CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học, các yếu tố nguy ung thư phần mềm - Ung thư phần mềm là bệnh hiếm gặp, chiếm khoảng 21% tổng số các khối u đặc ác tính ở trẻ em và khoảng 1% các tổn thương ác tính ở người lớn, nhưng chiếm tỷ lệ tử vong 2% do ung thư. Trên thế giới không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phần mềm theo tuổi, giới, chủng tộc và khu vực địa lý. Tỷ lệ mắc ung thư phần mềm chuẩn theo tuổi hằng năm/100.000 dân ở các nước có khác nhau.
Tai Anh, Pháp, Đức, Ý và Tây Ban Nha, nam giới có tỷ lệ mắc 1,4 – 2,8/100.000 dân, nữ giới có tỷ lệ mắc thấp hơn, từ 1,2 - 1,8/100. Ở Châu Phi, Châu Mỹ và Châu Đại Dương, tỷ lệ nam giới từ 1,2-2,3/100.000 dân, ở nữ giới từ 1,5-2/100.000 dân, khác không đáng kể so với châu Âu. Tại Châu Á nam giới Trung Quốc có tỷ lệ mắc 1,7/100.000 dân trong khi nữ giới có tỷ lệ mắc 1,3/100. Ở nước ta, Hà Nội có tỷ lệ mắc ở nam là 1,6 và ở nữ là 1,1/100.000 dân, thành phố Hồ Chí Minh có tỷ lệ mắc ở nam là 1,1 và ở nữ là 0,8/100.
Phân bố vị trí theo nhóm tuổi của ung thư phần mềm [5] - Phần lớn ung thư phần mềm không rõ nguyên nhân. Nhưng một số yếu tố liên quan hoặc di truyền đã được xác định [ 5]. Các vấn đề này bao gồm các yếu tố di truyền, đột biến gene, điều trị tia xạ, hóa chất, các hóa chất gây 4 ung thư, các kích thích mạn tính, và phù bạch huyết. Hơn nữa, virus HIV và HPV 8 đã được xác định gây nên sarcom Kaposi.
Di truyền học và sinh bệnh học phân tử ung thư phần mềm - Di truyền học của UTPMđược phân thành hai loại chính: + Sự thay đổi gene đặc hiệu và kiểu nhân thường, gồm các gen hợp nhất do chuyển đoạn (ví dụ PAX3-FKHR ở sarcom cơ vân thể hốc) hoặc đột biến điểm đặc hiệu (ví dụ đột biến c-kit ở u mô đệm dạ dày ruột GIST). + Các thay đổi gene không đặc hiệu và kiểu nhân không cân bằng, phức hợp do nhiều tổn thất di truyền và tăng các yếu tố di truyền (ví dụ sarcom xương, MHF, sarcom mỡ, sarcom huyết quản, sarcom cơ trơn). - Các sarcom liên quan đến các gen hợp nhất chiếm khoảng 1/3. Trong nhiều trường hợp, sản phẩm protein bất thường của các gen hợp nhất hoạt động như một yếu tố điều hòa sao chép bất thường, tạo ra các phân tử sinh u.
Ngược lại, sinh bệnh học phân tử sarcoma với phức hợp kiểu nhân không cân bằng chưa rõ ràng, nhưng bất hoạt con đường P53 là một đặc tính khác biệt chính giữa các khối u và những người có biến đổi gen đơn giản [14]. - Đột biến gene soma: có tỷ lệ các các thay đổi gen soma mắc phải ở UTPM và UT xương. Trong một nghiên cứu của mẫu sinh thiết u của UTPM, sự hợp nhất đồng thời của di truyền tế bào chuẩn và bội thể DNA bởi luồng đếm tế bào xác định một quần thể tế bào bất thường do một hoặc cả hai phương pháp trong 84% của các khối u [15]. - Các đột biến soma của các gen đặc hiệu trên thể mô bệnh học của sarcom phần mềm.
Một nghiên cứu trình tự DNA của 722 gen mã hóa protein liên quan đến 200 mẫu của UTPM của 7 thể mô bệnh học khác biệt [15]. Các gen đột biến bao gồm gen ức chế ung thư p53 (17% của sarcom mỡ đa hình), NF1 (10.5% của sarcom xơ nhầy và 8% của sarcom mỡ đa hình) và PIK3CA (18% 5 sarcom mỡ tế bào tròn/sarcom mỡ nhầy). Khuyếch đại DNA của NST 12q ở 90% BN sarcom mỡ không biệt hóa. Gene khuếch đại trong 12q13-15 ở sarcom mỡ biệt hóa tốt và sarcom mỡ không biệt hóa bao gồm MDM2, HMGA2, YEATS4, CDK4 và SAS [16].
