Kết Quả Điều Trị Bảo Tồn Chi Ung Thư Phần Mềm Giai Đoạn T2N0M0

Điều trị bảo tồn là phương pháp chính trong việc quản lý ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0. 170 trang · Trường Đại học Y Hà Nội · 2020.

• Tác giả: Đoàn Trọng Tú
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Đại Bình
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Nghiên cứu kết quả điều trị bảo tồn chi ung thư phần mềm giai đoạn T2N0M0
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học, các yếu tố nguy ung thư phần mềm
• 1.2. Di truyền học và sinh bệnh học phân tử ung thư phần mềm
• 1.3. Các phương pháp chẩn đoán
• 1.3.1. Khám lâm sàng
• 1.3.1.1. Khối u nguyên phát
• 1.3.1.2. Di căn hạch vùng
• 1.3.1.3. Triệu chứng toàn thân
• 1.3.2. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
• 1.3.2.1. Hình ảnh về khối u nguyên phát
• 1.3.2.2. Đánh giá về di căn xa
• 1.3.3. Chẩn đoán mô bệnh học
• 1.3.3.1. Nguyên lý đánh giá mô bệnh học
• 1.3.3.2. Phân loại thể GPB ung thư phần mềm theo WHO 2013 [1]
• 1.3.3.3. Độ mô học của ung thư phần mềm
• 1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
• 1.4. Điều trị bảo tồn ung thư phần mềm chi
• 1.4.1. Điều trị phẫu thuật bảo tồn ung thư phần mềm chi
• 1.4.1.1. Nguyên tắc phẫu thuật
• 1.4.1.2. Phương pháp cắt rộng khối u
• 1.4.1.3. Phẫu thuật cắt rộng khối u
• 1.4.1.4. Phương pháp cắt u tiếp cận
• 1.4.1.5. Phương pháp cắt khoang cơ tận gốc
• 1.4.1.6. Phương pháp cắt u trong bao
• 1.4.2. Điều trị tia xạ
• 1.4.2.1. Vai trò của điều trị tia xạ đối với ung thư phần mềm chi
• 1.4.2.2. Các kỹ thuật xạ trị
• 1.4.2.3. Kế hoạch xạ trị bổ trợ ung thư phần mềm chi
• 1.4.2.4. Thể tích bia lâm sàng
• 1.4.2.5. Các bước tiến hành xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật bảo tồn chi UTPM
• 1.4.3. Các phương pháp điều trị khác
• 1.4.3.1. Điều trị hóa chất
• 1.4.3.2. Điều trị đích
• 1.5. Một số nghiên cứu trong về ung thư phần mềm ở Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.2.3. Cách thức tiến hành
• 2.2.3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị
• 2.2.3.2. Tiến hành điều trị
• 2.2.3.3. Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng
• 2.2.4. Xử lý số liệu
• 2.2.5. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 3.1.1. Tuổi, giới tính
• 3.1.2. Thời gian diễn biến bệnh
• 3.1.3. Các triệu chứng lâm sàng
• 3.1.4. Vị trí khối u
• 3.1.5. Kích thước khối u
• 3.1.6. Đặc tính khối u trên chụp MRI
• 3.1.7. Mức độ hoại tử u trên đại thể
• 3.1.8. Thể lâm sàng khối u
• 3.1.9. Thể mô bệnh học và độ mô học
• 3.1.10. Liên quan một số đặc tính của khối u
• 3.2. Đặc điểm điều trị
• 3.2.1. Đặc điểm phẫu thuật và diện cắt phẫu thuật
• 3.2.2. Đặc điểm xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật
• 3.3. Đặc điểm sống thêm và tái phát
• 3.3.1. Thời gian sống thêm và tái phát
• 3.3.2. Các yếu tố liên quan đến sống thêm và tỷ lệ tái phát
• 3.3.2.1. Sống thêm và tái phát theo kích thước u
• 3.3.2.2. Sống thêm và tái phát liên quan với độ sâu của u
• 3.3.2.3. Sống thêm và tái phát liên quan với độ mô học
• 3.3.2.4. Sống thêm và tái phát liên quan với phương pháp phẫu thuật
• 3.3.2.5. Sống thêm và tái phát liên quan với liều xạ
• 3.3.2.6. Một số yếu tố khác khác liên quan đến sống thêm và tái phát
• 3.3.2.7. Sống thêm liên quan đến các yếu tố tiên lượng qua phân tích đa biến
• 3.3.2.8. Tái phát liên quan đến các yếu tố tiên lượng qua phân tích đa biến
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
• 4.1.1. Thời gian diễn biến bệnh
• 4.1.2. Các triệu chứng lâm sàng khối u
• 4.1.3. Vị trí khối u
• 4.1.4. Kích thước khối u
• 4.1.5. Đặc tính khối u trên phim chụp MRI
• 4.1.6. Mức độ hoại tử u
• 4.1.7. Thể lâm sàng khối u
• 4.1.8. Thể mô bệnh học
• 4.1.9. Phân độ mô học
• 4.1.10. Liên quan của một số đặc tính khối u
• 4.2. Đặc điểm điều trị
• 4.2.1. Đặc điểm phẫu thuật
• 4.2.2. Đặc điểm điều trị tia xạ bổ trợ sau phẫu thuật
• 4.3. Đặc điểm sống thêm
• 4.3.1. Thời gian sống thêm và tái phát
• 4.3.2. Các yếu tố liên quan đến sống thêm
• 4.3.2.1. Sống thêm và tái phát theo kích thước u
• 4.3.2.2. Tái phát và sống thêm theo độ sâu của u
• 4.3.2.3. Tái phát và sống thêm theo độ mô học
• 4.3.2.4. Tái phát và sống thêm theo phương pháp phẫu thuật
• 4.3.2.5. Sống thêm và tái phát liên quan với liều xạ trị
• 4.3.2.6. Một số yếu tố khác khác liên quan đến sống thêm và tái phát
• 4.3.2.7. Các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến
• CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

