Nghiên Cứu Hợp Chất Chứa Vòng Quinolin và Ứng Dụng Trong Y Học

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp 1 3 bromphenyl 3 8 hiđroxi 5 quinolylprop 2 en 1 on từ 8 hiđroxiquinolin, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải

• Tác giả: Nguyễn Thị Thảo Phương
• Người hướng dẫn: ThS. Lê Văn Đăng
• Trường học: Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hợp Chất Chứa Vòng Quinolin và Ứng Dụng Trong Y Học
• Loại tài liệu: khóa luận
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI NÓI ĐẦU
• 1. PHẦN I: TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN
• 1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinolin
• 1.2. Giới thiệu về 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất quinolin khác
• 1.3. Tính chất
• 1.4. Tình hình nghiên cứu phức của 8-hidroxiquinolin và dẫn xuất của nó
• 1.5. Một số ứng dụng trong y học của các hợp chất chứa vòng quinolin
• 2. CHƯƠNG 1: ĐẠI CƯƠNG PHẢN ỨNG THEO CƠ CHẾ ELECTROPHILIC VÀO NHÂN THƠM (SEAr)
• 1.1. Khảo sát phản ứng theo cơ chế electrophilic vào nhân thơm (SEAr)
• 1.2. Qui luật thế với trường hợp nhân thơm có nhóm thế
• 1.2.1. Xét các nhóm thế có hiệu ứng tổng quát là đẩy electron (δ < 0)
• 1.2.2. Xét các nhóm có hiệu ứng tổng quát là rút electron (δ > 0)
• 1.3. Số liệu thực nghiệm
• 1.4. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu đến khả năng phản ứng
• 1.4.1. Ảnh hưởng của nhóm thế trong vòng thơm đến khả năng phản ứng theo cơ chế electrophilic
• 1.4.2. Sự định hướng của nhóm thế
• 3. CHƯƠNG 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 2.1. Điều chế formyl clorua
• 2.2. Phản ứng formyl bide Gattermann
• 2.3. Những cải tiến của phương pháp
• 2.4. Formyl hóa bằng clorometylen dibenzoat và điclorometyl ankyl ete
• 2.5. Formyl hóa bằng etyloxalyl clorua
• 2.6. Formyl hóa bằng formyl clorua oxim
• 2.7. Formyl hóa bằng ankyl octoformiat
• 4. CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL-CROTON HÓA
• 3.1. Tính axit của nguyên tử hidro của nhóm cacbonyl
• 3.2. Phản ứng giữa hidro của 2 nhóm cacbonyl
• 3.3. Cơ chế phản ứng dehidrat hóa sản phẩm cộng andol
• 3.4. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl đến khả năng phản ứng cộng andol
• 3.5. Phản ứng ngưng tụ - croton hóa Claisen - Schmidt
• 3.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ngưng tụ andol - croton hóa
• 5. CHƯƠNG 4: QUANG PHỔ HỒNG NGOẠI
• 4.1. Mở đầu về cơ sở nghiên cứu cấu trúc hợp chất hữu cơ
• 4.2. Dao động của phân tử 2 nguyên tử
• 4.3. Dao động của phân tử nhiều nguyên tử
• 4.4. Ảnh hưởng cấu trúc phân tử và tần số đặc trưng nhóm
• 6. CHƯƠNG 5: PHỔ CỘNG HƯỞNG TỪ HẠT NHÂN
• 5.1. Điều kiện để có cộng hưởng từ hạt nhân
• 5.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ chuyển dịch hóa học
• 5.3. Tương tác spin-spin trong phổ 1H-NMR
• 7. THỰC NGHIỆM - THẢO LUẬN
• 7.1. Phương trình tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin
• 7.2. Phương trình tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 7.3. Phân tích phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hidroxiquinolin
• 7.4. Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• KẾT LUẬN

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu hợp chất chứa vòng quinolin trong y học

Hợp chất chứa vòng quinolin đã được nghiên cứu từ lâu và ngày càng chứng tỏ được vai trò quan trọng trong y học. Các hợp chất này không chỉ có tính chất hóa học đặc biệt mà còn có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, từ đó mở ra nhiều ứng dụng trong điều trị bệnh. Nghiên cứu về hợp chất quinolin đã cho thấy tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới.

