Luận văn về kim loại hoạt tính sinh học trong hóa vô cơ phức chất

Nghiên cứu về kim loại hoạt tính sinh học trong hóa vô cơ phức chất đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. 76 trang · Đại học Quốc gia Hà Nội · 2015.

• Tác giả: Nguyễn Hữu Cương
• Người hướng dẫn: PGS. Trịnh Ngọc Châu
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp, Nghiên Cứu Cấu Tạo Và Thăm Dò Hoạt Tính Sinh Học Các Phức Chất Của Một Số Kim Loại Chuyển Tiếp Với N(4) - Metyl Thiosemicacbazon 2 - Axetylpyriđin
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 2.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon
• 2.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT CỦA CHÚNG
• 3. GIỚI THIỆU VỀ PALAĐI, NIKEN VÀ KẼM
• 4. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT
• 4.1. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)
• 4.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ proton 1H
• 4.3. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C
• 4.4. Phương pháp phổ khối lượng (MS)
• 5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM
• 5.1. Phương pháp nghiên cứu
• 5.2. Kỹ thuật thực nghiệm
• 5.3. Các điều kiện ghi phổ
• 5.4. Thăm dò khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của các phối tử và các phức chất
• 6. TỔNG HỢP PHỐI TỬ VÀ PHỨC CHẤT
• 6.1. Tổng hợp phối tử
• 6.2. Tổng hợp các phức chất
• 7. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 7.1. NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ KHỐI LƯỢNG
• 7.2. NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HẤP THỤ HỒNG NGOẠI
• 7.3. NGHIÊN CỨU PHỐI TỬ VÀ PHỨC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN 1H VÀ 13C
• 7.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C của phối tử Hmthapyr
• 7.3.2. Phổ cộng hưởng từ proton 1H của các phức chất Pd(mthapyr)2, Ni(mthapyr)2 và Zn(mthapyr)2
• 7.4. KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỐI TỬ VÀ CÁC PHỨC CHẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu kim loại hoạt tính sinh học trong hóa vô cơ phức chất

Nghiên cứu về kim loại hoạt tính sinh học trong hóa vô cơ phức chất đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Các phức chất này không chỉ có cấu trúc đa dạng mà còn thể hiện nhiều tính chất sinh học quan trọng. Việc tìm hiểu về tính chất của kim loại hoạt tính sinh học giúp mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực y học và hóa học. Các thiosemicacbazon, một loại phối tử hữu cơ, đã được chứng minh có khả năng tạo phức với nhiều kim loại chuyển tiếp, từ đó tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

1.1. Định nghĩa và vai trò của kim loại hoạt tính sinh học

Kim loại hoạt tính sinh học là những kim loại có khả năng tương tác với các phân tử sinh học, từ đó ảnh hưởng đến các quá trình sinh hóa trong cơ thể. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển thuốc và các liệu pháp điều trị mới.

1.2. Tính chất của kim loại hoạt tính sinh học trong phức chất

Các phức chất của kim loại hoạt tính sinh học thường có tính chất hóa lý đặc biệt, như khả năng hòa tan, độ ổn định và khả năng tương tác với các phân tử sinh học. Những tính chất này quyết định đến hiệu quả của chúng trong ứng dụng y học.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu kim loại hoạt tính sinh học

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nghiên cứu về kim loại hoạt tính sinh học cũng gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là sự đa dạng trong cấu trúc và tính chất của các phức chất. Điều này làm cho việc dự đoán hoạt tính sinh học trở nên khó khăn. Hơn nữa, việc tổng hợp các phức chất mới cũng đòi hỏi kỹ thuật cao và chi phí lớn.

2.1. Khó khăn trong việc tổng hợp phức chất mới

Việc tổng hợp các phức chất mới từ thiosemicacbazon và kim loại chuyển tiếp thường gặp khó khăn về mặt kỹ thuật. Các điều kiện phản ứng cần được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao nhất.

2.2. Thách thức trong việc đánh giá hoạt tính sinh học

Đánh giá hoạt tính sinh học của các phức chất là một thách thức lớn. Các phương pháp thử nghiệm cần phải được chuẩn hóa để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả.