Tóm tắt

I. Điều trị bảo tồn ung thư phần mềm chi

Điều trị bảo tồn là phương pháp chính trong việc quản lý ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0. Mục tiêu là duy trì chức năng chi đồng thời kiểm soát tối đa khối u. Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạ trị bổ trợ là phương pháp được ưu tiên. Phẫu thuật cắt rộng khối u và tổ chức lành xung quanh đảm bảo diện cắt vi thể không còn tế bào ung thư. Xạ trị bổ trợ giúp giảm nguy cơ tái phát tại chỗ, đặc biệt với khối u lớn hoặc độ mô học cao. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đạt 85-90% với khối u độ mô học cao và 95-100% với khối u độ mô học thấp.

1.1. Phương pháp phẫu thuật bảo tồn

Phẫu thuật bảo tồn là phương pháp điều trị chính cho ung thư phần mềm chi. Nguyên tắc cắt rộng khối u và tổ chức lành xung quanh đảm bảo diện cắt vi thể không còn tế bào ung thư. Các phương pháp phẫu thuật bao gồm cắt rộng khối u, cắt u tiếp cận, cắt khoang cơ tận gốc và cắt u trong bao. Với khối u lớn nằm sát bó mạch, thần kinh, việc cắt rộng khối u gặp nhiều thách thức. Tuy nhiên, sự tiến bộ của phẫu thuật tạo hình và vi phẫu đã giúp giảm tỷ lệ cắt cụt chi xuống còn khoảng 1%.

1.2. Vai trò của xạ trị bổ trợ

Xạ trị bổ trợ đóng vai trò quan trọng trong việc giảm nguy cơ tái phát tại chỗ sau phẫu thuật. Liều xạ trung bình (50-60Gy) giúp loại bỏ hiệu quả các tổn thương vi thể xung quanh khối u. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đạt 85-90% với khối u độ mô học cao và 95-100% với khối u độ mô học thấp. Xạ trị cũng giúp duy trì chức năng chi mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm.

II. Kết quả điều trị và theo dõi sau điều trị

Kết quả điều trị của ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0 phụ thuộc vào nhiều yếu tố như kích thước khối u, độ mô học và phương pháp điều trị. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và không bệnh được cải thiện đáng kể với phác đồ điều trị bảo tồn kết hợp xạ trị. Theo dõi sau điều trị bao gồm đánh giá tái phát tại chỗ, di căn xa và phục hồi chức năng chi. Các yếu tố tiên lượng như kích thước u, độ sâu của u và độ mô học cần được theo dõi chặt chẽ.

2.1. Đánh giá kết quả điều trị

Kết quả điều trị được đánh giá dựa trên tỷ lệ sống thêm toàn bộ và không bệnh. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ đạt cao với phác đồ điều trị bảo tồn kết hợp xạ trị. Các yếu tố như kích thước u, độ sâu của u và độ mô học ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị. Khối u lớn hơn 5cm và độ mô học cao có nguy cơ tái phát cao hơn.

2.2. Theo dõi sau điều trị

Theo dõi sau điều trị bao gồm đánh giá tái phát tại chỗ, di căn xa và phục hồi chức năng chi. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như MRI và PET-CT được sử dụng để phát hiện sớm tái phát. Phục hồi chức năng chi là một phần quan trọng trong quá trình theo dõi, giúp bệnh nhân duy trì chất lượng cuộc sống.

III. Phác đồ điều trị và ứng dụng thực tiễn

Phác đồ điều trị cho ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0 bao gồm phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị bổ trợ. Phác đồ này đã được chứng minh hiệu quả trong việc kiểm soát khối u và duy trì chức năng chi. Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu này giúp cải thiện chất lượng điều trị và giảm tỷ lệ cắt cụt chi. Nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng các phác đồ điều trị tối ưu trong tương lai.

3.1. Phác đồ điều trị tối ưu

Phác đồ điều trị tối ưu cho ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0 bao gồm phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị bổ trợ. Phác đồ này giúp kiểm soát khối u hiệu quả đồng thời duy trì chức năng chi. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng liều xạ trung bình (50-60Gy) là tối ưu để giảm nguy cơ tái phát.

3.2. Ứng dụng thực tiễn

Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu này giúp cải thiện chất lượng điều trị ung thư phần mềm chi. Phác đồ điều trị bảo tồn kết hợp xạ trị đã giảm tỷ lệ cắt cụt chi xuống còn khoảng 1%. Nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng các phác đồ điều trị tối ưu trong tương lai.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư phần mềm (UTPM) là nhóm bệnh lý ác tính không phổ biến, xuất phát từ các mô liên kết ngoài xương và hệ thần kinh ngoại biên. Bệnh chiếm khoảng 1% tổng số các khối u ác tính ở người lớn và khoảng 21% các u đặc ác tính ở trẻ em, nhưng chiếm 2% tổng số tử vong do ung thư. Tỷ lệ mắc UTPM toàn bộ hiệu chỉnh theo tuổi là 6,8/100.000 dân mỗi năm. Khối u có thể xuất hiện tại bất kỳ vị trí giải phẫu nào nhưng phổ biến nhất là ở các chi, đặc biệt là chi dưới (chiếm 46% ở vùng đùi, mông, bẹn và chi dưới).