1.1. Tình hình tổng hợp các hợp chất chứa vòng quinolin

Quinolin đã được phát hiện từ năm 1834 và từ đó, nhiều phương pháp tổng hợp đã được phát triển. Các nghiên cứu gần đây cho thấy sự gia tăng đáng kể trong số lượng hợp chất chứa vòng quinolin, đặc biệt là trong lĩnh vực dược phẩm.

1.2. Đặc điểm hóa học của hợp chất quinolin

Hợp chất quinolin có cấu trúc đặc biệt với khả năng tạo phức với các ion kim loại. Điều này làm cho chúng trở thành những chất có giá trị trong hóa học phân tích và y học.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu hợp chất quinolin

Mặc dù có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng nghiên cứu về hợp chất quinolin vẫn gặp phải một số thách thức. Việc tổng hợp các dẫn xuất mới và xác định tính chất của chúng là một trong những vấn đề lớn. Ngoài ra, việc nghiên cứu tác dụng sinh học của các hợp chất này cũng cần được chú trọng hơn.

2.1. Thách thức trong tổng hợp hợp chất quinolin

Việc tổng hợp các dẫn xuất của quinolin thường gặp khó khăn do tính chất hóa học phức tạp của chúng. Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại vẫn chưa đạt hiệu suất cao.

2.2. Khó khăn trong nghiên cứu tác dụng sinh học

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về tác dụng sinh học của hợp chất quinolin, nhưng vẫn còn thiếu thông tin chi tiết về cơ chế hoạt động và hiệu quả điều trị của chúng.

III. Phương pháp nghiên cứu hợp chất chứa vòng quinolin

Để nghiên cứu hợp chất quinolin, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp tổng hợp các dẫn xuất mới mà còn xác định tính chất hóa học và sinh học của chúng. Việc áp dụng công nghệ hiện đại trong nghiên cứu cũng góp phần nâng cao hiệu quả của các phương pháp này.

3.1. Phương pháp tổng hợp hợp chất quinolin

Nhiều phương pháp tổng hợp đã được phát triển, bao gồm phản ứng oxi hóa và phản ứng ngưng tụ. Những phương pháp này giúp tạo ra các dẫn xuất quinolin với hiệu suất cao.

3.2. Phân tích tính chất hóa học của hợp chất quinolin

Các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ được sử dụng để xác định cấu trúc và tính chất của hợp chất quinolin. Điều này giúp hiểu rõ hơn về hoạt tính sinh học của chúng.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất chứa vòng quinolin trong y học

Hợp chất chứa vòng quinolin đã được ứng dụng rộng rãi trong y học. Chúng không chỉ được sử dụng làm thuốc chữa bệnh mà còn có vai trò quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới. Nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của quinolin có khả năng kháng khuẩn và chống viêm hiệu quả.

4.1. Ứng dụng trong điều trị bệnh

Nhiều hợp chất chứa vòng quinolin đã được chứng minh có tác dụng điều trị hiệu quả các bệnh như lao và nhiễm khuẩn. Chúng cũng được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng để phát triển thuốc mới.

4.2. Tác dụng kháng khuẩn của hợp chất quinolin

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều dẫn xuất của quinolin có khả năng kháng khuẩn mạnh, giúp điều trị hiệu quả các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu hợp chất quinolin

Nghiên cứu về hợp chất quinolin đang mở ra nhiều triển vọng mới trong y học. Với những ứng dụng tiềm năng và khả năng tạo ra các dẫn xuất mới, lĩnh vực này hứa hẹn sẽ tiếp tục phát triển mạnh mẽ trong tương lai. Việc đầu tư vào nghiên cứu và phát triển các hợp chất này sẽ mang lại nhiều lợi ích cho ngành dược phẩm.

5.1. Triển vọng nghiên cứu hợp chất quinolin

Với sự phát triển của công nghệ và phương pháp nghiên cứu mới, việc khám phá các hợp chất quinolin mới sẽ trở nên dễ dàng hơn. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

5.2. Tương lai của ứng dụng hợp chất quinolin trong y học

Hợp chất quinolin có tiềm năng lớn trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới. Nghiên cứu sâu hơn về tác dụng sinh học của chúng sẽ giúp tối ưu hóa ứng dụng trong y học.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, các hợp chất dị vòng chứa dị tố nitơ đóng vai trò thiết yếu nhờ hoạt tính sinh học đa dạng và khả năng tạo phức phong phú. Đặc biệt, khung phân tử 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất của nó được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tích thông qua khả năng tạo muối nội phức vòng (chelat) không tan với nhiều ion kim loại, phục vụ hiệu quả cho công tác tách mẫu, phân tích trọng lượng và phân tích thể tích. Bên cạnh giá trị phân tích, các dẫn xuất chứa hệ liên hợp cacbonyl $\alpha,\beta$-chưa no gắn với nhân quinolin là mô hình lý thuyết quan trọng để nghiên cứu sự ảnh hưởng tương hỗ giữa các nguyên tử trong phân tử, đồng thời sở hữu hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và tiềm năng điều trị y học đáng chú ý.