- Gene NF1: Gen NF1 mã hóa protein neurofibromin có chức năng như một Ras-GTPase ngăn chặn con đường Ras [17]. Mất NF1, xảy ra ở MPNST ở bệnh nhân NF1 hoạt hóa tín hiệu Ras [17]. - Gene PI3KCA:Gen PI3KCA mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), phosphorylate các lipid để tạo ra tín hiệu thứ 2 điều hòa tăng sinh tế bào. Các đột biến PIK3A ở sarcom mỡ tế bào tròn/sarcom mỡ nhầy [15] - Gene p53: protein p53 kích hoạt sao chép, vai trò quan trọng trong tích hợp các tín hiệu gây phân chia tế bào, tổng hợp DNA sau tổn thương DNA và chết tế bào theo chương trình (apotosis).
Tổn thương DNA làm tăng nồng độ protein p53, có thể giữ chu kỳ tế bào tại pha G1 / S, cho phép tế bào sửa chữa tổn thương hệ gen hoặc để bắt đầu quá trình apoptosis [18]. Gen p53 cũng có vai trò ức chế khối u và các thay đổi là những đột biến phổ biến nhất trong một nhóm các khối u ác tính. Trong khi đó, các đột biến gene tạo nên protein p53, tích lũy trong tế bào và được phát hiện bằng nhuộm hóa mô miễn dịch[18]. - Gen ATRX: là một đột biến gen hay gặp nhất sau TP53 ở một số thể sarcoma.
Mất biểu hiện ATRX xảy ra ở một số thể sarcoma như sarcoma huyết quản, sarcom đa hình không biệt hóa và sarcom mỡ biệt hóa [19]. - Gen MDM2: ở vị trí 12q15 sản phẩm của gen này chủ yếu tập chung ở nhân, hoạt động như một chất ức chế sản phẩm gen ức chế khối u TP53. Sản phẩm MDM2 che giấu miền kích hoạt của protein p53, do đó ức chế hoạt động phiên mã TP53 [18]. 6 - Gen CDK4: mã hóa kinase phụ thuộc cyclin, khuếch đại 12p14, khuếch đại CDK4 tìm thấy ở nhiều loại sarcom bao gồm cả sarcom mỡ [19].
- Gen SAS: nằm ở 12q14, được ghép với CDK4 ở một số sarcom phần mềm. SAS mã hóa protein xuyên màng 4 có thể hoạt động trong việc truyền tín hiệu và kiểm soát tăng trưởng tế bào[20]. - Chuyển đoạn nhiễm sắc thể: một số sarcom phần mềm có các chuyển đoạn NST không đặc hiệu, dùng làm tiêu chuẩn chẩn đoán xác định các thể UTPM, những bất thường NST này biểu hiện ở mức phân tử, nhiều gen đã xác định quan trọng với sinh học phân tử của các khối u. Xác định các tín hiệu phân tử này cung cấp sự thay đổi phân tử, nền tảng cho sự phát triển và duy trì của sarcom.
Các chuyển đoạn này tạo ra các protein tổng hợp đặc trưng cho tế bào sarcoma, là mục tiêu hứa hẹn cho điều trị đích các sarcoma [20]. Chuyển đoạn nhiễm sắc thể và kiểu gen của một số thể sarcom Chuyển đoạn nhiễm sắc thể Gen Sarcom tế bào sáng: (12;22)(q13;q12) EWSR1-ATF1 Sarcom mỡ nhày t(12;16)(q13;p11) FUS-CHOP (FUS-DDIT3) t(12;22)(q13;q12) EWSR1-CHOP (EWSR1-DDIT3) Sarcom cơ vân thể hốc t(2;13)(q35;q14) PAX3-FOXO1A t(1;13)(p36;q14) PAX7-FOXO1A Sarcom bao hoạt dịcht(X;18)(p11;q11) SS18-SSX1, SSX2, or SSX4 Sarcom xơt(12;15)(p13;q25) ETV6-NTRK3 Sarcom phần mềm thể hốc t(X;17)(p11.2;q25) ASPL-TFE3 Sarcom nội mô huyết quản biểu mô t(1;3)(p36;q25) WWTR1-CAMTA1 7 1. Các phương pháp chẩn đoán 1. Khám lâm sàng * Khối u nguyên phát: - UTPM xảy ra ở tất cả các vị trí trên cơ thể, nhưng phần lớn hay gặp ở chi.