Trước thập niên 1970, hơn một nửa số bệnh nhân UTPM chi phải chịu phẫu thuật cắt cụt. Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phẫu thuật và xạ trị bổ trợ, phương pháp điều trị bảo tồn chi đã trở thành tiêu chuẩn với tỷ lệ cắt cụt giảm xuống còn khoảng 1% mà không làm suy giảm thời gian sống thêm. Tuy nhiên, việc thực hiện phẫu thuật bảo tồn đối với các khối u kích thước lớn (giai đoạn T2 theo phân loại TNM), nằm sâu và sát các cấu trúc thần kinh, mạch máu, màng xương là một thách thức lớn trong việc bảo đảm diện cắt sạch vi thể (R0) và kiểm soát tái phát tại chỗ. Tại Việt Nam, các nghiên cứu phối hợp đa mô thức chi tiết về điều trị bảo tồn UTPM chi giai đoạn T2N0M0 còn thiếu vắng. Do đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đoàn Trọng Tú, chuyên ngành Ung thư (Mã số: 62720149) tại Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Nguyễn Đại Bình, được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0.
2. Đánh giá kết quả phẫu thuật bảo tồn chi và tia xạ bổ trợ.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân mắc ung thư phần mềm tại vị trí các chi được chẩn đoán ở giai đoạn T2N0M0 (khối u kích thước > 5cm, chưa di căn hạch vùng và chưa di căn xa).
• Phạm vi nghiên cứu: Đề tài được triển khai thực hiện tại cơ sở chuyên khoa ung bướu (Hà Nội, Việt Nam), công bố vào năm 2020.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án hệ thống hóa các nền tảng dịch tễ học, sinh bệnh học phân tử, chẩn đoán và điều trị UTPM trên thế giới và tại Việt Nam:

• Dịch tễ học và sinh học phân tử: Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới tại Anh, Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha là 1,4 – 2,8/100.000 dân; nữ giới là 1,2 – 1,8/100.000 dân. Tại Trung Quốc, tỷ lệ ở nam là 1,7/100.000 và nữ là 1,3/100.000. Tại Việt Nam, số liệu ghi nhận tại Hà Nội là 1,6/100.000 ở nam và 1,1/100.000 ở nữ; tại Thành phố Hồ Chí Minh là 1,1/100.000 ở nam và 0,8/100.000 ở nữ. Về di truyền, UTPM liên quan đến các đột biến soma và chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu:
  • Chuyển đoạn NST: Sarcom tế bào sáng có $t(12;22)(q13;q12)$ tạo gen lai $EWSR1-ATF1$; sarcom mỡ nhầy có $t(12;16)(q13;p11)$ tạo $FUS-CHOP$ hoặc $t(12;22)(q13;q12)$ tạo $EWSR1-CHOP$; sarcom cơ vân thể hốc có $t(2;13)(q35;q14)$ tạo $PAX3-FOXO1A$ hoặc $t(1;13)(p36;q14)$ tạo $PAX7-FOXO1A$; sarcom bao hoạt dịch có $t(X;18)(p11;q11)$ tạo $SS18-SSX1/SSX2/SSX4$; sarcom xơ có $t(12;15)(p13;q25)$ tạo $ETV6-NTRK3$; sarcom phần mềm thể hốc có $t(X;17)(p11.2;q25)$ tạo $ASPL-TFE3$; sarcom nội mô huyết quản biểu mô có $t(1;3)(p36;q25)$ tạo $WWTR1-CAMTA1$.
  • Đột biến gen soma: Đột biến $p53$ (17% sarcom mỡ đa hình), $NF1$ (10,5% sarcom xơ nhầy, 8% sarcom mỡ đa hình), $PIK3CA$ (18% sarcom mỡ tế bào tròn/nhầy), mất biểu hiện $ATRX$, khuếch đại vùng $12q13-15$ chứa các gen $MDM2$, $HMGA2$, $YEATS4$, $CDK4$, $SAS$ trong sarcom mỡ biệt hóa và không biệt hóa.
• Nghiên cứu phẫu thuật và xạ trị quốc tế:
  • Nghiên cứu của Kamran Harati và cộng sự (2017) trên 783 bệnh nhân UTPM chi tại Đại học Bergmannsheil (Bochum, Đức) chỉ ra tỷ lệ sống thêm 5 năm của nhóm có diện cắt âm tính là 80% so với 61,1% ở nhóm diện cắt dương tính ($p=0,004$). Trong nhóm diện cắt âm tính, khoảng cách diện cắt ($\le 1\text{ mm}$, $>1\text{ mm}$ đến $\le 5\text{ mm}$, $>5\text{ mm}$) có tỷ lệ sống thêm lần lượt là 79,2%, 78,1% và 76,7% ($p=0,607$), khẳng định việc đạt diện cắt âm tính là yếu tố then chốt.
  • Về xạ trị: Liều xạ 50–60 Gy giúp tiêu diệt vi tổn thương xung quanh khối u. Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đạt 85–90% đối với độ mô học cao và 95–100% đối với độ mô học thấp. Các thử nghiệm lâm sàng RTOG 0630 và VORTEX thiết lập các tiêu chuẩn xác định thể tích bia lâm sàng (CTV) thu hẹp nhằm bảo vệ mô lành và chức năng chi.
  • Về hóa chất và điều trị đích: Phân tích tổng hợp SMAC (14 nghiên cứu, 1.568 bệnh nhân) cho thấy hóa chất chứa Doxorubicin kéo dài thời gian sống thêm không tái phát nhưng chưa có ý nghĩa đối với sống thêm toàn bộ. Nghiên cứu của nhóm tác giả Ý với Epirubicin và Ifosfamide ghi nhận sống thêm toàn bộ 5 năm ước tính đạt 66% so với 46% ở nhóm chứng ($p=0,04$). Các thử nghiệm điều trị đích gồm Olaratumab (kháng thể kháng PDGFR-alpha kết hợp Doxorubicin đạt sống thêm toàn bộ 26,5 tháng so với 14,7 tháng, $p=0,0003$) và Pazopanib (nghiên cứu EORTC 62072 trên 369 bệnh nhân, kéo dài PFS lên 4,6 tháng so với 1,6 tháng, $p<0,0001$).
• Các nghiên cứu tại Việt Nam:
  • Nguyễn Đại Bình (2001) ghi nhận tỷ lệ sống thêm 5 năm sau phẫu thuật UTPM chi tại Bệnh viện K là 41,3%.
  • Nguyễn Đại Bình và Đoàn Hữu Nghị (2002) báo cáo tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ sau phẫu thuật bảo tồn chi UTPM là 36,1%.
  • Nguyễn Đại Bình (2003) nghiên cứu sinh thiết kim lớn và xếp độ mô học, ghi nhận tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm là 61,7%, sống thêm không tái phát di căn là 54%.
  • Ngô Trường Sơn (2007) nghiên cứu UTPM vùng thân mình tại Bệnh viện K, tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 60,1% và sống thêm không bệnh là 55,2%.
  • Nguyễn Hải Anh (2007) ghi nhận tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm là 57,8%, sống thêm không bệnh 3 năm là 48,9% ở UTPM chi.
  • Nguyễn Đại Bình (2013) nghiên cứu trên 121 bệnh nhân UTPM tại Bệnh viện K ghi nhận tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ đạt 66,9%.