Đề tài khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học: "Tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on từ 8-hidroxiquinolin" do sinh viên Nguyễn Thị Thảo Phương thực hiện dưới sự hướng dẫn của ThS. Lê Văn Đăng tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (tháng 5 năm 2009), tập trung giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

1. Nghiên cứu tổng hợp chất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin từ nguyên liệu ban đầu 8-hidroxiquinolin theo phương pháp Reimer-Tiemann.
2. Thực hiện phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hidroxiquinolin với 3-bromoaxetophenon để tạo sản phẩm đích 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on.
3. Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, đo quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
4. Phân tích dữ liệu phổ thu được nhằm xác nhận cấu trúc hóa học của các hợp chất trung gian và sản phẩm cuối.

Đối tượng nghiên cứu trực tiếp của khóa luận là phân tử dị vòng 8-hidroxiquinolin, dẫn xuất anđehit 5-formyl-8-hidroxiquinolin và hợp chất chalcon chứa brom 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on. Phạm vi không gian nghiên cứu được tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; phạm vi thời gian hoàn thành vào tháng 5 năm 2009.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận được xây dựng dựa trên hệ thống cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ hiện đại về cấu trúc điện tử, cơ chế phản ứng và phương pháp phổ nghiệm:

• Khung lý thuyết phản ứng thế electrophin vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$): Khảo sát sự tấn công của tác nhân mang điện tích dương hoặc tâm phân cực dương vào hệ electron $\pi$ thơm qua hai giai đoạn hình thành phức $\pi$ và phức $\sigma$ (cation arenium). Phức $\sigma$ là trạng thái trung gian không thơm có năng lượng liên hợp khoảng 26 kcal/mol (so với 36 kcal/mol của vòng benzen, đòi hỏi năng lượng hoạt hóa phá vỡ tính thơm xấp xỉ 10 kcal/mol) trước khi tách proton để tái thơm hóa. Lý thuyết orbital phân tử chỉ ra sự biến dạng phân bố mật độ electron trên dị vòng quinolin: vòng pyridin trơ hơn vòng benzen khoảng $10^7$ lần do độ âm điện của dị tố nitơ lớn hơn cacbon, do đó phản ứng thế electrophin ưu tiên định hướng vào nhân benzen ngưng tụ, đặc biệt tại các vị trí C5 và C7 nơi tích tụ mật độ điện tích âm cao nhất (-0,518).
• Lý thuyết các phương pháp formyl hóa nhân thơm: Phân tích cơ chế và điều kiện của các phản ứng đưa nhóm cacbonyl $-CHO$ vào hợp chất thơm, bao gồm phản ứng Gattermann-Koch, phản ứng Gattermann (và biến tính Adams dùng $\text{Zn(CN)}_2$), phản ứng Vilsmeier-Haack, và phản ứng Reimer-Tiemann. Trong đó, phản ứng Reimer-Tiemann sử dụng clorofom ($\text{CHCl}_3$) trong môi trường kiềm mạnh sinh ra tiểu phân trung gian diclorocarben ($:\text{CCl}_2$) đóng vai trò tác nhân electrophin tấn công chọn lọc vào vị trí ortho/para của nhóm phenolat trên 8-hidroxiquinolin.
• Lý thuyết phản ứng ngưng tụ andol - croton hóa (Claisen-Schmidt): Cơ chế kích động tính axit của nguyên tử hydro $\alpha$ cạnh nhóm cacbonyl bởi xúc tác bazơ để tạo enolat/carbanion, tiếp theo là sự cộng hợp nucleophin vào nhóm $-CHO$ của anđehit dị vòng và phản ứng tách nước (croton hóa) tạo nối đôi liên hợp $C=C$ dạng trans bền vững.
• Phương pháp quang phổ cấu trúc: Ứng dụng lý thuyết quang phổ hồng ngoại (IR) trong việc nhận diện tần số dao động hóa trị đặc trưng của nhóm cacbonyl liên hợp ($C=O$), liên kết đôi olefinic ($C=C$), liên kết $C-H$ thơm và dị vòng quinolin; phối hợp phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) dựa trên độ chuyển dịch hóa học ($\delta$, ppm) và hằng số tách spin-spin ($J$, Hz) để giải đoán vị trí các proton thơm và cấu hình hình học của liên kết đôi.