III. Phương pháp nghiên cứu chính trong hóa vô cơ phức chất

Các phương pháp nghiên cứu trong hóa vô cơ phức chất rất đa dạng, từ phương pháp phổ hồng ngoại đến phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Những phương pháp này giúp xác định cấu trúc và tính chất của các phức chất, từ đó đánh giá hoạt tính sinh học của chúng.

3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại IR

Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) được sử dụng để xác định các nhóm chức trong phức chất. Kết quả từ IR giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc của các phức chất kim loại hoạt tính sinh học.

3.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR

Phương pháp NMR cung cấp thông tin chi tiết về môi trường hóa học của các nguyên tử trong phân tử. Điều này rất quan trọng trong việc xác định cấu trúc của các phức chất.

IV. Ứng dụng thực tiễn của kim loại hoạt tính sinh học trong y học

Các phức chất của kim loại hoạt tính sinh học có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư và các bệnh truyền nhiễm. Nghiên cứu cho thấy rằng một số phức chất có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, mở ra hy vọng cho các liệu pháp điều trị mới.

4.1. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Nhiều phức chất kim loại hoạt tính sinh học đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Điều này làm cho chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng cho các liệu pháp điều trị mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị bệnh truyền nhiễm

Các phức chất này cũng cho thấy hiệu quả trong việc điều trị các bệnh truyền nhiễm, nhờ vào khả năng tương tác với các vi sinh vật gây bệnh.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu kim loại hoạt tính sinh học

Nghiên cứu về kim loại hoạt tính sinh học trong hóa vô cơ phức chất đang mở ra nhiều hướng đi mới trong y học và hóa học. Tương lai của lĩnh vực này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho con người.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Với sự phát triển của công nghệ và phương pháp nghiên cứu mới, lĩnh vực này có thể sẽ đạt được những bước tiến lớn trong việc phát triển các phức chất mới có hoạt tính sinh học cao.

5.2. Tầm quan trọng của hợp tác nghiên cứu

Hợp tác giữa các nhà khoa học trong và ngoài nước sẽ là yếu tố quyết định để thúc đẩy nghiên cứu và ứng dụng của các phức chất kim loại hoạt tính sinh học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh nghiên cứu các phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu cơ đa chức năng, thiosemicacbazon và dẫn xuất của nó đã thu hút sự quan tâm lớn do tính đa dạng cấu trúc và hoạt tính sinh học nổi bật. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế ung thư của phức chất cis-platin vào năm 1969, các phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử hữu cơ đã trở thành đối tượng nghiên cứu quan trọng trong hóa học và dược học. Luận văn tập trung vào tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học các phức chất của Pd(II), Ni(II) và Zn(II) với phối tử N(4)-metylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin (Hmthapyr). Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội trong giai đoạn 2013-2015, nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại, có tiềm năng ứng dụng trong y dược học. Kết quả nghiên cứu góp phần làm phong phú thêm dữ liệu về cấu trúc và hoạt tính sinh học của các phức chất thiosemicacbazon, đồng thời mở ra hướng phát triển các hợp chất mới trong điều trị bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

• Lý thuyết phối trí kim loại chuyển tiếp: Phức chất của Pd(II), Ni(II), Zn(II) thường có số phối trí 4 hoặc 6, với cấu hình vuông phẳng hoặc bát diện, phù hợp với cấu hình electron của các ion kim loại này.
• Cân bằng tautomer của thiosemicacbazon: Phối tử tồn tại ở dạng thion và thiol, ảnh hưởng đến cách phối trí với ion kim loại.
• Mô hình tạo phức: Phối tử thiosemicacbazon có thể phối trí 1 đến 4 càng qua các nguyên tử S, N, O tùy thuộc vào cấu trúc hợp chất cacbonyl gắn kèm.
• Hoạt tính sinh học của phức chất kim loại: Các phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế tế bào ung thư.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Tổng hợp phối tử N(4)-metylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin và các phức chất Pd(mthapyr)2, Ni(mthapyr)2, Zn(mthapyr)2 tại phòng thí nghiệm Hóa vô cơ, Đại học Khoa học Tự nhiên.
• Phương pháp phân tích: Sử dụng phổ hấp thụ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C (NMR), phổ khối lượng (MS) để xác định cấu trúc và công thức phân tử.
• Thăm dò hoạt tính sinh học: Đánh giá khả năng kháng khuẩn, kháng nấm qua chỉ số IC50 và MIC trên các chủng vi khuẩn Gram (+), Gram (-) và nấm men Candida albicans.
• Timeline nghiên cứu: Tổng hợp và phân tích cấu trúc trong 12 tháng đầu, thăm dò hoạt tính sinh học trong 6 tháng tiếp theo.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

