Tổng quan luận án

Luận án Tiến sĩ Y học với đề tài "Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở và máu với độ nặng của ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Đặng Thị Mai Khuê, chuyên ngành Nội Hô hấp (mã số: 62720144), dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Dương Quý Sỹ tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (năm 2021).

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (Obstructive Sleep Apnea - OSA) là tình trạng rối loạn hô hấp mạn tính đặc trưng bởi các biến cố ngưng thở hoặc giảm thở tái diễn trong khi ngủ, dẫn tới vi thức giấc và tình trạng giảm oxy máu ngắt quãng. Tỷ lệ hiện mắc của OSA trong cộng đồng dao động từ 9% đến 38% trên thế giới và khoảng 8,5% tại Việt Nam. OSA được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập của nhiều bệnh lý tim mạch (đặc biệt là tăng huyết áp kháng trị, rối loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) và tai nạn sinh hoạt, nghề nghiệp. Việc điều trị các trường hợp OSA mức độ nặng được coi là bắt buộc để dự phòng các biến cố tim mạch và tử vong ban đêm.

Tuy nhiên, OSA vẫn là bệnh lý thường xuyên bị bỏ sót trong thực hành lâm sàng. Phương pháp tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định là đa ký giấc ngủ (Polysomnography) hoặc đa ký hô hấp 4 kênh theo khuyến cáo của Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM). Các kỹ thuật này đòi hỏi trang thiết bị chuyên biệt, thời gian theo dõi qua đêm và nhân lực được đào tạo, gây khó khăn cho việc triển khai đại trà.

Trong khi đó, đo phân suất nitơ monoxit trong hơi thở ra (FENO) theo chuẩn hóa của Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hội Hô hấp Châu Âu (ERS) là phương pháp không xâm lấn, đơn giản, cho kết quả nhanh để đánh giá viêm đường dẫn khí. Cùng với mô hình hai ngăn (phân lập NO phế quản $J'_{aw}NO$ và NO phế nang $CANO$) và nồng độ chất chuyển hóa của NO trong máu ($NO_x$: nitrate và nitrite), các thông số này phản ánh tình trạng viêm đường thở tại chỗ và rối loạn chức năng nội mô toàn thân do stress oxy hóa. Tại Việt Nam, trước thời điểm thực hiện luận án, chưa có công trình nào khảo sát toàn diện mối tương quan giữa các thông số nitơ monoxit trong hơi thở và trong máu với các chỉ số đánh giá độ nặng của OSA.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án được thiết kế nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Khảo sát tương quan của Nitơ monoxit trong hơi thở và độ nặng OSA:
    • Tương quan của phân suất Nitơ monoxit trong hơi thở ($FENO$) và độ nặng OSA.
    • Tương quan của Nitơ monoxit phế nang ($CANO$) và độ nặng OSA.
    • Tương quan của Nitơ monoxit phế quản ($J'_{aw}NO$) và độ nặng OSA.
  2. Khảo sát tương quan giữa Nitơ monoxit trong máu ($NO_x$) với độ nặng của OSA.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng: Bệnh nhân nghi ngờ mắc hoặc được chẩn đoán ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ, đáp ứng các tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ (không mắc các bệnh lý hô hấp mạn tính khác như hen phế quản chưa kiểm soát, nhiễm trùng cấp tính hoặc suy tim nặng gây sai lệch thông số NO). Mẫu nghiên cứu bao gồm nhóm khảo sát chính và một nhóm 30 bệnh nhân độc lập dùng để kiểm định các mô hình phân loại.
  • Phạm vi không gian: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và các cơ sở y tế liên kết tại TP. Hồ Chí Minh.
  • Phạm vi thời gian: Luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế

Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu khoa học về dịch tễ học, sinh lý bệnh, chẩn đoán, điều trị OSA và vai trò của chất chỉ điểm sinh học Nitric Oxide (NO):

