Sàng lọc in silico một số hợp chất coumarin có tác dụng ức chế enzym lipase tuyến tụy hướng điều trị bệnh béo phì

Nghiên cứu sàng lọc in silico hợp chất coumarin, ức chế lipase tuyến tụy, mở ra hướng điều trị béo phì tiềm năng. Khám phá phương pháp mới!

• Tác giả: Nguyễn Thị Hồng Hạnh
• Người hướng dẫn: PGS. Bùi Thanh Tùng
• Trường học: Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Sàng Lọc In Silico Một Số Hợp Chất Coumarin Có Tác Dụng Ức Chế Enzym Lipase Tuyến Tụy Hướng Điều Trị Bệnh Béo Phì
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp đại học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• DANH MỤC BẢNG
• MỤC LỤC
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về bệnh Béo phì
• 1.2. Đại cương về bệnh Béo phì
• 1.3. Nguyên nhân dẫn đến thừa cân và béo phì
• 1.4. Hậu quả của bệnh Béo phì
• 1.5. Điều trị bệnh Béo phì
• 1.6. Tổng quan về Lipase tuyến tụy
• 1.7. Quá trình tiêu hóa và vai trò enzym lipase tuyến tụy
• 1.8. Cấu trúc enzym Lipase tuyến tụy ở người
• 1.9. Một số hợp chất có tác dụng ức chế enzym Lipase tụy
• 1.10. Tổng quan về nhóm hợp chất Coumarin
• 1.11. Phương pháp docking phân tử
• 1.12. Docking phân tử
• 1.13. Quy tắc Lipinski về các hợp chất giống thuốc
• 1.14. Dự đoán ADMET các thông số dược động học và độc tính
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 2.2. Nội dung nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Sàng lọc bằng docking phân tử
• 2.5. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc
• 2.6. Nghiên cứu các đặc tính dược động học và độc tính (ADMET)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Mô phỏng protein docking
• 3.2. Đánh giá quy trình docking
• 3.3. Tìm kiếm các chất tiềm năng từ kết quả docking
• 3.4. Sàng lọc các hợp chất giống thuốc
• 3.5. Dự đoán các thông số ADMET
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Về kết quả
• 4.2. Về phương pháp
• 4.3. Những hạn chế và thách thức trong mô hình nghiên cứu in silico
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Béo phì Tổng quan về vấn đề toàn cầu Giải pháp In Silico

Béo phì đang trở thành mối lo ngại toàn cầu, kéo theo sự gia tăng các bệnh lý như tiểu đường tuýp 2, bệnh tim mạch và ung thư. Theo WHO, tỉ lệ béo phì đã tăng gấp ba lần từ năm 1975. Sự mất cân bằng giữa năng lượng nạp vào và tiêu hao là nguyên nhân chính. Các phương pháp điều trị hiện nay bao gồm thay đổi lối sống, dùng thuốc và phẫu thuật. Tuy nhiên, các phương pháp này thường không mang lại hiệu quả lâu dài. Nghiên cứu In Silico mở ra hướng tiếp cận mới trong việc tìm kiếm các hợp chất ức chế Lipase tuyến tụy, enzyme quan trọng trong quá trình tiêu hóa chất béo, từ đó hỗ trợ điều trị béo phì. Việc khám phá và phát triển các hợp chất này hứa hẹn sẽ mang lại những giải pháp an toàn và hiệu quả hơn.

1.1. Định nghĩa và phân loại béo phì theo chỉ số BMI

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa béo phì là tình trạng tích lũy chất béo quá mức, ảnh hưởng đến sức khỏe. Chỉ số BMI (Body Mass Index) là công cụ đơn giản để đánh giá mức độ thừa cân và béo phì. BMI được tính bằng cân nặng (kg) chia cho bình phương chiều cao (m2). Theo WHO, BMI từ 25 trở lên là thừa cân và từ 30 trở lên là béo phì. Việc phân loại béo phì dựa trên chỉ số BMI giúp xác định mức độ nghiêm trọng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Bảng phân loại BMI cung cấp một công cụ tiêu chuẩn để đánh giá tình trạng cân nặng và nguy cơ sức khỏe liên quan đến béo phì.

1.2. Nguyên nhân gây béo phì Yếu tố lối sống di truyền bệnh lý

Nguyên nhân gây béo phì rất phức tạp, bao gồm yếu tố lối sống, di truyền và bệnh lý. Chế độ ăn uống không lành mạnh, ít vận động thể chất, và môi trường sống 'béo phì' góp phần vào sự gia tăng tỉ lệ béo phì. Yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng đến khả năng tích lũy mỡ và trao đổi chất. Một số bệnh lý như hội chứng Cushing, suy giáp và sử dụng một số loại thuốc cũng có thể gây tăng cân. Hiểu rõ các nguyên nhân gây béo phì giúp xây dựng các chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn. Các yếu tố di truyền có thể làm cho khả năng phân chia tế bào mỡ dễ dàng hơn.

II. Tìm hiểu về Lipase Tuyến Tụy Chìa khóa kiểm soát Béo Phì

Lipase tuyến tụy (PL) là enzyme chính trong quá trình tiêu hóa chất béo. Enzyme này thủy phân triglyceride thành acid béo và monoglyceride, cho phép cơ thể hấp thụ chất béo. Ức chế Lipase tuyến tụy là một hướng tiếp cận tiềm năng trong điều trị béo phì. Thuốc Orlistat, được FDA phê duyệt, hoạt động bằng cách ức chế enzyme này, giảm hấp thu chất béo từ thức ăn. Tuy nhiên, Orlistat có thể gây ra một số tác dụng phụ. Nghiên cứu tập trung vào việc tìm kiếm các hợp chất tự nhiên hoặc tổng hợp có khả năng ức chế Lipase tuyến tụy hiệu quả và an toàn hơn.

2.1. Vai trò của Lipase tuyến tụy trong quá trình tiêu hóa chất béo

Lipase tuyến tụy đóng vai trò then chốt trong việc phân giải chất béo trong thức ăn. Enzym này thủy phân triglyceride, lipid chính trong chế độ ăn uống, thành các acid béo và monoglyceride dễ hấp thu. Quá trình này diễn ra chủ yếu ở ruột non, sau khi chất béo đã được nhũ hóa. Nếu không có Lipase tuyến tụy, cơ thể sẽ không thể hấp thụ chất béo hiệu quả, dẫn đến thiếu hụt dinh dưỡng và các vấn đề tiêu hóa. Vì vậy, việc kiểm soát hoạt động của Lipase tuyến tụy có ý nghĩa quan trọng trong việc điều trị béo phì.

2.2. Cấu trúc và cơ chế hoạt động của Enzyme Lipase tuyến tụy

Lipase tuyến tụy có cấu trúc phức tạp với một vị trí hoạt động đặc biệt, nơi liên kết với triglyceride và thực hiện quá trình thủy phân. Enzym này hoạt động tối ưu ở môi trường kiềm và cần có sự hỗ trợ của colipase để liên kết với bề mặt giọt lipid. Cơ chế hoạt động của Lipase tuyến tụy bao gồm nhiều bước, từ liên kết với cơ chất, xúc tác phản ứng và giải phóng sản phẩm. Hiểu rõ cấu trúc và cơ chế hoạt động của Lipase tuyến tụy là chìa khóa để thiết kế các chất ức chế enzyme hiệu quả.

2.3. Orlistat Thuốc ức chế Lipase Tuyến Tụy duy nhất được FDA cấp phép

Orlistat là thuốc duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị béo phì thông qua cơ chế ức chế Lipase tuyến tụy. Thuốc ngăn chặn enzyme này phân hủy chất béo trong ruột, do đó giảm lượng calo hấp thụ từ thức ăn. Mặc dù hiệu quả trong việc giảm cân, Orlistat đi kèm với một số tác dụng phụ, bao gồm các vấn đề tiêu hóa. Nghiên cứu đang tiếp tục tìm kiếm các phương pháp ức chế Lipase tuyến tụy khác với ít tác dụng phụ hơn.

III. Coumarin Tiềm năng Ức chế Lipase Tuyến Tụy từ Nghiên cứu In Silico

Coumarin là một nhóm hợp chất tự nhiên với nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống viêm, chống oxy hóa và kháng khuẩn. Nghiên cứu gần đây cho thấy Coumarin có tiềm năng ức chế Lipase tuyến tụy, mở ra hướng tiếp cận mới trong điều trị béo phì. Phương pháp In Silico được sử dụng để sàng lọc các dẫn xuất Coumarin có khả năng liên kết mạnh mẽ với Lipase tuyến tụy, từ đó ức chế hoạt động của enzyme này. Các kết quả ban đầu rất hứa hẹn, cho thấy Coumarin có thể là một ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị béo phì.

3.1. Tổng quan về hợp chất Coumarin Nguồn gốc cấu trúc đặc tính

Coumarin là một hợp chất hữu cơ tự nhiên có nguồn gốc từ nhiều loại thực vật. Cấu trúc của Coumarin bao gồm một vòng benzene hợp nhất với một vòng lactone. Hợp chất này có nhiều đặc tính sinh học, bao gồm khả năng chống viêm, chống oxy hóa và kháng khuẩn. Các dẫn xuất Coumarin được nghiên cứu rộng rãi vì tiềm năng ứng dụng trong y học, bao gồm điều trị béo phì.

3.2. Nghiên cứu In Silico Công cụ sàng lọc Coumarin hiệu quả tiết kiệm

Nghiên cứu In Silico là một phương pháp sử dụng phần mềm máy tính để mô phỏng các quá trình sinh học và hóa học. Phương pháp này được sử dụng để sàng lọc các hợp chất có khả năng tương tác với một mục tiêu cụ thể, chẳng hạn như Lipase tuyến tụy. In Silico giúp tiết kiệm thời gian và chi phí so với các phương pháp truyền thống. Nó cũng cho phép các nhà nghiên cứu đánh giá hàng ngàn hợp chất một cách nhanh chóng và hiệu quả, lựa chọn ra những ứng cử viên tiềm năng nhất cho các thử nghiệm tiếp theo.

3.3. Docking phân tử Dự đoán khả năng liên kết của Coumarin với Lipase

Docking phân tử là một kỹ thuật In Silico được sử dụng để dự đoán cách một phân tử nhỏ (ví dụ: Coumarin) liên kết với một protein (ví dụ: Lipase tuyến tụy). Kỹ thuật này dựa trên các thuật toán máy tính để tìm ra cấu trúc liên kết ổn định nhất giữa hai phân tử. Kết quả docking phân tử cung cấp thông tin về năng lượng liên kết, vị trí liên kết và các tương tác giữa Coumarin và Lipase tuyến tụy, giúp đánh giá khả năng ức chế enzyme của hợp chất.

IV. Ức chế Lipase Tuyến Tụy bằng Coumarin Kết quả Bàn luận

Nghiên cứu In Silico đã xác định được một số dẫn xuất Coumarin có khả năng ức chế Lipase tuyến tụy mạnh mẽ. Kết quả docking phân tử cho thấy các hợp chất này liên kết chặt chẽ với vị trí hoạt động của enzyme, ngăn chặn quá trình thủy phân chất béo. Các nghiên cứu sâu hơn về tính chất dược lý và độc tính của các dẫn xuất Coumarin này là cần thiết để đánh giá tiềm năng phát triển thuốc điều trị béo phì. Những kết quả này khẳng định vai trò của Coumarin trong việc điều trị béo phì.

4.1. Phân tích tương tác Coumarin Lipase Xác định vị trí liên kết quan trọng

Việc phân tích các tương tác giữa Coumarin và Lipase tuyến tụy giúp xác định các vị trí liên kết quan trọng trên enzyme. Các tương tác này có thể là liên kết hydro, liên kết van der Waals hoặc liên kết ion. Các vị trí liên kết quan trọng thường nằm gần vị trí hoạt động của enzyme. Việc xác định các vị trí này giúp tối ưu hóa cấu trúc của Coumarin để tăng cường khả năng ức chế Lipase tuyến tụy.

4.2. Đánh giá dược động học độc tính Coumarin Hướng tới thuốc an toàn

Trước khi Coumarin được phát triển thành thuốc, cần đánh giá dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) và độc tính của hợp chất. Các nghiên cứu In Silico có thể dự đoán các thông số này, giúp đánh giá khả năng Coumarin được hấp thu tốt, phân bố đến các mô đích và thải trừ khỏi cơ thể. Đánh giá độc tính cũng rất quan trọng để đảm bảo Coumarin an toàn cho người sử dụng.

V. Hướng Điều Trị Béo Phì Tương Lai Ứng dụng Coumarin In Silico

Nghiên cứu In Silico về Coumarin và khả năng ức chế Lipase tuyến tụy mở ra một hướng đi đầy hứa hẹn trong điều trị béo phì. Việc phát triển các dẫn xuất Coumarin an toàn và hiệu quả có thể cung cấp một giải pháp thay thế cho các thuốc hiện tại. Phương pháp In Silico tiếp tục đóng vai trò quan trọng trong việc sàng lọc, tối ưu hóa và đánh giá các hợp chất tiềm năng, đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc điều trị béo phì trong tương lai.

5.1. Kết hợp In Silico In Vitro Tăng tốc quá trình phát triển thuốc mới

Sự kết hợp giữa nghiên cứu In Silico và In Vitro (thử nghiệm trong ống nghiệm) là một chiến lược hiệu quả để tăng tốc quá trình phát triển thuốc mới. In Silico giúp sàng lọc và lựa chọn các hợp chất tiềm năng, sau đó In Vitro xác nhận hoạt tính sinh học và đánh giá độc tính của các hợp chất này. Sự kết hợp này giúp giảm số lượng thử nghiệm trên động vật và tiết kiệm chi phí.

5.2. Tiềm năng ứng dụng Coumarin trong thực phẩm chức năng dược phẩm

Coumarin có thể được sử dụng trong thực phẩm chức năng và dược phẩm để hỗ trợ điều trị béo phì và các bệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu lâm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn của Coumarin trong các ứng dụng này. Việc kết hợp Coumarin với các thành phần khác có thể tăng cường hiệu quả và giảm tác dụng phụ.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Thừa cân và béo phì đang gia tăng nhanh chóng trên phạm vi toàn cầu, trở thành một trong những thách thức y tế công cộng nghiêm trọng nhất. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ béo phì toàn cầu năm 2016 đã tăng gấp 3 lần so với năm 1975, với hơn 1,9 tỷ người trưởng thành (tương đương 39% dân số trưởng thành) bị thừa cân và trên 650 triệu người (khoảng 13%) mắc béo phì. Tình trạng này cũng gia tăng đáng kể ở trẻ em và thanh thiếu niên: năm 2016 có khoảng 340 triệu trẻ từ 5–19 tuổi thừa cân hoặc béo phì, và đến năm 2020 ước tính có 39 triệu trẻ dưới 5 tuổi rơi vào tình trạng này. Về mặt bệnh sinh, béo phì bắt nguồn từ sự mất cân bằng mạn tính giữa năng lượng nạp vào và năng lượng tiêu hao, dẫn đến sự tích lũy mỡ quá mức và kéo theo hàng loạt bệnh đồng mắc nguy hiểm như đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh tim mạch và một số dạng ung thư.

Trong can thiệp điều trị, việc điều chỉnh chế độ ăn và tăng cường hoạt động thể lực giữ vai trò nền tảng nhưng khó duy trì hiệu quả bền vững lâu dài. Khi can thiệp lối sống thất bại ở các đối tượng có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥ 30 kg/m² hoặc BMI ≥ 27 kg/m² kèm bệnh lý phối hợp, liệu pháp dùng thuốc là bắt buộc. Hiện nay, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt một số thuốc điều trị béo phì như Orlistat, Liraglutide, Phentermine-Topiramate, Naltrexone-Bupropion, Gelesis và Setmelanotide. Trong đó, phần lớn các chất tác động lên hệ thần kinh trung ương để điều hòa cảm giác thèm ăn, trong khi Orlistat là hoạt chất duy nhất tác động ngoại vi thông qua ức chế enzym lipase đường tiêu hóa. Mặc dù có hiệu quả rõ rệt, Orlistat thường đi kèm các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như phân mỡ, đầy hơi, sỏi thận, độc tính trên gan và viêm tụy. Do đó, nhu cầu tìm kiếm các phân tử mới có khả năng ức chế lipase tuyến tụy hiệu quả cao nhưng ít tác dụng phụ từ nguồn hợp chất tự nhiên là một hướng tiếp cận cấp thiết.

Nhóm hợp chất coumarin (dẫn xuất của 1-benzopyran) phân bố rộng rãi trong tự nhiên với hơn 1.300 phân tử đã được phân lập từ hơn 150 loài thực vật thuộc 30 họ khác nhau. Coumarin sở hữu khung cấu trúc đa dạng cùng phổ hoạt tính sinh học phong phú (kháng viêm, chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống ung thư và điều hòa miễn dịch). Nhiều công trình thực nghiệm trước đây đã chứng minh một số dẫn xuất coumarin như esculetin, fraxetin (từ Fraxinus rhynchophylla), dihydropyranocoumarin (từ Peucedanum japonicum) hay dịch chiết coumarin từ Grifola frondosa có hoạt tính chống béo phì thông qua ức chế biệt hóa tế bào mỡ và điều hòa chuyển hóa lipid. Nhằm khai thác tiềm năng này bằng công cụ tính toán hiện đại, khóa luận đã đặt ra 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Sàng lọc các hợp chất Coumarin có tác dụng ức chế enzym lipase tuyến tụy bằng phương pháp docking phân tử.
2. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc và tính toán các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.

• Đối tượng nghiên cứu: 50 hợp chất thuộc nhóm coumarin tự nhiên được thu thập từ cơ sở dữ liệu hóa học PubChem; cấu trúc tinh thể enzym Lipase tuyến tụy ở người (Human Pancreatic Lipase - HPL) phức hợp với phối tử ức chế C11 alkyl phosphonate (mã PDB: 1LPB); đối chứng dương là thuốc Orlistat.
• Phạm vi nghiên cứu: Toàn bộ quá trình sàng lọc ảo (in silico), mô phỏng tương tác phân tử và dự đoán thông số ADMET được thực hiện trên hệ thống máy tính tại Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội năm 2023.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình tính toán

Nghiên cứu ứng dụng các nguyên lý của phương pháp phát minh thuốc với sự hỗ trợ của máy tính (Computer-Aided Drug Design - CADD), cụ thể là thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc thụ thể (Structure-Based Drug Design - SBDD).

• Cấu trúc thụ thể đích (HPL): Enzym Lipase tuyến tụy thuộc họ serine esterase, có vai trò thủy phân 50–70% lượng chất béo trong thức ăn thành monoglyceride và axit béo tự do. Cấu trúc tinh thể HPL (PDB ID: 1LPB, độ phân giải 2,46 Å) có trung tâm hoạt động nằm ở miền N-tận cùng, chứa bộ ba xúc tác Ser152 - Asp176 - His263 cùng miền nắp (flap) cấu tạo bởi cầu nối disulfua Cys237 - Cys261.
• Phương pháp Docking phân tử: Dựa trên thuật toán tìm kiếm cấu dạng không gian tối ưu và hàm tính điểm (scoring function) để dự đoán năng lượng tự do liên kết ($\Delta G$, kcal/mol) cùng các kiểu tương tác liên kết (liên kết hydro, tương tác tĩnh điện, tương tác kỵ nước $\pi$-$\pi$, alkyl).
• Quy tắc 5 Lipinski (Rule of 5 - RO5): Bộ tiêu chí đánh giá tính chất giống thuốc (drug-likeness) sử dụng đường uống, bao gồm: trọng lượng phân tử (MW) < 500 Da, số nhóm cho liên kết hydro (HBD) < 5, số nhóm nhận liên kết hydro (HBA) < 10, hệ số phân bố octanol/nước (LogP) < 5, và độ khúc xạ phân tử (MR) nằm trong khoảng 40–130. Một phân tử được coi là có tiềm năng khi thỏa mãn tối thiểu 2 tiêu chí.
• Mô hình dự đoán ADMET: Nền tảng học máy pkCSM dựa trên biểu diễn đồ thị phân tử cấu trúc để tính toán định lượng và phân loại các thông số: Hấp thu (Độ tan, Caco2, hấp thu ruột, P-gp), Phân bố (VDss, Fu, BBB, CNS), Chuyển hóa (Cơ chất và ức chế các isozyme Cytochrome P450: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4), Thải trừ (Độ thanh thải toàn phần, OCT2) và Độc tính (Thử nghiệm AMES, liều dung nạp tối đa, ức chế kênh hERG, $LD_{50}$, độc tính gan, kích ứng da).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

Nghiên cứu được triển khai theo quy trình tính toán 3 bước:

Bước thực hiện	Mục tiêu thao tác	Công cụ / Phần mềm	Tiêu chuẩn đánh giá
1. Docking phân tử	- Thẩm định quy trình (Re-dock phối tử đồng kết tinh MUP). - Tối ưu hóa năng lượng phối tử. - Docking 50 hợp chất coumarin vào HPL (1LPB).	- Discovery Studio 2021 Client - Avogadro (Gradient liên hợp) - Autodock Tools 1.5.6 - Autodock Vina 1.1.2 - UCSF Chimera	- Giá trị RMSD giữa cấu dạng re-dock và gốc < 1,5 Å. - Năng lượng liên kết thấp hơn Orlistat (-6,7 kcal/mol). - Tương tác với các axit amin: Ser152, His263, Asp176, Phe77.
2. Đánh giá tính giống thuốc	Sàng lọc các hợp chất thỏa mãn quy tắc Lipinski từ Top 10 hợp chất docking tốt nhất.	Máy chủ trực tuyến SCFBIO IIT Delhi (scfbio-iitd.in)	Thỏa mãn tối thiểu 2 trong 5 tiêu chí RO5.
3. Dự đoán ADMET	Phân tích toàn diện 19 thông số dược động học và độ an toàn in silico.	Máy chủ trực tuyến pkCSM (biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm)	Tính thấm Caco2 > 0,9; hấp thu ruột cao; không gây độc tính AMES, hERG hay kích ứng da.

• Thông số hộp lưới (Grid box): Đặt tại trung tâm hoạt động của HPL với kích thước $70 \times 70 \times 70$ Å, khoảng cách mắt lưới 0,375 Å, tọa độ tâm hộp: $x = 8,431$; $y = 24,417$; $z = 52,623$.
• Nguồn dữ liệu: Cấu trúc protein tải từ Protein Data Bank (RCSB PDB), cấu trúc 50 hợp chất coumarin và mã SMILES thu thập từ cơ sở dữ liệu PubChem.
• Trang thiết bị: Máy tính xách tay HP EliteBook Folio 9470m, hệ điều hành Windows 10.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các kiến thức nền tảng về bệnh béo phì, sinh lý enzym lipase tụy, hóa thực vật nhóm coumarin và phương pháp phát minh thuốc bằng máy tính:

• Phân tích dịch tễ học béo phì theo dữ liệu WHO và bảng phân loại mức độ béo phì theo chỉ số khối cơ thể (BMI từ thiếu cân < 18,5 đến béo phì độ III > 40 $kg/m^2$). Phân loại các nhóm nguyên nhân: mất cân bằng năng lượng từ dinh dưỡng/ít vận động, yếu tố môi trường, di truyền (đóng góp 40–70% sự biến thiên BMI), các hội chứng bệnh lý hiếm gặp (Prader-Willi, Alstrom, Bardet-Biedl, Cushing...) và tác dụng phụ do thuốc.
• Tổng hợp các phác đồ điều trị lối sống và các nhóm thuốc điều trị béo phì được FDA phê chuẩn; phân tích chi tiết cơ chế tác dụng, chỉ định và tác dụng không mong muốn của Orlistat.
• Làm rõ cơ chế tiêu hóa lipid, vai trò của HPL trong việc phân giải 50–70% triglyceride thức ăn, cấu trúc không gian 3D của HPL gồm trạng thái đóng/mở miền nắp và bộ ba xúc tác Ser152 - Asp176 - His263.
• Tổng quan về cấu trúc 1,2-benzopyrone, phân loại các phân nhóm coumarin tự nhiên và các bằng chứng thực nghiệm về tác dụng ức chế PPARγ, giảm tạo mỡ của esculetin, fraxetin và dihydropyranocoumarin.
• Trình bày cơ sở lý thuyết về thiết kế thuốc SBDD, docking phân tử (thuật toán lấy mẫu, hàm tính điểm năng lượng tự do Gibbs), bộ quy tắc 5 Lipinski và các tham số dự đoán ADMET thông qua pkCSM.

Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết danh mục trang thiết bị phần cứng, các phần mềm đồ họa - tính toán phân tử chuyên dụng và các bước thực nghiệm in silico:

• Quy trình chuẩn bị cấu trúc thụ thể HPL (PDB ID: 1LPB, độ phân giải 2,46 Å): loại bỏ nước, ion, tách phối tử đồng kết tinh MUP bằng Discovery Studio, gán trường lực Kollman, thêm hydro phân cực và tạo định dạng .pdbqt bằng Autodock Tools.
• Quy trình chuẩn bị 50 phối tử coumarin: lấy cấu trúc từ PubChem, tối ưu hóa hình học bằng thuật toán Gradient liên hợp trong Avogadro và chuyển đổi sang file .pdbqt.
• Thiết lập thông số docking trên Autodock Vina (tọa độ $x = 8,431; y = 24,417; z = 52,623$; kích thước hộp lưới $70 \times 70 \times 70$ Å).
• Quy trình thẩm định docking (re-dock) phối tử nội tại MUP với ngưỡng sai lệch RMSD < 1,5 Å.
• Phương pháp kiểm tra tính giống thuốc qua máy chủ SCFBIO và phương pháp nạp mã định danh SMILES vào máy chủ pkCSM để tính toán 19 chỉ số ADMET.

Chương 3: Kết quả

Trình bày toàn bộ dữ liệu thực nghiệm tính toán thu được qua các bước sàng lọc:

• Thẩm định quy trình docking: Tái docking phối tử đồng kết tinh MUP cho thấy cấu dạng tính toán chồng khít với cấu dạng tinh thể thực nghiệm, giá trị RMSD đạt 1,271 Å (< 1,5 Å). MUP hình thành liên kết hydro với Ser152, Phe77, His263 và tương tác kỵ nước với Tyr114, Pro180, Phe215, Ala178, Ile209, Val210.

Kết quả năng lượng liên kết docking của 50 hợp chất Coumarin (kcal/mol):

Tất cả 50 hợp chất coumarin đều có năng lượng liên kết từ -7,0 đến -10,9 kcal/mol, đều âm hơn chứng dương Orlistat (-6,7 kcal/mol).

Top 10 hợp chất có năng lượng liên kết thấp nhất và phân tích tương tác tại trung tâm hoạt động của HPL:

STT	Tên hợp chất	Phân nhóm	Năng lượng liên kết (kcal/mol)	Liên kết Hydro	Tương tác $\pi$-$\pi$
1	Frutinon A	Nhóm khác	-10,9	Ser152, Phe77, His263	Tyr114, Phe215
2	Chartreusin	Nhóm khác	-10,5	Ser152, Phe215	Phe77
3	3''-Demetylchartreusin	Nhóm khác	-10,2	Ser152	Tyr114, Phe77, Phe215
4	Ammijin	Furanocoumarin	-9,6	Ser152, Tyr114	Phe77
5	Hydrangenol	Nhóm khác	-9,6	Ser152, His263	Tyr114, Phe215
6	Peucenidin	Furanocoumarin	-9,5	Ser152, Phe77, His263, Arg256	Tyr114, Phe215
7	Calophyllolid	Nhóm khác	-9,5	Ser152	Phe77, Tyr114, Phe215
8	Phyllocoumarin	Nhóm khác	-9,5	His263	Phe77, Tyr114, Phe215
9	Edultin	Furanocoumarin	-9,4	Ser152, His263, Phe77	Tyr114, Phe215
10	Xanthalin	Pyranocoumarin	-9,2	Ser152, Phe215	Tyr114

• Sàng lọc tính giống thuốc (Lipinski RO5): Trong 10 chất, có 8 hợp chất đáp ứng quy tắc Lipinski (Frutinon A, Ammijin, Hydrangenol, Peucenidin, Calophyllolid, Phyllocoumarin, Edultin, Xanthalin). Hai hợp chất bị loại là Chartreusin (MW = 640,594 Da, HBA = 14, MR = 154,03) và 3''-Demetylchartreusin (MW = 626,567 Da, HBD = 6, HBA = 14, MR = 149,239) do vi phạm nhiều tiêu chí.

Kết quả các thông số quy tắc 5 Lipinski của Top 10 hợp chất:

STT	Tên hợp chất	Khối lượng phân tử (MW, Da)	Số nhóm cho H (HBD)	Số nhóm nhận H (HBA)	LogP	Độ khúc xạ phân tử (MR)	Đánh giá
1	Frutinon A	264,236	0	4	2,592	70,397	Đạt
2	Chartreusin	640,594	5	14	0,948	154,030	Loại
3	3''-Demetylchartreusin	626,567	6	14	0,294	149,239	Loại
4	Ammijin	408,403	4	9	-0,483	98,162	Đạt
5	Hydrangenol	256,257	2	4	2,552	68,074	Đạt
6	Peucenidin	386,400	0	7	3,272	99,636	Đạt
7	Calophyllolid	416,473	0	5	5,378	119,652	Đạt
8	Phyllocoumarin	342,303	4	7	1,773	85,627	Đạt
9	Edultin	386,400	0	7	3,272	99,636	Đạt
10	Xanthalin	426,465	0	7	4,218	113,393	Đạt

• Dự đoán ADMET của 8 hợp chất tiềm năng:

Kết quả dự đoán thông số Hấp thu và Phân bố (pkCSM):

Thông số dược động học	Frutinon A (C1)	Ammijin (C2)	Hydrangenol (C3)	Peucenidin (C4)	Calophyllolid (C5)	Phyllocoumarin (C6)	Edultin (C7)	Xanthalin (C8)
Độ tan trong nước ($\log \text{mol/L}$)	-3,837	-2,882	-3,240	-4,706	-5,699	-3,222	-4,382	-5,236
Tính thấm màng Caco2 ($\log P_{\text{app}}, 10^{-6}\text{cm/s}$)	1,356	0,542	1,300	1,159	1,121	0,076	1,346	0,946
Hấp thu ở ruột người (%)	100,00	45,02	93,86	100,00	98,50	79,11	100,00	100,00
Tính thấm qua da ($\log K_p$)	-2,480	-2,847	-2,757	-2,950	-2,702	-2,735	-2,956	-2,893
Cơ chất P-glycoprotein	Không	Có	Có	Không	Không	Có	Không	Không
Ức chế P-gp I / P-gp II	Không/Không	Không/Không	Không/Không	Không/Không	Có/Có	Không/Không	Có/Không	Có/Có
Thể tích phân bố $VD_{ss}$ ($\log \text{L/kg}$)	0,098	-0,393	0,041	-0,308	0,470	0,911	-0,471	-0,290
Phần giải phóng tự do (Fu)	0,254	0,362	0,103	0,110	0,147	0,049	0,063	0,049
Tính thấm hàng rào máu não ($\log BB$)	0,387	-1,250	0,075	-0,807	-0,823	-1,122	-0,866	0,866
Tính thấm TKTW ($\log PS$)	-1,691	-3,565	-2,136	-3,132	-1,678	-3,231	-3,215	-2,894

Kết quả dự đoán thông số Chuyển hóa, Thải trừ và Độc tính (pkCSM):

Thông số dược lý / độc tính	C1	C2	C3	C4	C5	C6	C7	C8
Cơ chất CYP2D6 / CYP3A4	Không/Có	Không/Không	Không/Không	Không/Có	Không/Có	Không/Không	Không/Có	Không/Có
Ức chế CYP1A2	Có	Không	Có	Có	Có	Có	Có	Không
Ức chế CYP2C19	Có	Không	Có	Có	Có	Không	Không	Có
Ức chế CYP2C9	Có	Không	Không	Không	Có	Không	Không	Không
Ức chế CYP2D6 / CYP3A4	Không/Không	Không/Không	Không/Không	Không/Có	Không/Có	Không/Không	Không/Có	Không/Có
Độ thanh thải toàn phần ($\log \text{ml/min/kg}$)	0,828	0,447	0,485	0,876	0,757	0,385	0,971	1,047
Cơ chất OCT2 thận	Không	Không	Không	Không	Không	Không	Không	Không
Độc tính AMES (đột biến gen)	Có	Không	Có	Không	Không	Không	Không	Không
Liều dung nạp tối đa ($\log \text{mg/kg/ngày}$)	-0,475	0,243	-0,094	0,039	0,255	0,425	0,284	0,201
Ức chế kênh hERG I / hERG II	Không/Không	Không/Không	Không/Không	Không/Không	Không/Có	Không/Có	Không/Không	Không/Không
Độc tính cấp đường uống chuột ($LD_{50}, \text{mol/kg}$)	2,306	2,622	2,209	2,887	3,074	2,352	3,400	3,127
Độc tính gan	Không	Có	Không	Có	Không	Không	Có	Có
Kích ứng da	Không	Không	Không	Không	Không	Không	Không	Không

Tổng hợp các tiêu chí cho thấy 3 phân tử Peucenidin, Edultin và Xanthalin là các ứng viên tiềm năng nhất nhờ ái lực liên kết cao (-9,5; -9,4 và -9,2 kcal/mol), tính thấm màng Caco2 tốt (> 0,9), hấp thu ruột đạt 100%, không gây đột biến gen (AMES âm tính) và không ức chế kênh hERG gây độc tính tim mạch.

Chương 4: Bàn luận

• Về kết quả tương tác: Các hợp chất coumarin có ái lực gắn kết cao với HPL nhờ khả năng hình thành mạng lưới liên kết hydro bền vững với các gốc axit amin thuộc bộ ba xúc tác (Ser152, His263) và các gốc lân cận (Phe77, Arg256). Thêm vào đó, hệ vòng thơm 1-benzopyran của coumarin tạo tương tác $\pi$-$\pi$ xếp chồng thuận lợi với Tyr114 và Phe215, giúp cố định phối tử trong hốc hoạt động của enzym tương tự cơ chế ức chế của MUP và Orlistat.
• Về dược động học và độ an toàn: Mặc dù Frutinon A có điểm docking tốt nhất (-10,9 kcal/mol) nhưng lại mang nguy cơ gây đột biến qua thử nghiệm AMES và thấm qua hệ thần kinh trung ương ($\log PS = -1,691 > -2$). Calophyllolid và Phyllocoumarin tiềm ẩn nguy cơ gây độc tính tim do ức chế kênh hERG II. Do đó, Peucenidin, Edultin và Xanthalin đại diện cho sự cân bằng tốt nhất giữa hiệu lực ức chế và hồ sơ an toàn, dù vẫn cần lưu ý nguy cơ độc tính trên gan và khả năng tương tác thuốc qua ức chế CYP3A4.
• Hạn chế của mô hình in silico: Tác giả chỉ ra rằng docking phân tử chỉ khảo sát cấu dạng tĩnh, chưa tính toán đầy đủ tính linh động của chuỗi polypeptide và dung môi như mô phỏng động lực học phân tử (MD). Các chỉ số ADMET từ pkCSM mang tính dự báo thống kê, bắt buộc phải được thẩm định lại qua các thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo.

---

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

• Thẩm định thành công quy trình docking trên thụ thể HPL (1LPB) với độ lệch RMSD của phối tử đồng kết tinh MUP đạt 1,271 Å, khẳng định tính chính xác của lưới tọa độ $x = 8,431; y = 24,417; z = 52,623$.
• Sàng lọc toàn diện 50 hợp chất coumarin; xác định 100% hợp chất có năng lượng liên kết ($\Delta G$ từ -7,0 đến -10,9 kcal/mol) thấp hơn đáng kể so với thuốc đối chứng Orlistat (-6,7 kcal/mol).
• Phân tích tương tác không gian và xác định Top 10 hợp chất có ái lực cao nhất, trong đó Frutinon A đạt năng lượng thấp nhất (-10,9 kcal/mol), tiếp theo là Chartreusin (-10,5 kcal/mol), 3''-Demetylchartreusin (-10,2 kcal/mol), Ammijin (-9,6 kcal/mol), Hydrangenol (-9,6 kcal/mol), Peucenidin (-9,5 kcal/mol), Calophyllolid (-9,5 kcal/mol), Phyllocoumarin (-9,5 kcal/mol), Edultin (-9,4 kcal/mol) và Xanthalin (-9,2 kcal/mol).
• Sàng lọc qua quy tắc 5 Lipinski, loại bỏ 2 hợp chất vi phạm (Chartreusin và 3''-Demetylchartreusin do phân tử lượng > 600 Da và số nhóm nhận liên kết hydro = 14), giữ lại 8 hợp chất thỏa mãn tính chất giống thuốc dùng đường uống.
• Xây dựng bảng dữ liệu dự đoán 19 chỉ số ADMET cho 8 hợp chất; phân loại và chọn lọc được 3 hợp chất tiềm năng nhất gồm: Peucenidin (furanocoumarin), Edultin (furanocoumarin) và Xanthalin (pyranocoumarin).

Giải pháp và kiến nghị

• Cần tiến hành chiết tách tinh khiết hoặc tổng hợp hóa học 3 hợp chất Peucenidin, Edultin và Xanthalin để phục vụ các thử nghiệm tiếp theo.
• Triển khai thử nghiệm sinh học in vitro đo hoạt tính ức chế enzym HPL thực tế ($IC_{50}$) và đánh giá độc tính tế bào trên dòng tế bào gan (HepG2) nhằm kiểm chứng các cảnh báo từ pkCSM.
• Nghiên cứu bán tổng hợp hoặc biến đổi cấu trúc hóa học nhằm giảm thiểu độc tính gan và triệt tiêu khả năng ức chế enzym chuyển hóa CYP3A4.

Đóng góp so với các nghiên cứu trước

Khóa luận đã thiết lập một quy trình sàng lọc ảo tích hợp và có hệ thống từ docking phân tử đến đánh giá tính giống thuốc (Lipinski) và dự báo hồ sơ ADMET toàn diện chuyên biệt cho nhóm coumarin tự nhiên trên đích enzym lipase tụy người. Kết quả cung cấp cơ sở dữ liệu số học chi tiết về ái lực liên kết và dược động học của 50 dẫn xuất coumarin, chứng minh tiềm năng của các dẫn xuất furanocoumarin và pyranocoumarin trong việc định hướng phát triển thuốc điều trị béo phì thay thế Orlistat.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

• Nghiên cứu hoàn toàn dừng lại ở mô hình mô phỏng tính toán in silico, chưa có dữ liệu thực nghiệm sinh học in vitro (đo $IC_{50}$) hoặc in vivo trên mô hình động vật để phối kiểm.
• Phương pháp docking phân tử chỉ khảo sát phối tử liên kết với protein ở cấu dạng tĩnh, chưa mô phỏng được sự biến đổi cấu hình động học của thụ thể trong môi trường dung môi theo thời gian.
• Mô hình pkCSM chỉ đưa ra dự báo xác suất về ADMET dựa trên thuật toán học máy, chưa phản ánh đầy đủ các cơ chế chuyển hóa sinh học phức tạp trong cơ thể sống.
• Cả 3 hợp chất tiềm năng được lựa chọn (Peucenidin, Edultin, Xanthalin) đều có dự báo gây độc tính trên gan và ức chế CYP3A4, đặt ra nguy cơ tương tác thuốc bất lợi khi sử dụng đường uống.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Ứng dụng mô phỏng động lực học phân tử (Molecular Dynamics simulation - MD) với thời gian mô phỏng từ 100 ns trở lên để khảo sát độ ổn định nhiệt động học của phức hợp HPL - Peucenidin, HPL - Edultin và HPL - Xanthalin.
• Thực hiện chiết xuất hoặc tổng hợp hóa học 3 hợp chất tiềm năng để kiểm tra hoạt tính ức chế HPL in vitro bằng phương pháp đo quang sinh màu (sử dụng cơ chất p-nitrophenyl butyrate/palmitate).
• Thực hiện các thử nghiệm tiền lâm sàng trên mô hình chuột béo phì do chế độ ăn giàu chất béo (High-Fat Diet - HFD) để đánh giá khả năng giảm cân và tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.
• Tối ưu hóa cấu trúc hóa dược của khung furanocoumarin và pyranocoumarin nhằm loại bỏ độc tính trên gan và cải thiện độ an toàn chuyển hóa.

---

Giá trị tham khảo

• Đối tượng sử dụng: Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc các chuyên ngành Dược học, Hóa dược, Công nghệ Sinh học, Tin sinh học (Bioinformatics) và Dược lý học quan tâm đến phương pháp phát minh thuốc dựa trên cấu trúc (SBDD).
• Phần nội dung đáng tham khảo:
  • Quy trình chuẩn hóa và thẩm định mô hình docking phân tử trên thụ thể protein 1LPB (bao gồm thông số tọa độ hộp lưới, phương pháp tính RMSD của phối tử đồng kết tinh MUP).
  • Bảng tổng hợp năng lượng liên kết của 50 hợp chất coumarin và dữ liệu tương tác chi tiết với các axit amin thuộc bộ ba xúc tác (Ser152, His263, Asp176).
  • Phương pháp luận kết hợp sàng lọc docking với quy tắc 5 Lipinski và phân tích đa thông số ADMET thông qua nền tảng pkCSM.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại chọn enzym Lipase tuyến tụy (HPL) làm đích phân tử thay vì các thụ thể ức chế cảm giác thèm ăn ở hệ thần kinh trung ương?

HPL là enzym tiêu hóa chủ đạo chịu trách nhiệm thủy phân 50–70% chất béo trong thức ăn tại ruột non. Ức chế HPL giúp ngăn ngừa hấp thu chất béo ngay tại lòng ống tiêu hóa (tác động ngoại vi), từ đó tránh được các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên hệ thần kinh trung ương (như lo âu, mất ngủ, trầm cảm hoặc phụ thuộc thuốc) mà các nhóm thuốc giảm thèm ăn tác động lên não bộ thường gặp phải.

2. Độ tin cậy của quy trình docking phân tử trong nghiên cứu được thẩm định như thế nào?

Quy trình docking được thẩm định bằng phương pháp tái docking (re-dock) phối tử đồng kết tinh nội tại MUP (methoxy undecyl phosphinic acid) vào cấu trúc tinh thể HPL (PDB ID: 1LPB). Kết quả cho thấy cấu dạng tính toán tái lập gần như hoàn hảo cấu dạng thực nghiệm với giá trị RMSD = 1,271 Å, nhỏ hơn ngưỡng chuẩn 1,5 Å, chứng minh các tham số hộp lưới ($70 \times 70 \times 70$ Å) và trường lực tính toán có độ chính xác cao.

3. Vì sao hai hợp chất Chartreusin và 3''-Demetylchartreusin có ái lực docking rất cao nhưng lại bị loại khỏi danh sách phát triển thuốc?

Mặc dù Chartreusin và 3''-Demetylchartreusin có năng lượng liên kết rất tốt (lần lượt là -10,5 và -10,2 kcal/mol), cả hai đều vi phạm nghiêm trọng quy tắc 5 Lipinski: khối lượng phân tử vượt ngưỡng 500 Da (640,59 và 626,57 Da), số nhóm nhận liên kết hydro quá cao (HBA = 14 so với ngưỡng < 10) và độ khúc xạ phân tử lớn (> 140). Những đặc tính này dự báo hợp chất sẽ có độ hòa tan kém và sinh khả dụng qua đường uống rất thấp.

4. Ba hợp chất được đánh giá là tiềm năng nhất trong khóa luận là những chất nào và có điểm mạnh gì nổi bật?

Ba hợp chất tối ưu nhất được xác định là Peucenidin (furanocoumarin), Edultin (furanocoumarin) và Xanthalin (pyranocoumarin). Cả ba chất đều có năng lượng docking mạnh (-9,5; -9,4 và -9,2 kcal/mol, vượt trội hơn Orlistat -6,7 kcal/mol), thỏa mãn đầy đủ quy tắc Lipinski, có tính thấm màng Caco2 cao, tỷ lệ hấp thu qua ruột người đạt 100%, đồng thời không gây đột biến gen (AMES âm tính) và không ức chế kênh hERG II gây độc tính trên tim.

5. Hồ sơ ADMET của 3 hợp chất tiềm năng chỉ ra những điểm cảnh báo nào cần xử lý trong các nghiên cứu tiếp theo?

Dự đoán từ pkCSM cho thấy cả Peucenidin, Edultin và Xanthalin đều có nguy cơ gây độc tính trên gan và đóng vai trò vừa là cơ chất vừa là chất ức chế enzym CYP3A4. Điều này có thể làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của các thuốc khác chuyển hóa qua CYP3A4 nếu dùng đồng thời. Đây là các yếu tố bắt buộc phải được đánh giá thực nghiệm tế bào và tối ưu hóa cấu trúc hóa dược trong các giai đoạn phát triển kế tiếp.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã thực hiện thành công việc sàng lọc in silico 50 hợp chất coumarin tự nhiên tác dụng ức chế enzym lipase tuyến tụy người (HPL) nhằm định hướng điều trị bệnh béo phì. Thông qua quy trình tích hợp giữa docking phân tử, đánh giá tính giống thuốc theo quy tắc 5 Lipinski và dự đoán 19 thông số dược động học - độc tính ADMET, nghiên cứu đã chứng minh toàn bộ 50 hợp chất đều có ái lực liên kết thụ thể tốt hơn Orlistat. Đề tài đã xác định được 3 dẫn xuất triển vọng nhất gồm Peucenidin, Edultin và Xanthalin với ái lực cao, khả năng hấp thu qua ruột hoàn toàn và không mang độc tính di truyền hay độc tính tim mạch. Đây là nguồn dữ liệu khoa học có giá trị, tạo tiền đề vững chắc cho các nghiên cứu thực nghiệm in vitro, in vivo và phát triển các thuốc hạ lipid máu mới có nguồn gốc từ tự nhiên.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh Béo phì 1. Đại cương về bệnh Béo phì Tổ chức Y tế Thế giới định nghĩa thừa cân và béo phì được xác định là tình trạng tích lũy chất béo bất thường hoặc quá mức có thể ảnh hưởng đến sức khỏe[2]. Theo một số ước tính của WHO, trong năm 2016 có hơn 1,9 tỷ người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên bị thừa cân, trong đó có hơn 650 triệu người bị béo phì.

Cũng theo số liệu thống kê năm 2016, có 39% người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên (39% nam giới và 40% nữ giới) bị thừa cân. Nhìn chung, khoảng 13% dân số trưởng thành trên thế giới (11% nam giới và 15% nữ giới) bị béo phì vào năm 2016. Tỉ lệ béo phì trên toàn thế giới đã tăng gần gấp 3 lần chỉ từ năm 1975 đến năm 2016[2]. Tình trạng thừa cân béo phì này còn đáng báo động ở trẻ em khi số liệu năm 2019 ước tính có khoảng 38,2 triệu trẻ em dưới 5 tuổi bị thừa cân hoặc béo phì.

Không chỉ được coi vấn đề của các quốc gia có thu nhập cao, hiện nay tình trạng thừa cân và béo phì cũng đang gia tăng ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình, đặc biệt là ở các đô thị. Ở Châu Phi, số trẻ em dưới 5 tuổi thừa cân đã tăng gần 24% kể từ năm 2000, còn ở châu Á chiếm tới gần một nửa số trẻ em dưới 5 tuổi bị thừa cân hoặc béo phì vào năm 2019[2]. Tỷ lệ thừa cân và béo phì ở trẻ em và thanh thiếu niên trong độ tuổi 5- 19 đã tăng đáng kể từ chỉ 4% vào năm 1975 lên hơn 18% vào năm 2016 với tổng số lượng hơn 340 triệu người[2]. Theo tổ chức Y tế Thế giới, chỉ số khối cơ thể (BMI) là một chỉ số đơn giản về tương quan giữa trọng lượng và chiều cao thường được sử dụng để phân loại thừa cân và béo phì ở người lớn.

Chỉ số khối cơ thể được định nghĩa là trọng lượng của một người tính bằng kilogam chia cho bình phương chiều cao tính bằng mét (kg/m2)[2,8].1 Phân loại tình trạng cân nặng theo BMI[9]. Phân loại BMI (kg/m2) Thiếu cân < 18,5 Bình thường 18,5 đến < 25 Thừa cân 25,0 đến < 30 Béo phì độ I 30 đến < 35 Béo phì độ II 35 đến < 40 Béo phì độ III ( nghiêm trọng) > 40 1. Nguyên nhân dẫn đến thừa cân và béo phì 1. Thực phẩm và hoạt động thể chất Nguyên nhân cơ bản của béo phì và thừa cân là sự mất cân bằng năng lượng giữa lượng calo tiêu thụ và lượng calo tiêu hao[2].

Chế độ ăn uống không lành mạnh có quá nhiều calo và thiếu rau củ quả, ăn nhiều thức ăn nhanh, đồ uống nhiều calo, bao gồm cả rượu và khẩu phần ăn quá khổ dẫn đến tăng cân. Trong lối sống giảm hoạt động thể chất, việc hấp thụ nhiều calo mỗi ngày nhiều hơn lượng calo đốt cháy. Thời gian hoạt động thể chất càng ít thì nguy cơ tăng cân càng cao[10]. Môi trường Sự thay đổi của xã hội gắn với sự phát triển của kinh tế được coi là nguyên nhân tiềm năng cho sự gia tăng tỉ lệ béo phì.

Sự gia tăng béo phì trên toàn cầu chủ yếu là do các yếu tố môi trường như tiêu thụ nhiều thực phẩm, đồ uống có nhiều đường, ít hoạt động thể chất, giải trí với các thiết bị điện tử,… hơn là các yếu tố sinh học. Ngày nay, do quá trình toàn cầu hóa xã hội dẫn đến việc tiếp cận nhiều hơn các loại thực phẩm giàu chất béo với lượng calo cao, hợp khẩu vị và ít tốn kém hơn.