• Tổng hợp phối tử và phức chất: Hiệu suất tổng hợp phối tử Hmthapyr đạt 90%, các phức chất Pd(mthapyr)2, Ni(mthapyr)2 và Zn(mthapyr)2 có hiệu suất từ 50-60%, màu sắc đặc trưng và độ tan phù hợp với dung môi DMSO.
• Xác định công thức phân tử: Phổ khối lượng cho thấy các ion phân tử proton hóa có m/z lần lượt là 521 (Pd), 473 (Ni), 479 (Zn), phù hợp với công thức C18H22N8S2M (M = Pd, Ni, Zn).
• Phân tích phổ IR: Dải hấp thụ đặc trưng của nhóm C=S dịch chuyển từ 837 cm-1 ở phối tử sang 827-793 cm-1 ở phức chất, chứng tỏ sự phối trí qua nguyên tử lưu huỳnh. Dải NH và CNN cũng có sự thay đổi rõ rệt khi tạo phức.
• Phổ NMR: Tín hiệu proton và cacbon trong phổ 1H và 13C NMR cho thấy sự phối trí qua nguyên tử N(1) và S, đồng thời xác nhận cấu trúc phối tử và phức chất.
• Hoạt tính sinh học: Các phức chất thể hiện khả năng ức chế vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) cũng như nấm Candida albicans với giá trị MIC và IC50 ở mức hiệu quả, vượt trội so với phối tử tự do.

Thảo luận kết quả

Sự dịch chuyển các dải hấp thụ trong phổ IR và tín hiệu trong phổ NMR cho thấy phối tử Hmthapyr phối trí với ion kim loại qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ, tạo thành phức chất ổn định với cấu trúc vuông phẳng hoặc bát diện. Hiệu suất tổng hợp cao và tính chất vật lý phù hợp cho thấy quy trình tổng hợp đạt hiệu quả. Hoạt tính sinh học của các phức chất được cải thiện rõ rệt so với phối tử, phù hợp với các nghiên cứu trước đây về phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ phổ khối lượng, phổ IR và bảng so sánh giá trị MIC, IC50 để minh họa sự khác biệt giữa phối tử và phức chất.

Đề xuất và khuyến nghị

• Mở rộng nghiên cứu tổng hợp: Tiếp tục tổng hợp các phức chất với kim loại chuyển tiếp khác để đánh giá hoạt tính sinh học đa dạng hơn, nhằm tăng tỷ lệ thành công và hiệu quả hoạt tính.
• Nâng cao hiệu quả hoạt tính sinh học: Thử nghiệm phối hợp phức chất với các thuốc hiện có để đánh giá khả năng tăng cường tác dụng kháng khuẩn và kháng ung thư.
• Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Chuẩn hóa quy trình tổng hợp phức chất với hiệu suất cao, đảm bảo tính ổn định và độ tinh khiết cho ứng dụng dược phẩm.
• Ứng dụng trong y học: Đề xuất thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng các phức chất có hoạt tính sinh học cao nhằm phát triển thuốc điều trị mới.
• Chủ thể thực hiện: Các nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ, dược học và các công ty dược phẩm trong vòng 3-5 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

• Nhà nghiên cứu hóa học vô cơ và hữu cơ: Nắm bắt kỹ thuật tổng hợp và phân tích cấu trúc phức chất kim loại chuyển tiếp.
• Chuyên gia dược học và y sinh học: Tìm hiểu về hoạt tính sinh học của phức chất kim loại và tiềm năng ứng dụng trong điều trị bệnh.
• Sinh viên cao học và nghiên cứu sinh: Học hỏi phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật phân tích phổ hiện đại và cách trình bày kết quả khoa học.
• Doanh nghiệp dược phẩm: Khai thác dữ liệu để phát triển sản phẩm thuốc mới dựa trên phức chất kim loại chuyển tiếp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phức chất kim loại chuyển tiếp là gì?
   Phức chất kim loại chuyển tiếp là hợp chất trong đó ion kim loại trung tâm liên kết với các phối tử qua liên kết phối trí, tạo thành cấu trúc đa dạng về hình học và tính chất.