Nghiên cứu 4550 bệnh nhânở Mỹ cho thấy: Đùi, mông, bẹn và chi dưới: 46%. Sau phúc mạc: 13%. - Biểu hiện lâm sàng thường là một khối ít đau, to dần dần. Khối u có thể khá lớn, đặc biệt ở đùi và sau phúc mạc.
Một số bệnh nhân có biểu hiện đau hoặc các triệu chứng liên quan với sự trèn ép của khối u. Một số bệnh nhân có các triệu chứng toàn thân như sốt hoặc gày sút cân. - Các ung thư phần mềm có mức độ phát triển khác nhau tùy thuộc vào mức độ ác tính của khối u. Khi thăm khám khối u cần khai thác diễn biến của khối u, khối u lớn nhanh hay chậm, có hay không các triệu chứng chèn ép thần kinh mạch máu.
Thăm khám thực để xác định kích thước khối u, khối u ở bình diện nông hay sâu, có cố định vào cấu trúc lân cận hay không và có phù hoặc dấu hiệu chèn ép thần kinh không. Thường UTPM hay chẩn đoán muộn, bệnh nhân thường ít để ý vì khối u ít gây đau [39]. - Một khối u khi thăm khám nghi ngờ ác tính khi [40]: + Khối phần mềm > 5cm + Khối có tính chất đau + Khối có tăng dần kích thước. + Khối có kích thước bất kỳ nhưng ở sâu so với cân nông.
+ Khối tái phát sau phẫu thuật. - Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 365 bệnh nhân được xác định có UTPM, khối u ở sâu là yếu tố đặc hiệu nhất cho tính chất ác tính, tiếp đó là khối u kích thước trên 5cm và thời gian phát triển khối u [41]. 8 * Di căn hạch vùng - Ung thư phần mềm hiếm di căn hạch vùng. Tỷ lệ ung thư phần mềm di căn hạch vùng dao động từ 1.
Các thể mô bệnh học có nguy cơ di căn hạch cao nhất là sarcom cơ vân, sarcom màng hoạt dịch, sarcom tế bào sáng và sarcom huyết quản. Các thể này di căn hạch vùng thấy ở khoảng 10% tổng số bệnh nhân. Ung thư phần mềm ở chi dưới hay gặp di căn hạch vùng hơn các vị trí khác. Tỷ lệ di căn hạch vùng của ung thư phần mềm chi dưới có nghiên cứu lên đến 24% [44] [45].
- Nghiên cứu tiền cứu 1772 bệnh nhân ung thư phần mềm tại trung tâm ung thư Memoril Sloan-Kettering xác định 46 bệnh nhân (2. Thời giant rung bình phát hiện di căn hạch là 27 tháng dao động từ 1 tháng đến 16 năm sau mổ u nguyên phát [56]. - Chẩn đoán di căn hạch vùngbiểu hiện bằng một hoặc nhiều khối hạch vùng kích thước lớn hơn bình thường, đặc tính trên siêu âm hoặc cộng hường từ, hạch mất cấu trúc sinh lý, chẩn đoán xác định bằng sinh thiết đánh giá mô bệnh học [24], [44] [45]. * Di căn xa - Ung thư phần mềm hay di căn theo đường máu và hay gặp di căn lên phổi.
Hay gặp ở sarcom có độ mô học cao, kích thước lớn, ở sâu và thể mô bệnh học đặc biệt. Hầu hết di căn của ung thư phần mềm chi, thành ngực và đầu cổ là di căn phổi. Thời gian sống thêm trung bình sau khi phát hiện di căn xa là từ 11 đến 15 tháng và 20-25% bệnh nhân di căn xa vẫn sống thêm 2 đến 3 năm [52]. Nghiên cứu của Tomoki Nakamura trên 255 bệnh nhân ung UTPM, 63 bệnh nhân có di căn xa, 82% (52/63) có di căn phổi, và 10% di căn não, 3% di căn gan, 1.5% di căn tuyến thượng thận và 1.5% di căn khung chậu [53].