  • Dịch tễ và lâm sàng OSA: Nghiên cứu đoàn hệ Wisconsin Sleep Cohort tại Hoa Kỳ ghi nhận tỷ lệ OSA trung bình - nặng từ 9,5% đến 13%. Nghiên cứu của Patrick Lévy (2015) và Benjafield (2019) cung cấp bản đồ tỷ lệ hiện mắc OSA trên toàn cầu. Tại Việt Nam, tác giả Nguyễn Xuân Bích Huyên (2009, 2010) lần đầu công bố tỷ lệ OSA ở nhóm bệnh nhân béo phì có ngáy và buồn ngủ ban ngày tại Bệnh viện Chợ Rẫy là 88,3%, cũng như hiệu quả của thở máy áp lực dương liên tục (CPAP). Nghiên cứu dịch tễ EPSASIE (2013) do GS. Dương Quý Sỹ và cộng sự thực hiện tại TP.HCM và Lâm Đồng ghi nhận tỷ lệ mắc OSA ở người trưởng thành Việt Nam là 8,5% (trong đó mức độ trung bình - nặng chiếm 5,2%).
  • Cơ chế sinh học và sinh tổng hợp NO: Tác giả điểm lại phát hiện của Furchgott và Zawadzki (1980) về yếu tố giãn mạch phụ thuộc nội mạc; phân loại 3 dạng men tổng hợp NO (NOS) gồm nNOS (thần kinh), eNOS (nội mô) và iNOS (cảm ứng) theo tổng kết của Ulrich Förstermann (2012) và Dinh-Xuan A.T. (2015). Trong đó, eNOS và nNOS phụ thuộc phức hợp canxi/calmodulin sản sinh lượng NO sinh lý thấp (đơn vị nanomol trong thời gian ngắn), còn iNOS không phụ thuộc canxi, do cytokine tiền viêm kích thích sản xuất lượng lớn NO (đơn vị micromol kéo dài).
  • Ứng dụng FENO và mô hình hai ngăn: Dựa trên các khuyến cáo chuẩn hóa của ATS/ERS (2005, 2011) và mô hình toán học hệ hô hấp 2 ngăn (Tsoukias & George; Nhat Nam LE-DONG, 2012), phân tích FENO đa lưu lượng cho phép phân tách sản lượng NO đường dẫn khí dẫn truyền ($J'_{aw}NO$, tính bằng nL/phút) và nồng độ NO tại phế nang ($CANO$, tính bằng ppb).
  • Các nghiên cứu so sánh FENO ở bệnh nhân OSA: Luận án tổng hợp các công trình quốc tế và trong nước nghiên cứu nồng độ NO hơi thở trên bệnh nhân OSA:
Tác giả / Năm Quốc gia Cỡ mẫu ($n$) Tuổi (năm) Chỉ số AHI (lần/giờ) FENO (ppb) Thông số NO đo lường
Hamada, 2017 Nhật Bản 34 $57 \pm 11$ $31,5 \pm 26,4$ $25,4 \pm 13,2$ FENO
Tichanon, 2016 Thái Lan 13 $53 \pm 12$ $15,9 \pm 6,6$ $25,9 \pm 5,0$ FENO
Dương Quý Sỹ, 2016 Việt Nam 52 $54 \pm 13$ $25,6 \pm 15,9$ $22,1 \pm 16,8$ FENO, CANO, J'awNO
Liu, 2016 Trung Quốc 32 $51 \pm 11$ $30,5 \pm 21,3$ $19,99 \pm 7,0$ FENO, CANO, J'awNO
Hứa Huy Thông, 2015 Pháp 71 $58 \pm 10$ $26,4 \pm 17,4$ $17,2 \pm 11,5$ FENO, CANO, J'awNO
JalilMirmohammadi, 2014 Iran 47 $50 \pm 13$ $39,7 \pm 15,7$ $20,0 \pm 10,0$ FENO
Cowan, 2014 Anh 97 $51 \pm 11$ $\ge 5$ $18,0 \pm 10,4$ FENO
Chua, 2013 Mỹ 75 $46 \pm 14$ $40 \pm 33$ $19,0 \pm 7,7$ FENO
Fortuna, 2013 Tây Ban Nha 30 $54 \pm 10$ $46,7 \pm 18,0$ $27,2 \pm 18,0$ FENO, CANO, J'awNO
Culla, 2010 Mỹ 39 $66 \pm 11$ $\ge 10$ $23,1 \pm 13,1$ FENO
Carpagnano, 2008 Ý 30 $39 \pm 8$ $59,1 \pm 4,1$ $31,6 \pm 1,6$ FENO
Petrosyan, 2008 Hy Lạp 26 $55 \pm 14$ $63,7 \pm 29,5$ $7,1 \pm 4,6$ FENO
Depalo, 2008 Ý 18 $48 \pm 8$ $59,1 \pm 4,1$ $23,1 \pm 2,1$ FENO
Foresi, 2007 Ý 34 $57 \pm 8$ $31,3 \pm 17,4$ $21,8 \pm 11,1$ FENO
Przybyłowski, 2006 Ba Lan 66 $54 \pm 13$ $40,3 \pm 24,9$ $22,4 \pm 13,2$ FENO
Agustí, 1999 Tây Ban Nha 24 $48 \pm 7$ $55 \pm 19,6$ $22,2 \pm 14,7$ FENO
  • Nghiên cứu về NO trong máu ($NO_x$): Các nghiên cứu của Tanaka, Kaczmarek, Mohammad Badran (2015), Panaiotis Finamore (2019) chỉ ra rằng thiếu oxy ngắt quãng dẫn đến phosphoryl hóa làm giảm eNOS, tách đôi men eNOS tạo nhiều gốc tự do oxy hóa (ROS), làm giảm nồng độ NO có hoạt tính sinh học trong huyết tương và thay đổi nồng độ các sản phẩm chuyển hóa bền vững là nitrate và nitrite.

