gồm protein họ SLC và họ ABC [65], [72], [79], [94], [122]. Protein vận chuyển họ ABC tổng hợp năng lượng nhờ thủy phân ATP, tham gia bài xuất cơ chất. Protein vận chuyển họ SLC có kích thước lớn hơn, thực hiện quá trình hấp thu – tái hấp thu cơ chất [110].
Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tìm hiểu các protein vận chuyển axit. uric qua màng tế bào. Trong đó, ABCG2 được nhiều nghiên cứu báo cáo là protein vận chuyển ảnh hưởng chính đến nồng độ axit uric máu [40], [94], [125]. Những nghiên cứu về nồng độ axit uric máu 1.Một số khái niệm Tăng axit uric máu là tình trạng tăng nồng độ axit uric huyết thanh hơn 6,8 mg/dl (0,40 mmol/l) [83].
Khi nồng độ axit uric máu trở nên bão hòa, sẽ có sự lắng đọng các tinh thể urat, từ đó xảy ra những đợt viêm khớp gout [17], [83]. Gout là bệnh lý chuyển hóa hệ thống, có yếu tố nguy cơ quan trọng nhất là tăng axit uric máu kéo dài [86]. Gout đặc trưng bởi tình trạng tăng axit uric máu có triệu chứng và lắng đọng tinh thể MSU tại khớp, mô mềm do sự mất cân bằng giữa việc nạp vào, tổng hợp và bài xuất axit uric [8], [86]. Hạ axit uric máu là khi nồng độ axit uric máu ≤ 2,0 mg/dl, được báo cáo xảy ra ở 0,8% bệnh nhân nhập viện và 0,2% dân số chung [105].
Tỉ lệ hạ axit uric máu thực tế có thể cao hơn, do bệnh nhân không được chẩn đoán, đa số bệnh nhân không có triệu chứng [31].Những vấn đề liên quan nồng độ axit uric máu Số liệu từ những nghiên cứu về nồng độ axit uric máu có biến động theo từng thời kỳ, từng khu vực trên thế giới [66], [78], [108], [111], [125]. Hiện nay, những nhà nghiên cứu trên thế giới đã quan tâm sâu sắc về những vấn đề liên quan nồng độ axit uric máu. Dịch tễ học Những năm gần đây, gánh nặng bệnh tật từ tăng axit uric máu ngày càng tăng, đặc biệt ở những quốc gia thu nhập cao, các nước đang phát triển có lối sống Tây phương [56]. Khảo sát của NHANES tiến hành trong giai đoạn 2007 – 2016, ghi nhận tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu của nam và nữ lần lượt là 20,2% và 20% trong khoảng thời gian 2015 – 2016 tại Hoa Kỳ.
Tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu tăng cả ở nam (19,7% đến 25,0%) và ở nữ (20,5% đến 24,1%) trong khoảng thời gian 2006 – 2014 tại Ireland. Các quốc gia Châu Á cũng có nhiều nghiên cứu về nồng độ axit uric máu. Nghiên cứu cắt ngang ở người Trung Quốc trưởng thành ghi nhận tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu là 8,4% (9,9% ở nam, 7% ở nữ) trong giai đoạn 2009 – 2010. Một bài tổng quan đa phân tích đã thể hiện tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu là 13,3% tại Trung Quốc đại lục trong khoảng thời gian gian 2000 – 2014 [56].
Khoảng 10,6% người Thái và 15,2% người Hàn Quốc trên 65 tuổi được báo cáo là tăng axit uric máu [18], [62]. Một khảo sát tại Bắc Kinh, tiến hành trên 1881 phụ nữ mãn kinh, ghi nhận tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu tăng gấp đôi trong khoảng thời gian 10 năm, từ 9,24% đến 21,7% trong giai đoạn 2000 – 2009 [36]. Tại Châu Phi và vùng Trung Đông, cũng có báo cáo ghi nhận tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu tăng, tuy nhiên, rất ít nghiên cứu được thực hiện tại địa bàn Phi Châu, cỡ mẫu không đủ lớn, dân số nghiên cứu không đại diện được cho dân số chung của Nam Phi, và không có nghiên cứu về tỉ số mới mắc gout tại vùng Trung Đông cho đến hiện tại [82]. Tuổi Nhiều nghiên cứu dịch tễ ghi nhận rằng nồng độ axit uric máu sẽ tăng theo tuổi [40], [100].
Tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu cũng tăng theo tuổi ở cả nam lẫn nữ, đặc biệt là ở phụ nữ sau mãn kinh [118]. Sau độ tuổi 65, nguy cơ theo giới tính ít có sự khác biệt, nghiên cứu tại Anh báo cáo tỉ lệ hiện mắc gout cao nhất trong độ 75 đến 84 tuổi. Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu quan sát thấy tỉ lệ hiện mắc tăng axit uric máu giảm ở người già giới nam; ở phụ nữ thì ngược lại [56]. Giới tính Nồng độ axit uric máu khác nhau theo giới tính, trong đó, có khác biệt giới hạn nồng độ axit uric máu bình thường, hoặc diễn biến rối loạn nồng độ axit uric máu theo thời gian, do tác động của hormone estrogene.