Vị trí của luận án: Luận án của Đoàn Trọng Tú tập trung chuyên biệt vào nhóm bệnh nhân UTPM chi giai đoạn T2N0M0, giải quyết việc phối hợp giữa phẫu thuật bảo tồn chi (đạt diện cắt an toàn vi thể) và xạ trị gia tốc bổ trợ (50–60 Gy), phân tích các biến cố sống thêm, tái phát và các yếu tố tiên lượng đa biến.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và hệ thống phân loại

• Phân loại mô bệnh học theo WHO 2013: Xác định hơn 50 thể giải phẫu bệnh thuộc các nhóm: u mỡ, u dạng xơ, u mô xơ bào, u cơ trơn, u ngoại mạch, u cơ vân, u mạch máu, u xương sụn ngoài xương, u vỏ thần kinh, u biệt hóa không rõ và sarcom không phân loại.
• Hệ thống phân độ mô học FNCLCC (Hiệp hội Chống ung thư Pháp): Dựa trên tổng điểm của 3 tiêu chí:
  1. Độ biệt hóa khối u: Điểm 1 (gần giống mô lành), Điểm 2 (dễ phân loại mô học), Điểm 3 (khó phân loại: sarcom phôi, bao hoạt dịch, dạng biểu mô, tế bào sáng, không biệt hóa).
  2. Chỉ số nhân chia (trên diện tích $0,1734\text{ mm}^2$ với độ phóng đại 400 lần): Điểm 1 (0–9 nhân chia/10 vi trường), Điểm 2 (10–19 nhân chia/10 vi trường), Điểm 3 ($\ge 20$ nhân chia/10 vi trường).
  3. Mức độ hoại tử u: Điểm 0 (không hoại tử), Điểm 1 ($<50%$ khối u), Điểm 2 ($\ge 50%$ khối u).
  • Tổng điểm xếp độ: G1 (2–3 điểm), G2 (4–5 điểm), G3 (6–8 điểm), Gx (không đánh giá được).
• Phân loại giai đoạn lâm sàng:
  • Phân loại AJCC 2010: T1 ($\le 5\text{ cm}$: T1a nông, T1b sâu), T2 ($>5\text{ cm}$: T2a nông, T2b sâu). Khối u nông nằm trên cân nông; khối u sâu nằm dưới hoặc xâm lấn/xuyên qua cân nông.
  • Cập nhật phân loại AJCC 2017: T1 ($\le 5\text{ cm}$), T2 ($>5\text{ cm}$ đến $\le 10\text{ cm}$), T3 ($>10\text{ cm}$ đến $\le 15\text{ cm}$), T4 ($>15\text{ cm}$).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc tiến cứu/hồi cứu, đánh giá kết quả can thiệp điều trị bảo tồn chi.
• Đối tượng và tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ:
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPM nguyên phát ở chi bằng mô bệnh học; giai đoạn T2N0M0; được điều trị phẫu thuật bảo tồn chi kết hợp xạ trị bổ trợ; hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin theo dõi.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có di căn hạch vùng (N1) hoặc di căn xa (M1) tại thời điểm chẩn đoán; bệnh nhân phẫu thuật cắt cụt chi; có chống chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị; hồ sơ theo dõi không đầy đủ.
• Quy trình điều trị thực tế:
  • Phẫu thuật bảo tồn chi: Phẫu thuật cắt rộng khối u hoặc cắt tiếp cận bảo tồn cấu trúc giải phẫu lớn; thực hiện đường rạch bao trùm sẹo sinh thiết cũ; bóc tách ngoài vỏ bao giả; đánh dấu clip kim loại tại diện phẫu thuật để hướng dẫn trường xạ; bảo tồn bó mạch - thần kinh chính và màng xương khi chưa bị xâm lấn trực tiếp; sử dụng dẫn lưu kín và các kỹ thuật tạo hình vạt/NPWT khi có khuyết hổng.
  • Xạ trị bổ trợ: Tiến hành sau mổ 3–4 tuần khi vết mổ liền tốt. Sử dụng máy gia tốc thẳng phát chùm tia photon/electron năng lượng 5–25 MeV. Lập kế hoạch dựa trên CT mô phỏng/MRI.
    • Thì 1: Chiếu toàn bộ thể tích bia (mở rộng trên/dưới 5 cm, xung quanh 2 cm so với diện phẫu thuật) đạt liều 50 Gy (phân liều 1,8–2,0 Gy/ngày, 5 ngày/tuần trong 5–6 tuần).
    • Thì 2: Thu nhỏ trường chiếu quanh ổ u cũ 1–2 cm, nâng liều thêm 10 Gy (tổng liều đạt 60 Gy trong 1–2 tuần).
• Phương pháp đánh giá và xử lý số liệu:
  • Đánh giá biến chứng cấp tính và mạn tính do xạ trị theo tiêu chuẩn RTOG.
  • Đánh giá phù bạch huyết chi theo thang điểm Stern.
  • Phân tích thống kê: Phân tích sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không bệnh (DFS) và tỷ lệ tái phát bằng phương pháp Kaplan-Meier; kiểm định Log-rank; phân tích các yếu tố tiên lượng đơn biến và đa biến (mô hình hồi quy Cox) đối với nguy cơ tử vong và nguy cơ tái phát.
• Đạo đức nghiên cứu: Đảm bảo các nguyên tắc nghiên cứu y sinh học, bảo mật thông tin bệnh nhân và được hội đồng đạo đức cơ sở thông qua.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp toàn diện cơ sở lý luận về ung thư phần mềm:

• Dịch tễ và sinh học phân tử: Trình bày chi tiết tỷ lệ mắc theo vùng địa lý, các hội chứng di truyền (Li-Fraumeni, FAP, NF), các đột biến gen soma ($p53$, $NF1$, $PIK3CA$, $ATRX$, $MDM2$, $CDK4$, $SAS$) và bảng các chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu tạo gen ung thư.
• Chẩn đoán lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Khám lâm sàng: 5 dấu hiệu nghi ngờ ác tính gồm khối $>5\text{ cm}$, đau, tăng kích thước, nằm sâu dưới cân nông, hoặc tái phát sau mổ. Khối u nằm sâu là yếu tố đặc hiệu nhất.
  • Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm phân biệt u đặc/nang; X-quang phát hiện calci hóa và loại trừ u xương; CT đánh giá xâm lấn vỏ xương và di căn phổi; MRI là tiêu chuẩn vàng đánh giá mức độ xâm lấn khoang cơ, mạch máu, thần kinh (tín hiệu trung gian trên T1W, tăng tín hiệu trên T2W, ngấm thuốc cản quang không đồng nhất sau tiêm Gd-DTPA); PET/CT có giá trị trong đánh giá u độ cao và chuyển hóa glucose.
  • Chẩn đoán mô bệnh học: Đánh giá vai trò của sinh thiết mở (lấy đủ mô chẩn đoán phân tử, rạch dọc trục chi), sinh thiết kim lõi (độ chính xác 97,6% phân biệt lành/ác, 86,3% độ mô học, 88% thể mô bệnh học) và hạn chế của chọc hút kim nhỏ (FNA). Trình bày bảng phân loại WHO 2013 và hệ thống tính điểm FNCLCC.
• Các phương pháp điều trị:
  • Phân tích 4 nguyên lý phát triển khối u và 4 phương pháp phẫu thuật (cắt rộng, cắt tiếp cận, cắt khoang cơ tận gốc Enneking, cắt trong bao - chống chỉ định). Khẳng định vai trò của diện cắt âm tính (R0) và việc bảo tồn chức năng chi.
  • Phân tích nguyên lý xạ trị 3D-CRT, IMRT, IMPT; các bước lập kế hoạch xạ trị gia tốc 50–60 Gy; thể tích bia lâm sàng theo nghiên cứu RTOG 0630 và VORTEX.
  • Tổng kết y văn về hóa chất (SMAC), điều trị đích (Olaratumab, Pazopanib) và các nghiên cứu UTPM tại Việt Nam từ năm 2001 đến 2013.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình triển khai đề tài:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân UTPM chi giai đoạn T2N0M0.
• Thiết kế nghiên cứu, xác định cỡ mẫu và quy trình thu thập dữ liệu lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (MRI, CT, X-quang), mô bệnh học.
• Kỹ thuật phẫu thuật bảo tồn chi: quy trình cắt khối u nguyên khối, xử lý màng xương, thần kinh, mạch máu và đánh dấu clip phẫu trường.
• Kỹ thuật xạ trị gia tốc bổ trợ: cố định chi bằng khung chuyên dụng, lập kế hoạch CT mô phỏng, phân bố liều 2 thì (50 Gy và nâng liều 10 Gy).
• Tiêu chuẩn theo dõi định kỳ, ghi nhận biến chứng sớm sau mổ, biến chứng da và phù bạch huyết theo RTOG và Stern.
• Các thuật toán thống kê y học xử lý biến số tiên lượng đơn biến và đa biến.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng qua hệ thống bảng và biểu đồ:

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Phân bố nhóm tuổi, tỷ lệ giới tính (nam/nữ), thời gian diễn biến từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi vào viện.
  • Triệu chứng lâm sàng khởi phát, vị trí khối u ở chi trên và chi dưới (chiếm ưu thế ở vùng đùi, cẳng chân).
  • Kích thước khối u trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh ($>5\text{ cm}$, phân nhóm theo kích thước và độ sâu nông/sâu so với cân nông).
  • Đặc điểm hình ảnh trên MRI: tính chất ranh giới bờ khối u, cường độ tín hiệu T1W/T2W, mức độ thâm nhiễm mô xung quanh và tỷ lệ hoại tử u trên đại thể.
  • Phân bố các thể mô bệnh học (WHO 2013) và độ mô học theo FNCLCC (G1, G2, G3). Mối liên quan giữa độ mô học với bờ khối u trên MRI và kích thước u.
• Đặc điểm điều trị và biến chứng:
  • Tỷ lệ các phương pháp phẫu thuật bảo tồn chi (cắt rộng khối u, cắt tiếp cận); tình trạng diện cắt mô bệnh học (R0, R1).
  • Biến chứng sớm sau mổ: tụ dịch, nhiễm trùng vết mổ, chậm liền vết thương.
  • Đặc điểm xạ trị gia tốc bổ trợ: liều xạ 50 Gy và 60 Gy; các biến chứng cấp tính và mạn tính trên da theo RTOG; biến chứng phù bạch huyết theo thang điểm Stern và các yếu tố liên quan đến liều xạ.
• Kết quả sống thêm, tái phát và các yếu tố tiên lượng:
  • Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không bệnh (DFS) và tỷ lệ tái phát tại chỗ/di căn xa theo thời gian theo dõi.
  • Kết quả phân tích đơn biến về mối liên quan giữa sống thêm và tái phát với các yếu tố:
    • Kích thước khối u.
    • Độ sâu của khối u (nông so với sâu dưới lớp cân).
    • Độ mô học (G1, G2, G3 theo FNCLCC).
    • Phương pháp phẫu thuật và tình trạng diện cắt.
    • Liều xạ trị bổ trợ (50 Gy so với 60 Gy).
  • Kết quả phân tích đa biến (Cox regression): Xác định các biến số độc lập có giá trị dự báo nguy cơ tử vong và nguy cơ tái phát bệnh.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu các phát hiện của nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Phân tích đặc điểm dịch tễ, biểu hiện lâm sàng nghèo nàn ban đầu dẫn đến chẩn đoán muộn khi khối u đã đạt kích thước lớn giai đoạn T2.
• Đánh giá giá trị của chụp cộng hưởng từ (MRI) trong việc xác định chính xác mối tương quan giải phẫu giữa khối u với bó mạch thần kinh, khoang cơ, định hướng đường mổ và lập kế hoạch xạ trị.
• Bàn luận về tính khả thi và an toàn của phẫu thuật bảo tồn chi đối với UTPM kích thước lớn: sự cần thiết của việc đạt diện cắt R0; phân tích việc chấp nhận diện cắt tiếp cận vi thể âm tính (R0 tính bằng milimet) khi u tiếp giáp cấu trúc quan trọng nhằm tránh cắt cụt.
• Vai trò của xạ trị gia tốc bổ trợ trong việc kiểm soát vi tổn thương sót lại, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ mà vẫn bảo tồn tối đa chức năng vận động của chi.
• Bàn luận sâu về các yếu tố tiên lượng độc lập (độ mô học FNCLCC, kích thước u, độ sâu, diện cắt phẫu thuật) ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm toàn bộ và thời gian sống không tái phát.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Kết quả chính và đóng góp mới của luận án

1. Về mặt học thuật và chẩn đoán:
   • Cung cấp bức tranh toàn diện về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học MRI và mô bệnh học của UTPM chi giai đoạn T2N0M0 tại Việt Nam.
   • Ứng dụng chuẩn hóa quy trình phân độ mô học FNCLCC 3 yếu tố (độ biệt hóa, chỉ số nhân chia, mức độ hoại tử) và phân loại mô bệnh học WHO 2013 trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
2. Về mặt thực hành điều trị:
   • Chứng minh hiệu quả của phác đồ đa mô thức phối hợp phẫu thuật bảo tồn chi và xạ trị gia tốc bổ trợ (50–60 Gy) đối với các khối UTPM chi kích thước lớn ($>5\text{ cm}$).
   • Khẳng định nguyên tắc phẫu thuật đạt diện cắt âm tính (R0) là yếu tố quyết định; đối với các khối u nằm sát mạch máu, thần kinh, phẫu thuật cắt tiếp cận đảm bảo vi thể không còn tế bào ung thư kết hợp xạ trị liều cao là giải pháp bảo tồn chi an toàn thay thế cho phẫu thuật cắt cụt tàn phá.
   • Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo nguy cơ tái phát và tử vong thông qua phân tích đa biến, giúp định hướng phân tầng nguy cơ và cá thể hóa điều trị hậu phẫu.

Kiến nghị và đề xuất

• Đẩy mạnh áp dụng chụp cộng hưởng từ (MRI) và sinh thiết kim lõi trong chẩn đoán ban đầu cho mọi khối u phần mềm ở chi có kích thước $>5\text{ cm}$ hoặc nằm sâu dưới lớp cân.
• Ưu tiên chỉ định phẫu thuật bảo tồn chi đạt diện cắt R0 kết hợp xạ trị gia tốc bổ trợ 50–60 Gy cho bệnh nhân UTPM chi giai đoạn T2N0M0.
• Thiết lập kế hoạch xạ trị mô phỏng chính xác và che chắn hợp lý để hạn chế biến chứng phù bạch huyết và xơ chai mô mềm sau điều trị.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân giai đoạn khu trú tại chỗ T2N0M0 tại một trung tâm chuyên khoa, chưa mở rộng đánh giá hiệu quả phối hợp của các phác đồ hóa chất toàn thân hoặc liệu pháp nhắm trúng đích trên nhóm có nguy cơ di căn cao.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng theo dõi dài hạn để đánh giá chức năng chi toàn diện và biến chứng muộn sau xạ trị từ 5 đến 10 năm.
  • Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật xạ trị tiên tiến hơn như xạ trị điều biến liều (IMRT) hoặc xạ trị hạt nặng (Proton) nhằm tối ưu hóa liều xạ vào ổ u và giảm thiểu liều phơi nhiễm trên mô lành.
  • Khảo sát sâu hơn các dấu ấn sinh học phân tử và đột biến gen soma để ứng dụng các thuốc điều trị đích mới trong điều trị bổ trợ.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo giá trị cho các đối tượng:

• Bác sĩ phẫu thuật ung bướu và chấn thương chỉnh hình: Tham khảo kỹ thuật bóc tách bảo tồn chi, nguyên tắc xử lý diện cắt tiếp cận mạch máu thần kinh và quy trình xử lý khuyết hổng phần mềm.
• Bác sĩ xạ trị ung bướu: Tham khảo hướng dẫn xác định thể tích bia lâm sàng (CTV), kỹ thuật phân liều 2 thì (50 Gy và nâng liều 10 Gy) và kiểm soát độc tính mô mềm theo tiêu chuẩn RTOG.
• Bác sĩ giải phẫu bệnh: Tham khảo phương pháp tính điểm phân độ mô học theo FNCLCC và hệ thống phân loại UTPM theo WHO 2013.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh chuyên ngành Ung thư: Nguồn dữ liệu tham khảo về phương pháp nghiên cứu lâm sàng, kỹ thuật xử lý thống kê phân tích sống thêm và mô hình tiên lượng đa biến.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phân độ mô học của ung thư phần mềm theo hệ thống FNCLCC được tính điểm dựa trên những tiêu chí nào?

Hệ thống FNCLCC dựa trên tổng điểm của 3 tiêu chí:

• Độ biệt hóa khối u: 1 điểm (sarcom giống mô lành), 2 điểm (sarcom dễ phân loại mô học), 3 điểm (sarcom khó phân loại như sarcom phôi, bao hoạt dịch, không biệt hóa).
• Chỉ số nhân chia (trên 10 vi trường phóng đại 400 lần): 1 điểm (0–9 nhân chia), 2 điểm (10–19 nhân chia), 3 điểm ($\ge 20$ nhân chia).
• Mức độ hoại tử u: 0 điểm (không hoại tử), 1 điểm ($<50%$ diện tích u), 2 điểm ($\ge 50%$ diện tích u).
• Xếp độ: G1 (2–3 điểm), G2 (4–5 điểm), G3 (6–8 điểm).

2. Tiêu chuẩn diện cắt phẫu thuật trong điều trị bảo tồn UTPM chi được hiểu như thế nào?

Mục tiêu cốt lõi của phẫu thuật bảo tồn chi là đạt diện cắt sạch vi thể (R0). Khi khối u nằm gần các cấu trúc thần kinh, mạch máu hoặc màng xương lớn, diện cắt cách rìa u 1 cm thường khó thực hiện; do đó, diện cắt tiếp cận với bờ cân lành mỏng (thậm chí 1 mm) vẫn được chấp nhận là diện cắt âm tính. Kết hợp với xạ trị bổ trợ, việc đạt diện cắt âm tính quyết định tỷ lệ sống thêm và kiểm soát tại chỗ, trong khi khoảng cách diện cắt không làm thay đổi có ý nghĩa tỷ lệ sống thêm.

3. Quy trình và liều lượng xạ trị gia tốc bổ trợ sau mổ được tiến hành như thế nào?

Xạ trị được tiến hành sau mổ 3–4 tuần khi vết mổ liền tốt, sử dụng máy gia tốc phát chùm photon/electron năng lượng 5–25 MeV:

• Thì 1: Chiếu toàn bộ thể tích bia (rộng hơn diện mổ trên/dưới 5 cm, xung quanh 2 cm) đạt liều 50 Gy (phân liều 1,8–2,0 Gy/ngày, 5 ngày/tuần trong 5–6 tuần).
• Thì 2: Thu nhỏ trường chiếu quanh ổ u cũ 1–2 cm, nâng liều thêm 10 Gy (tổng liều đạt 60 Gy) cho các trường hợp khối u lớn, nằm sâu, độ mô học cao hoặc diện cắt tiếp cận.

4. Những chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu nào thường gặp trong chẩn đoán các thể mô bệnh học UTPM?