Khoảng trống luận án giải quyết

Mặc dù y văn thế giới ghi nhận nhiều nghiên cứu về FENO trên bệnh nhân OSA, các kết quả còn phân tán và chưa đồng nhất (nồng độ dao động từ $7,1$ ppb đến $31,6$ ppb). Phần lớn nghiên cứu chỉ khảo sát FENO đơn lưu lượng (50 ml/giây) mà chưa tách biệt nồng độ NO đường hô hấp trên và phế nang bằng FENO đa lưu lượng. Đồng thời, mối liên hệ đồng thời giữa NO hơi thở, NO tuần hoàn trong máu và các mức độ nặng của OSA chưa được xây dựng thành các thuật toán hoặc mô hình dự đoán phục vụ sàng lọc lâm sàng tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khái niệm sử dụng

  1. Sinh lý bệnh xẹp đường hô hấp trên và vòng lặp kiểm soát thông khí (Loop Gain): Luận án dựa trên lý thuyết về sự mất cân bằng giữa áp lực âm lồng ngực khi hít vào và trương lực các cơ giãn hầu họng (cơ cằm - lưỡi), đặc trưng bởi áp lực đóng giới hạn ($P_{crit}$). Khái niệm kỹ thuật vòng lặp bao gồm: vòng kiểm soát (đáp ứng thụ thể oxy và thán khí), vòng gài (đáp ứng tăng thông khí khi tăng $CO_2$) và vòng hỗn hợp (tuần hoàn và kết hợp hemoglobin).
  2. Stress oxy hóa và phản ứng viêm do giảm oxy máu ngắt quãng: Hiện tượng giảm oxy rồi tái oxy hóa kích hoạt yếu tố nhân kappa B ($NF\text{-}\kappa B$), $HIF\text{-}1\alpha$, tăng sản xuất các cytokine tiền viêm ($TNF\text{-}\alpha$, $IL\text{-}8$), giảm $IL\text{-}10$, tăng hoạt tính NADPH oxidase và làm biến đổi sinh tổng hợp NO.
  3. Mô hình động học hai ngăn của NO đường hô hấp: Khí thở ra chứa NO có nguồn gốc từ hai phân vùng: phân vùng đường thở dẫn truyền (tính toán lưu lượng cực đại $J'_{aw}NO$) và phân vùng phế nang xa (nồng độ phế nang $CANO$). Ở tốc độ thở ra thấp (50 ml/giây), FENO phản ánh hỗn hợp; ở tốc độ cao ($350 - 500$ ml/giây), thành phần phế quản bị pha loãng, phân suất đo được chủ yếu là $CANO$.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả có phân tích và phân tích giá trị chẩn đoán.
  • Quy trình thu thập dữ liệu và công cụ đo lường:
    1. Đánh giá lâm sàng và bảng câu hỏi:
      • Thang điểm buồn ngủ ban ngày Epworth (ESS: 8 tình huống đánh giá từ $0 - 3$ điểm; tổng điểm $0 - 24$; điểm $>10$ được xác định là buồn ngủ ngày quá mức).
      • Bảng câu hỏi sàng lọc STOP-BANG (8 tiêu chí: Snore, Tired, Observed, Blood Pressure, BMI $>35$, Age $>50$, Neck $>43/41$ cm, Gender nam; tổng điểm $>2$ chỉ ra nguy cơ cao).
      • Bảng câu hỏi Berlin (3 nhóm tiêu chuẩn).