2. Tại sao chọn Pd(II), Ni(II) và Zn(II) trong nghiên cứu?
   Ba kim loại này có khả năng tạo phức chất ổn định với số phối trí phổ biến 4 hoặc 6, phù hợp với cấu trúc phối tử thiosemicacbazon và có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.

3. Phương pháp phổ khối lượng giúp gì trong nghiên cứu?
   Phổ khối lượng xác định chính xác khối lượng phân tử và cấu trúc phân tử của phức chất, giúp xác nhận công thức phân tử và thành phần nguyên tố.

4. Hoạt tính sinh học của phức chất được đánh giá như thế nào?
   Thông qua chỉ số MIC và IC50 trên các chủng vi khuẩn và nấm, đánh giá khả năng ức chế sự phát triển vi sinh vật và tế bào ung thư.

5. Ứng dụng thực tiễn của các phức chất này là gì?
   Có thể phát triển thành thuốc kháng khuẩn, kháng nấm, hoặc thuốc điều trị ung thư với hiệu quả cao và ít tác dụng phụ.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công phối tử N(4)-metylthiosemicacbazon 2-axetylpyriđin và các phức chất Pd(mthapyr)2, Ni(mthapyr)2, Zn(mthapyr)2 với hiệu suất từ 50-90%.
• Xác định cấu trúc phức chất qua phổ IR, NMR và phổ khối lượng, khẳng định phối trí qua nguyên tử S và N(1).
• Phức chất thể hiện hoạt tính sinh học vượt trội so với phối tử tự do, có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm hiệu quả.
• Kết quả nghiên cứu góp phần mở rộng hiểu biết về cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất thiosemicacbazon với kim loại chuyển tiếp.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng và ứng dụng trong phát triển thuốc điều trị mới trong vòng 3-5 năm tới.

Hành động tiếp theo là triển khai thử nghiệm tiền lâm sàng và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn nhằm ứng dụng thực tiễn các phức chất có hoạt tính sinh học cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Các thiosemicacbazon là các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, tạo nên nhiều phức chất với các kim loại chuyển tiếp rất phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc và tính chất. Nhiều phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazit và dẫn xuất của nó là thiosemicacbazon còn có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế sự phát triển ung thư của phức chất cis - platin [Pt(NH3)2Cl2] vào năm 1969, nhiều nhà hóa học và dược học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp. Trong số đó, phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, có khả năng tạo hệ vòng lớn có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các hợp chất trong cơ thể sống được quan tâm hơn cả.

Một trong số các phối tử kiểu này là thiosemicacbazit và dẫn xuất thiosemicacbazon của nó. Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dược học, sinh - y học trên thế giới. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm được các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất về các yêu cầu sinh - y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành,.

để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và vật nuôi. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học các phức chất của một số kim loại chuyển tiếp với N(4) - metyl thiosemicacbazon 2- axetyl pyriđin” Đề tài có các nhiệm vụ nghiên cứu sau: Footer Page 9 of 107. -1- Header Page 10 of 107. Tổng hợp phối tử N(4) - metylthiosemicacbazon 2- axetylpyriđin.

Tổng hợp các phức chất của N(4) - metylthiosemicacbazon 2 - axetylpyriđin với Pd(II), Ni(II) và Zn(II). Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp: Phương pháp phổ hồng ngoại, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C và phương pháp phổ khối lượng để xác định công thức phân tử, cách phối trí của phối tử và công thức cấu tạo của các phức chất. Thăm dò khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của các hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao làm đối tượng nghiên cứu tiếp theo trong y dược học. Chúng tôi hy vọng những kết quả thu được sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu các dẫn xuất của thiosemicacbazit nói chung, hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazit và phức chất của chúng nói riêng.

Footer Page 10 of 107. -2- Header Page 11 of 107. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181 - 183oC, khối lượng mol phân tử là 91 g/mol.

Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc như sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é (2) (1) NH N = d o (2) a=118.5 S = b (4) Trong đó: Góc liên kết Mật độ điện tích N(1) = - 0,051 a = 118,80 0 N(2) = 0,026 b = 119,7 C = - 0,154 c = 121,50 0 N(4) = 0,138 d = 122,5 S = - 0,306 Các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng.