MỞ ĐẦU Các thiosemicacbazon là các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, tạo nên nhiều phức chất với các kim loại chuyển tiếp rất phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc và tính chất. Nhiều phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazit và dẫn xuất của nó là thiosemicacbazon còn có hoạt tính sinh học mạnh mẽ. Từ khi phát hiện hoạt tính ức chế sự phát triển ung thư của phức chất cis - platin [Pt(NH3)2Cl2] vào năm 1969, nhiều nhà hóa học và dược học đã chuyển sang nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất kim loại chuyển tiếp. Trong số đó, phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ nhiều chức, nhiều càng, có khả năng tạo hệ vòng lớn có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các hợp chất trong cơ thể sống được quan tâm hơn cả.
Một trong số các phối tử kiểu này là thiosemicacbazit và dẫn xuất thiosemicacbazon của nó. Việc nghiên cứu các phức chất của thiosemicacbazon với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút nhiều nhà hóa học, dược học, sinh - y học trên thế giới. Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các kim loại khác nhau, nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm và khảo sát hoạt tính sinh học của chúng. Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm được các hợp chất có hoạt tính cao đồng thời đáp ứng tốt nhất về các yêu cầu sinh - y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành,.
để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và vật nuôi. Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học các phức chất của một số kim loại chuyển tiếp với N(4) - metyl thiosemicacbazon 2- axetyl pyriđin” Đề tài có các nhiệm vụ nghiên cứu sau: Footer Page 9 of 107. -1- Header Page 10 of 107. Tổng hợp phối tử N(4) - metylthiosemicacbazon 2- axetylpyriđin.
Tổng hợp các phức chất của N(4) - metylthiosemicacbazon 2 - axetylpyriđin với Pd(II), Ni(II) và Zn(II). Nghiên cứu thành phần và cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp: Phương pháp phổ hồng ngoại, phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C và phương pháp phổ khối lượng để xác định công thức phân tử, cách phối trí của phối tử và công thức cấu tạo của các phức chất. Thăm dò khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của các hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao làm đối tượng nghiên cứu tiếp theo trong y dược học. Chúng tôi hy vọng những kết quả thu được sẽ đóng góp một phần nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu các dẫn xuất của thiosemicacbazit nói chung, hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazit và phức chất của chúng nói riêng.
Footer Page 10 of 107. -2- Header Page 11 of 107. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181 - 183oC, khối lượng mol phân tử là 91 g/mol.
Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc như sau: (1) H2N Gãc liªn kÕt MËt ®é (2) (1) NH N = d o (2) a=118.5 S = b (4) Trong đó: Góc liên kết Mật độ điện tích N(1) = - 0,051 a = 118,80 0 N(2) = 0,026 b = 119,7 C = - 0,154 c = 121,50 0 N(4) = 0,138 d = 122,5 S = - 0,306 Các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Do có sự chuyển proton từ N(2) sang S, liên kết C = S có độ bội nhỏ hơn 2, liên kết C – N(2) và C – N(4) đều có độ bội lớn hơn 1, các liên kết khác có độ bội gần bằng 1. Chính sự liên hợp này góp phần làm cho thiosemicacbazit có thể liên kết phối trí mạnh với ion kim loại qua lưu huỳnh trong sự tạo thành phức chất. Ở trạng thái rắn, phân tử Footer Page 11 of 107.
-3- Header Page 12 of 107. thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH2) [1, 4, 8]. Khi thay thế một nguyên tử hiđro trong nhóm N(4)H2 bằng các gốc hiđrocacbon khác nhau ta thu được các dẫn xuất thế của thiosemicacbazit. Ví dụ: N(4) – phenyl thiosemicacbazit, N(4) – etyl thiosemicacbazit, N(4) – metyl thiosemicacbazit, N(4) – allyl thiosemicacbazit, … Thiosemicacbazit là phối tử có tính bazơ, khi ở pH cao, có thể tồn tại cân bằng tautome [1]: Khi thiosemicacbazit hoặc dẫn xuất thế của nó ngưng tụ với các hợp chất cacbonyl sẽ tạo thành các thiosemicacbazon theo sơ đồ 1.
(a) Footer Page 12 of 107. -4- Header Page 13 of 107. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường hợp cộng bình thường (a) và trong môi trường axit (b) Phản ứng tiến hành trong môi trường axit theo cơ chế AN. Trong điều kiện thường, phản ứng ngưng tụ chỉ xảy ra ở nhóm N(1)H2 hiđrazin [5] vì trong số các nguyên tử N của thiosemicacbazit cũng như dẫn xuất thế N(4) của nó, nguyên tử N(1) có mật độ điện tích âm lớn nhất.
Hợp chất thiosemicacbazit hay dẫn xuất của nó phản ứng với hợp chất cacbonyl qua 2 giai đoạn: cộng nucleophin và tách nước (ngưng tụ). Giai đoạn (1) của phản ứng là giai đoạn cộng nucleophin: Footer Page 13 of 107. -5- Header Page 14 of 107. Giai đoạn này được xúc tác bởi axit vì: axit hoạt hoá nhóm cacbonyl bằng cách proton hoá nhóm này.
Như vậy, sự có mặt của axit trong môi trường phản ứng sẽ làm cho tốc độ phản ứng tăng lên nhưng đến một mức nào đó, tốc độ phản ứng sẽ giảm do sự proton hoá thiosemicacbazit làm giảm nồng độ của tác nhân nucleophin: Footer Page 14 of 107. -6- Header Page 15 of 107. Giai đoạn (2) của phản ứng xảy ra như sau: Tốc độ phản ứng của hợp chất cacbonyl với thiosemicacbazit phụ thuộc hiệu ứng không gian của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl. Với sự đa dạng về tính chất và phong phú về số lượng của các hợp chất cacbonyl có thể tổng hợp được rất nhiều thiosemicacbazon khác nhau [26, 38].
Mặt khác, thiosemicacbazon lại có khả năng phối trí với nhiều kim loại tạo ra những phức chất có ứng dụng trong lĩnh vực xúc tác, phân tích, y học [26]. Vì vậy, ngày càng có nhiều nhà khoa học trong nước cũng như trên thế giới quan tâm nghiên cứu để tổng hợp các thiosemicacbazon mới và nghiên cứu khả năng ứng dụng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau. Footer Page 15 of 107. -7- Header Page 16 of 107.
Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazit và thiosemicacbazon. Theo Jensen, trong phức chất của thiosemicacbazit với Cu(II), Ni(II), Co(II), phối tử này phối trí hai càng qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin N(1)H2. Trong quá trình tạo phức, phân tử thiosemicacbazit có sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự chuyển nguyên tử H từ nhóm imin (-N(2)H) sang nguyên tử S và nguyên tử H này bị thay thế bởi kim loại [16]. Do đó sự tạo thành phức của thiosemicacbazit phải xảy ra theo sơ đồ 1.2: NH2 NH2 N N M C C H2N H2N S NH2 H2N S NH N M cis C C NH2 S NH2 H2N S HS NH2 N C M D¹ng thion D¹ng thiol C N H2N S H2N trans Sơ đồ 1.2: Sự tạo phức của thiosemicacbazit Nhiều tác giả khác cũng đưa ra kết quả nghiên cứu về sự tạo phức của thiosemicacbazit với các kim loại chuyển tiếp khác.
Nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với Ni(II) [9, 25] và Zn(II) [25] bằng các phương pháp từ hoá, phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, các tác giả cũng đưa ra kết luận rằng liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với nguyên tử kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N(1), đồng thời khi tạo phức phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis. Kết luận này cũng được khẳng định khi các tác giả [12, 14, 23, 26] nghiên cứu phức của thiosemicacbazit với một số ion kim loại như Pt(II), Pd(II), Co(II). Footer Page 16 of 107. -8- Header Page 17 of 107.
Như vậy, thiosemicacbazit có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N(1). Để thực hiện kiểu phối trí này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và chuyển vị nguyên tử H từ N(2) sang nguyên tử S. Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm một liên kết và hiệu ứng đóng vòng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, do khó khăn về lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua nguyên tử S.
Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của thiosemicacbazit với Ag(I) [29]. Sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các thiosemicacbazon phong phú cả về số lượng và tính chất. Cũng như thiosemicacbazit, các thiosemicacbazon và các dẫn xuất của chúng có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Nếu phần hợp chất cacbonyl không chứa nguyên tử có khả năng tạo phức thì thiosemicacbazon đóng vai trò như phối tử hai càng giống như thiosemicacbazit.
Ví dụ: các thiosemicacbazon của benzanđehit, xyclohexanon, axetophenon, octanal, menton … M N NHR N NHR N S N C N C N C H S SH H NHR dạng thion dạng thiol tạo phức Sơ đồ 1.3: Sự tạo phức của thiosemicacbazon 2 càng (R: CH3, C2H5,C6H5…) Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N(1) qua hai hay ba nguyên tử trung gian thì khi tạo phức, thiosemicacbazon này thường có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí bằng 3 với bộ nguyên tử cho là D, N(1), S. Ví dụ: thiosemicacbazon hay dẫn xuất thiosemicacbazon của salixylanđehit (H2thsa hay H2pthsa), isatin Footer Page 17 of 107. -9- Header Page 18 of 107. Trong phức chất của chúng với Cu2+, Co2+, Ni2+, Pt2+., các phối tử này có bộ nguyên tử cho là O, S, N cùng với sự hình thành các vòng 5 hoặc 6 cạnh bền [1, 4, 6].
Mô hình tạo phức của phối tử thiosemicacbazon ba càng đã được các tác giả [1, 4] xác định như sau: D D M M hoÆc N S N S N N NH2 H NH2 a) a') Sơ đồ 1.4: Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon 3 càng Các thiosemicacbazon bốn càng thường được điều chế bằng cách ngưng tụ hai phân tử thiosemicacbazit với một phân tử đicacbonyl.