    2. Thăm dò giấc ngủ (Sleep Study): Thực hiện đo đa ký hô hấp (Polygraphy) 4 kênh theo tiêu chuẩn của AASM (kênh 1: cử động ngực - bụng; kênh 2: dòng khí qua mũi/miệng; kênh 3: độ bão hòa oxy qua da $SpO_2$; kênh 4: tiếng ngáy và cảm biến tư thế ngủ). Đánh giá các chỉ số: chỉ số ngưng thở (AI), chỉ số giảm thở (HI), chỉ số ngưng - giảm thở (AHI), chỉ số giảm độ bão hòa oxy máu ($\ge 3%$), nồng độ $SpO_2$ trung bình và thấp nhất, thời gian $SpO_2 <90%$.
      • Phân loại độ nặng OSA theo tiêu chuẩn ICSD-3 và AASM: Nhẹ ($5 \le \text{AHI} \le 14$ lần/giờ), Trung bình ($15 \le \text{AHI} \le 29$ lần/giờ), Nặng ($\text{AHI} \ge 30$ lần/giờ).
    3. Đo Nitơ monoxit trong hơi thở: Thực hiện theo hướng dẫn chuẩn hóa của ATS/ERS bằng thiết bị phân tích đa lưu lượng để xác định $FENO_{50}$, $CANO$ và $J'_{aw}NO$.
    4. Đo Nitơ monoxit trong máu: Định lượng nồng độ các chất chuyển hóa bền vững nitrate và nitrite ($NO_x$) trong huyết thanh/huyết tương.
  • Kỹ thuật xử lý và phân tích số liệu:
    • Phân tích tương quan tuyến tính (hệ số tương quan Pearson hoặc Spearman) giữa các thông số NO hơi thở ($FENO, CANO, J'_{aw}NO$), NO máu ($NO_x$, nitrate, nitrite) với chỉ số AHI, nồng độ $SpO_2$ và điểm ESS.
    • Phân tích hồi quy logistic đa biến (Multivariate Logistic Regression) nhằm xác định các yếu tố tiên đoán độc lập OSA nặng.
    • Ứng dụng kỹ thuật chọn lọc mô hình Bayesian Model Averaging (BMA) để xác định tổ hợp biến số tối ưu (mô hình 5 biến).
    • Ứng dụng thuật toán Cây quyết định (Decision Tree) xây dựng các quy luật chẩn đoán lâm sàng (Mô hình A và Mô hình B).
    • Đánh giá hiệu năng chẩn đoán bằng đường cong đặc trưng hoạt động người nhận (ROC), tính toán diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu, ma trận nhầm lẫn (Confusion Matrix).
    • Kiểm định giá trị ngoại kiểm (External Validation) trên nhóm 30 bệnh nhân độc lập.

Nội dung chính theo từng chương

Mở đầu

Phần mở đầu nêu rõ bối cảnh dịch tễ học của OSA trên thế giới và tại Việt Nam, sự nguy hiểm của các biến chứng tim mạch và chuyển hóa nếu không được điều trị kịp thời. Trình bày khó khăn hiện nay về trang thiết bị chẩn đoán thăm dò giấc ngủ chuyên sâu và sự cần thiết của việc tìm kiếm các chất chỉ điểm sinh học không xâm lấn, đơn giản như $FENO$ và $NO_x$ huyết thanh. Xác định 2 mục tiêu nghiên cứu chính về tương quan NO hơi thở (FENO, CANO, J'awNO) và NO máu với độ nặng OSA.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này được chia thành ba phần nội dung lớn:

  1. Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA):
    • Trình bày chi tiết dịch tễ học, phân bố theo giới tính (nam nhiều gấp 2-3 lần nữ trước mãn kinh), lứa tuổi và thể trạng béo phì.
    • Sinh lý bệnh xẹp đường hô hấp trên, cấu trúc giải phẫu vùng hạ họng - khẩu cái mềm, cơ chế vòng lặp kiểm soát thông khí (Loop Gain) và ngưỡng vi thức giấc (Arousal Threshold).
    • Phân tích hậu quả của tình trạng giảm oxy ngắt quãng ban đêm: tăng hoạt giao cảm, kích hoạt stress oxy hóa qua NADPH oxidase, phá hủy chức năng ty thể, tạo các gốc tự do ROS, gây tổn thương tế bào nội mô mạch máu và làm giảm NO sinh học.
    • Tầm soát và chẩn đoán: Phân tích ưu nhược điểm của các bộ câu hỏi STOP-BANG, Berlin, thang điểm buồn ngủ Epworth (ESS); tiêu chuẩn chẩn đoán OSA theo ICSD-3 dựa vào AHI $\ge 5$ kèm triệu chứng hoặc AHI $\ge 15$ không kèm triệu chứng; phân độ nặng OSA theo AHI (nhẹ: 5-14, trung bình: 15-29, nặng: $\ge 30$).
    • Các phương pháp điều trị hiện hành: Thở máy áp lực dương liên tục (CPAP - tiêu chuẩn điều trị hàng đầu cho OSA nặng), phẫu thuật tạo hình vòm khẩu cái - hầu họng (UPPP), phẫu thuật chỉnh hình dạ dày giảm cân, dụng cụ đẩy hàm dưới ra trước (MAD) và điều trị tư thế (ngủ nghiêng ở bệnh nhân OSA tư thế khi AHI nằm ngửa cao gấp đôi các tư thế khác).
  2. Sinh tổng hợp và vai trò của Nitơ monoxit (NO):
    • Cấu trúc và cơ chế xúc tác của enzyme Nitric Oxide Synthase (NOS) oxy hóa L-arginine thành NO và L-citrulline.
    • Phân biệt 3 đồng phân enzyme: nNOS, eNOS và iNOS; vai trò của NO trong điều hòa trương lực mạch máu phổi, kết tập tiểu cầu và phản ứng viêm qua trung gian $NF\text{-}\kappa B$.
    • Cơ chế rối loạn chức năng nội mô ở bệnh nhân OSA và vai trò của nitrate/nitrite trong máu như dấu ấn sinh khả dụng gián tiếp của NO nội mạch.
    • Lịch sử phát triển kỹ thuật đo FENO và cơ sở khí động học của mô hình hệ hô hấp 2 ngăn (phân tách $FENO$, $CANO$, $J'_{aw}NO$).
  3. Các nghiên cứu liên quan đến NO và OSA trên thế giới và trong nước:
    • Hệ thống hóa các kết quả nghiên cứu FENO từ năm 1999 đến 2017 (Agustí, Przybyłowski, Foresi, Carpagnano, Depalo, Petrosyan, Culla, Fortuna, Chua, Cowan, JalilMirmohammadi, Hứa Huy Thông, Liu, Tichanon, Hamada).
    • Phân tích sự biến thiên của FENO ở các phân nhóm độ nặng OSA và tổng kết các nghiên cứu về nitrate/nitrite huyết tương.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu:

  • Thiết kế nghiên cứu cắt ngang phân tích kết hợp thẩm định công cụ chẩn đoán.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.
  • Công thức tính cỡ mẫu và mô phỏng sự biến thiên cỡ mẫu theo các giá trị giả định của hệ số tương quan $r$ và phân nhóm độ nặng.
  • Quy trình chuẩn hóa đo FENO đa lưu lượng theo ATS/ERS và thuật toán tính toán các thông số $CANO$, $J'_{aw}NO$.
  • Quy trình lấy mẫu, bảo quản và định lượng nitrate, nitrite trong máu.
  • Kỹ thuật đo đa ký hô hấp 4 kênh qua đêm, tiêu chuẩn ghi nhận các biến cố ngưng thở, giảm thở và độ bão hòa oxy máu.
  • Kế hoạch phân tích dữ liệu thống kê: thống kê mô tả, kiểm định so sánh 2 phân nhóm độ nặng OSA, phân tích tương quan tuyến tính, hồi quy logistic đa biến kết hợp kỹ thuật chọn biến mô hình Bayes trung bình (BMA), xây dựng thuật toán Cây quyết định và kiểm định mô hình trên tập dữ liệu 30 bệnh nhân độc lập.

Chương 3: Kết quả

Chương 3 trình bày các số liệu và phân tích định lượng qua hệ thống bảng và biểu đồ:

  • Đặc điểm dân số nghiên cứu: Trình bày các đặc điểm dịch tễ, nhân trắc học (tuổi, giới tính, BMI, chu vi vòng cổ), triệu chứng lâm sàng (điểm ESS, điểm STOP-BANG), bệnh đồng mắc (tăng huyết áp, rối loạn lipid máu) và các thông số đa ký hô hấp (AHI, AI, HI, $SpO_2$ thấp nhất, $SpO_2$ trung bình) giữa các phân nhóm độ nặng OSA.
  • Mối tương quan giữa NO hơi thở và độ nặng OSA:
    • Kết quả đo $FENO$, $CANO$, $J'_{aw}NO$ và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm bệnh nhân.
    • Ma trận tương quan tuyến tính giữa 6 thông số NO trong hơi thở với chỉ số AHI và điểm buồn ngủ Epworth (ESS).
    • Đánh giá hiệu quả chẩn đoán OSA nặng của từng thông số NO hơi thở đơn lẻ thông qua diện tích dưới đường cong ROC (AUC), xác định độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt tối ưu.
  • Mối tương quan giữa NO trong máu và độ nặng OSA:
    • Nồng độ $NO_x$, nitrate và nitrite huyết thanh giữa 2 phân nhóm độ nặng OSA.
    • Tương quan tuyến tính giữa nồng độ nitrate, nitrite với AHI.
    • Phân tích đường cong ROC của các thông số NO trong máu trong việc phân biệt OSA nặng.
  • Mô hình hồi quy và ứng dụng thực tế tiên đoán OSA nặng:
    • Mô hình chọn lọc biến tối ưu bằng kỹ thuật mô hình Bayes trung bình (BMA), xác định mô hình hồi quy logistic đa biến 5 biến số có giá trị dự báo cao nhất (kèm tỷ số chênh Odds Ratio và khoảng tin cậy 95% KTC).
    • Xây dựng 2 quy luật chẩn đoán dựa trên cây quyết định: Mô hình A và Mô hình B.
    • Đánh giá độ chính xác của Mô hình A và Mô hình B trên tập dữ liệu kiểm định 30 bệnh nhân độc lập thông qua ma trận nhầm lẫn (Confusion Matrix) và diện tích dưới đường cong ROC.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, so sánh các phát hiện của nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Đặc điểm dân số nghiên cứu: Bàn luận về mối liên quan giữa tuổi, giới tính nam, chỉ số khối cơ thể (BMI), chu vi vòng cổ và thang điểm buồn ngủ ESS với mức độ nghiêm trọng của các biến cố hô hấp ban đêm.
  • Mối tương quan của NO trong hơi thở và độ nặng OSA: So sánh các giá trị $FENO_{50}$, $CANO$ và $J'_{aw}NO$ thu được với các công trình của Agustí (1999), Carpagnano (2008), Fortuna (2013), Hứa Huy Thông (2015), Liu (2016), Hamada (2017) và Dương Quý Sỹ (2016). Phân tích cơ chế bệnh sinh giải thích sự tăng/giảm NO đường thở do phản ứng viêm cơ học tại chỗ đường hô hấp trên và hiện tượng stress oxy hóa phế nang.
  • Mối tương quan của NO trong máu và độ nặng OSA: Bàn luận về nồng độ nitrate - nitrite máu, sự suy giảm hoạt tính tổng hợp của eNOS do giảm oxy máu ngắt quãng mạn tính và cơ chế rối loạn chức năng nội mô mạch máu ở bệnh nhân OSA.
  • Ứng dụng lâm sàng của các thông số NO: Phân tích tính khả thi của việc kết hợp đo FENO, nồng độ $NO_x$ máu và các bảng câu hỏi lâm sàng trong sàng lọc, tiên đoán sớm phân nhóm OSA nặng, góp phần chỉ định đo đa ký và can thiệp CPAP kịp thời.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về khoa học và thực tiễn

  1. Cung cấp dữ liệu toàn diện về NO hơi thở và máu trên bệnh nhân OSA tại Việt Nam: Luận án là công trình nghiên cứu đầy đủ đầu tiên tại Việt Nam khảo sát đồng thời các phân suất nitơ monoxit đường thở đa lưu lượng ($FENO, CANO, J'_{aw}NO$) và các sản phẩm chuyển hóa NO trong máu ($NO_x$, nitrate, nitrite) trên bệnh nhân ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ.
  2. Chứng minh mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa các thông số NO với độ nặng OSA: Xác lập được mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ NO phế quản, NO phế nang và nitrate/nitrite máu với chỉ số ngưng - giảm thở (AHI), tình trạng giảm bão hòa oxy máu và mức độ buồn ngủ ban ngày (ESS).
  3. Xây dựng mô hình tiên đoán và thuật toán cây quyết định:
    • Ứng dụng thành công kỹ thuật chọn mô hình Bayes trung bình (BMA) để xây dựng mô hình hồi quy đa biến tối ưu gồm 5 thông số dự báo OSA nặng.
    • Thiết lập hai quy luật chẩn đoán thực hành (Mô hình A và Mô hình B) dựa trên cây quyết định kết hợp thông số NO và đặc điểm lâm sàng.
    • Đã tiến hành kiểm định độc lập trên nhóm 30 bệnh nhân, xác nhận tính giá trị và độ chính xác qua ma trận nhầm lẫn và đường cong ROC.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

  • Ứng dụng kỹ thuật đo FENO và định lượng $NO_x$ máu như các công cụ cận lâm sàng hỗ trợ sàng lọc và phân tầng nguy cơ OSA nặng tại các cơ sở y tế chưa có phòng đo đa ký giấc ngủ.
  • Kết hợp các thang điểm lâm sàng (STOP-BANG, ESS) với xét nghiệm NO để tối ưu hóa chỉ định đo đa ký hô hấp/đa ký giấc ngủ, giúp tiết kiệm thời gian và chi phí y tế.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu tập trung đánh giá mối tương quan cắt ngang tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, chưa thực hiện theo dõi dọc sự biến thiên động học của các thông số $FENO$, $CANO$, $J'_{aw}NO$ và $NO_x$ sau một thời gian can thiệp điều trị chuẩn bằng máy thở áp lực dương liên tục (CPAP) hoặc dụng cụ đẩy hàm dưới (MAD).
  • Mặc dù đã có nhóm kiểm định độc lập ($n = 30$), cỡ mẫu nghiên cứu cần được tiếp tục mở rộng trên nhiều trung tâm để tăng cường hơn nữa giá trị đại diện dịch tễ học.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Triển khai các nghiên cứu can thiệp theo dõi dọc, đánh giá sự thay đổi và phục hồi của nồng độ NO hơi thở và chức năng nội mô mạch máu sau điều trị CPAP ngắn hạn và dài hạn.
  • Khảo sát sâu hơn vai trò của FENO phế nang ($CANO$) và $NO_x$ máu trong việc dự báo nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch nguyên phát ở bệnh nhân OSA có bệnh đồng mắc tăng huyết áp hoặc đái tháo đường type 2.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo chuyên môn cho nhiều đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Hô hấp và Y học Giấc ngủ: Cung cấp tài liệu tham khảo về cơ sở sinh lý bệnh viêm đường hô hấp, kỹ thuật đo và phiên giải kết quả FENO đa lưu lượng ($FENO, CANO, J'_{aw}NO$) trong bệnh lý ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ.
  • Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Nội khoa tổng quát: Cung cấp cơ sở lý luận và bằng chứng thực nghiệm về mối liên quan giữa giảm oxy máu ngắt quãng, stress oxy hóa, rối loạn chức năng nội mô (thông qua nồng độ $NO_x$ máu) và nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân OSA.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học: Là tài liệu tham khảo phương pháp luận về thiết kế nghiên cứu thăm dò chức năng hô hấp, ứng dụng thống kê nâng cao (mô hình Bayes trung bình, cây quyết định, thẩm định mô hình trên mẫu độc lập) trong nghiên cứu y học lâm sàng.

Câu hỏi thường gặp

1. Mục tiêu chính của luận án là gì?

Luận án tập trung vào hai mục tiêu chính: (1) Khảo sát tương quan giữa các thông số Nitơ monoxit trong hơi thở (bao gồm phân suất FENO, NO phế nang CANO và NO phế quản J'awNO) với độ nặng của OSA; (2) Khảo sát tương quan giữa nồng độ Nitơ monoxit trong máu (thông qua các sản phẩm chuyển hóa nitrate và nitrite) với độ nặng của OSA.

2. Mô hình hệ hô hấp hai ngăn được ứng dụng như thế nào trong việc đo lường Nitơ monoxit hơi thở?

Mô hình toán học hệ hô hấp 2 ngăn cho phép phân tách động học NO tại hai vị trí giải phẫu: đường dẫn khí dẫn truyền (phế quản thế hệ 1-16) đặc trưng bởi lưu lượng NO cực đại $J'_{aw}NO$ (nL/phút) và vùng phế nang xa đặc trưng bởi nồng độ NO phế nang $CANO$ (ppb). Bằng cách đo FENO ở nhiều mức lưu lượng thở ra khác nhau (từ lưu lượng thấp 50 ml/s đến lưu lượng cao $350 - 500$ ml/s), kỹ thuật này giúp đánh giá riêng biệt tình trạng viêm đường thở trên và phản ứng viêm tại nhu mô phế nang.

3. Phân loại độ nặng của hội chứng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (OSA) theo AHI được quy định ra sao?

Theo tiêu chuẩn đồng thuận của AASM và ICSD-3 được luận án áp dụng, độ nặng của OSA dựa trên chỉ số ngưng - giảm thở (AHI) tính bằng số biến cố trên mỗi giờ ngủ:

  • Mức độ nhẹ: AHI từ 5 đến 14 lần/giờ.
  • Mức độ trung bình: AHI từ 15 đến 29 lần/giờ.
  • Mức độ nặng: AHI từ 30 lần/giờ trở lên.

4. Những enzyme nào tham gia sinh tổng hợp Nitơ monoxit trong cơ thể và đặc tính hoạt động của chúng có gì khác biệt?

Quá trình sinh tổng hợp NO từ tiền chất L-arginine được xúc tác bởi 3 dạng men Nitric Oxide Synthase (NOS):

  • nNOS (thần kinh) và eNOS (nội mô): Là các enzyme cơ hữu, hoạt động phụ thuộc vào phức hợp canxi/calmodulin, chỉ giải phóng một lượng nhỏ NO (tính bằng đơn vị nanomol) trong vài giây nhằm phục vụ các chức năng sinh lý như giãn mạch, dẫn truyền thần kinh và chống kết tập tiểu cầu.
  • iNOS (cảm ứng): Là enzyme tương bào không phụ thuộc canxi, chỉ xuất hiện khi bị kích hoạt bởi nội độc tố vi khuẩn hoặc các cytokine tiền viêm ($TNF\text{-}\alpha$, $IL\text{-}1$, $IFN\text{-}\gamma$). Khi hoạt hóa, iNOS sản sinh lượng lớn NO (gấp hàng ngàn lần eNOS, tính bằng đơn vị micromol) và kéo dài nhiều giờ, liên quan trực tiếp đến các đáp ứng viêm và tổn thương mô bệnh lý.

5. Luận án đã ứng dụng các phương pháp thống kê nâng cao nào để xây dựng quy luật chẩn đoán OSA nặng?

Tác giả đã sử dụng kỹ thuật chọn lọc mô hình Bayes trung bình (Bayesian Model Averaging - BMA) để tìm ra tổ hợp 5 biến số tối ưu cho mô hình hồi quy logistic đa biến. Đồng thời, luận án áp dụng thuật toán Cây quyết định (Decision Tree) để xây dựng hai quy luật chẩn đoán lâm sàng (Mô hình A và Mô hình B) và tiến hành kiểm định giá trị dự đoán trên tập dữ liệu độc lập gồm 30 bệnh nhân thông qua ma trận nhầm lẫn và diện tích dưới đường cong ROC.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Đặng Thị Mai Khuê đã khảo sát mối tương quan giữa nồng độ nitơ monoxit trong hơi thở ($FENO, CANO, J'_{aw}NO$) và trong máu ($NO_x$) với mức độ nặng của hội chứng ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ. Công trình đã làm rõ cơ chế viêm đường hô hấp và rối loạn chức năng nội mô do tình trạng giảm oxy máu ngắt quãng gây ra ở bệnh nhân OSA. Thông qua việc ứng dụng mô hình hệ hô hấp 2 ngăn, kỹ thuật chọn biến Bayes trung bình và thuật toán cây quyết định có kiểm định ngoại kiểm, luận án đã xây dựng các mô hình tiên đoán hỗ trợ sàng lọc và phân tầng độ nặng OSA phục vụ thực hành lâm sàng Nội Hô hấp.