Một số chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu được ghi nhận gồm:

• Sarcom tế bào sáng: $t(12;22)(q13;q12)$ hình thành gen lai $EWSR1-ATF1$.
• Sarcom mỡ nhầy: $t(12;16)(q13;p11)$ tạo $FUS-CHOP$ hoặc $t(12;22)(q13;q12)$ tạo $EWSR1-CHOP$.
• Sarcom cơ vân thể hốc: $t(2;13)(q35;q14)$ tạo $PAX3-FOXO1A$ hoặc $t(1;13)(p36;q14)$ tạo $PAX7-FOXO1A$.
• Sarcom bao hoạt dịch: $t(X;18)(p11;q11)$ tạo $SS18-SSX1/SSX2/SSX4$.
• Sarcom xơ: $t(12;15)(p13;q25)$ tạo $ETV6-NTRK3$.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Đoàn Trọng Tú là công trình nghiên cứu chuyên sâu về điều trị đa mô thức ung thư phần mềm chi giai đoạn T2N0M0 tại Việt Nam. Nghiên cứu đã hệ thống hóa các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học MRI, mô bệnh học theo WHO 2013 và phân độ FNCLCC, đồng thời đánh giá hiệu quả của phẫu thuật bảo tồn chi kết hợp xạ trị gia tốc bổ trợ 50–60 Gy. Kết quả khẳng định việc bảo đảm diện cắt sạch vi thể (R0) kết hợp với xạ trị bổ trợ cho phép kiểm soát tốt tái phát tại chỗ, duy trì chức năng chi và nâng cao thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Công trình cung cấp cơ sở thực tiễn và dữ liệu tham khảo quan trọng cho thực hành lâm sàng ung bướu tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học, các yếu tố nguy ung thư phần mềm - Ung thư phần mềm là bệnh hiếm gặp, chiếm khoảng 21% tổng số các khối u đặc ác tính ở trẻ em và khoảng 1% các tổn thương ác tính ở người lớn, nhưng chiếm tỷ lệ tử vong 2% do ung thư. Trên thế giới không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phần mềm theo tuổi, giới, chủng tộc và khu vực địa lý. Tỷ lệ mắc ung thư phần mềm chuẩn theo tuổi hằng năm/100.000 dân ở các nước có khác nhau.

Tai Anh, Pháp, Đức, Ý và Tây Ban Nha, nam giới có tỷ lệ mắc 1,4 – 2,8/100.000 dân, nữ giới có tỷ lệ mắc thấp hơn, từ 1,2 - 1,8/100. Ở Châu Phi, Châu Mỹ và Châu Đại Dương, tỷ lệ nam giới từ 1,2-2,3/100.000 dân, ở nữ giới từ 1,5-2/100.000 dân, khác không đáng kể so với châu Âu. Tại Châu Á nam giới Trung Quốc có tỷ lệ mắc 1,7/100.000 dân trong khi nữ giới có tỷ lệ mắc 1,3/100. Ở nước ta, Hà Nội có tỷ lệ mắc ở nam là 1,6 và ở nữ là 1,1/100.000 dân, thành phố Hồ Chí Minh có tỷ lệ mắc ở nam là 1,1 và ở nữ là 0,8/100.

Phân bố vị trí theo nhóm tuổi của ung thư phần mềm [5] - Phần lớn ung thư phần mềm không rõ nguyên nhân. Nhưng một số yếu tố liên quan hoặc di truyền đã được xác định [ 5]. Các vấn đề này bao gồm các yếu tố di truyền, đột biến gene, điều trị tia xạ, hóa chất, các hóa chất gây 4 ung thư, các kích thích mạn tính, và phù bạch huyết. Hơn nữa, virus HIV và HPV 8 đã được xác định gây nên sarcom Kaposi.

Di truyền học và sinh bệnh học phân tử ung thư phần mềm - Di truyền học của UTPMđược phân thành hai loại chính: + Sự thay đổi gene đặc hiệu và kiểu nhân thường, gồm các gen hợp nhất do chuyển đoạn (ví dụ PAX3-FKHR ở sarcom cơ vân thể hốc) hoặc đột biến điểm đặc hiệu (ví dụ đột biến c-kit ở u mô đệm dạ dày ruột GIST). + Các thay đổi gene không đặc hiệu và kiểu nhân không cân bằng, phức hợp do nhiều tổn thất di truyền và tăng các yếu tố di truyền (ví dụ sarcom xương, MHF, sarcom mỡ, sarcom huyết quản, sarcom cơ trơn). - Các sarcom liên quan đến các gen hợp nhất chiếm khoảng 1/3. Trong nhiều trường hợp, sản phẩm protein bất thường của các gen hợp nhất hoạt động như một yếu tố điều hòa sao chép bất thường, tạo ra các phân tử sinh u.

Ngược lại, sinh bệnh học phân tử sarcoma với phức hợp kiểu nhân không cân bằng chưa rõ ràng, nhưng bất hoạt con đường P53 là một đặc tính khác biệt chính giữa các khối u và những người có biến đổi gen đơn giản [14]. - Đột biến gene soma: có tỷ lệ các các thay đổi gen soma mắc phải ở UTPM và UT xương. Trong một nghiên cứu của mẫu sinh thiết u của UTPM, sự hợp nhất đồng thời của di truyền tế bào chuẩn và bội thể DNA bởi luồng đếm tế bào xác định một quần thể tế bào bất thường do một hoặc cả hai phương pháp trong 84% của các khối u [15]. - Các đột biến soma của các gen đặc hiệu trên thể mô bệnh học của sarcom phần mềm.

Một nghiên cứu trình tự DNA của 722 gen mã hóa protein liên quan đến 200 mẫu của UTPM của 7 thể mô bệnh học khác biệt [15]. Các gen đột biến bao gồm gen ức chế ung thư p53 (17% của sarcom mỡ đa hình), NF1 (10.5% của sarcom xơ nhầy và 8% của sarcom mỡ đa hình) và PIK3CA (18% 5 sarcom mỡ tế bào tròn/sarcom mỡ nhầy).