Phương pháp nghiên cứu thực tế gồm tổng hợp hữu cơ thực nghiệm nhiều bước tại phòng thí nghiệm, tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại trong dung môi thích hợp, kiểm tra độ tinh khiết qua điểm nóng chảy và ghi nhận dữ liệu cấu trúc bằng thiết bị đo phổ IR, $^1\text{H-NMR}$. Nguồn dữ liệu hoàn toàn xuất phát từ số liệu thực nghiệm đo đạc trực tiếp trên mẫu tổng hợp cùng các tài liệu tra cứu chuyên khảo về hóa học quinolin và cơ chế phản ứng hữu cơ.

Nội dung chính theo từng chương

Phần 1: Tình hình tổng hợp và ứng dụng của các hợp chất chứa vòng quinolin

Chương tổng quan lược khảo lịch sử phát hiện quinolin từ nhựa than đá bởi Runge năm 1834, tiếp nối bằng các mốc phát triển phương pháp oxy hóa metylquinolin của Kaplan (1941), Virginia Ramsay, Kwarther và WilthelmMath. Tác giả tổng hợp các hướng nghiên cứu chuyển hóa dẫn xuất quinolin của Matsumura, Rosenmund và Nogradi (1955) về việc điều chế các xeton $\alpha,\beta$-chưa no dạng $\text{Hr-COCH=CH-Ar}$ (với $\text{Hr}$ là gốc 8-hidroxi-5-quinolyl).

Về mặt cấu trúc, chương phân tích sự tồn tại cân bằng tautomer của 8-hidroxiquinolin trong dung dịch giữa dạng hidroxi (chiếm 2/3) và dạng oxo (chiếm 1/3) theo công trình của Seguin. Khả năng tạo phức chelat của 8-hidroxiquinolin với hệ hai tâm phối trí (nguyên tử nitơ pyridin và nhóm $-OH$ phenol) được hệ thống hóa đối với các ion $\text{Fe}^{3+}$, $\text{Mg}^{2+}$, $\text{Cu}^{2+}$, $\text{Co}^{2+}$, $\text{Ni}^{2+}$, $\text{Al}^{3+}$, $\text{Pt}^{2+}$. Đáng chú ý, phức chất với coban và niken cho cực đại hấp thụ quang học phân biệt ($\lambda_{\text{max}} = 700\text{ nm}$ đối với $\text{Co}$ và $\lambda_{\text{max}} = 365\text{ nm}$ đối với $\text{Ni}$). Chương cũng trình bày các số liệu hoạt tính sinh học: 5-formyl-8-hidroxiquinolin ức chế hoàn toàn trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis $\text{H}_{37}\text{Rv}$ ở 37°C tại nồng độ 75 mg/ml, đồng thời thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trên Staphylococcus-209, Shigella flexneri-9 và Bacillus subtilis.

Chương 1: Đại cương phản ứng thế electrophin vào nhân thơm (SEAr)

Nội dung chương trình bày toàn diện cơ chế năng lượng của phản ứng thế $S_E\text{Ar}$, phân tích vai trò của phức $\pi$ (tạo thành nhanh, phân ly nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ chung) và phức $\sigma$ (giai đoạn chậm quyết định vận tốc phản ứng). Sự định hướng của các nhóm thế được giải thích dựa trên năng lượng tự do hoạt hóa $\Delta E$ và độ bền giải tỏa điện tích dương của phức $\sigma$:

• Nhóm đẩy electron ($+I, +C$) làm tăng mật độ electron, ổn định phức $\sigma$ ở các vị trí ortho và para, xúc tiến tốc độ phản ứng lớn hơn benzen.
• Nhóm hút electron ($-I, -C$) làm tăng năng lượng hoạt hóa, định hướng tác nhân vào vị trí meta.
• Các halogen ($-I > +C$) làm giảm hoạt tính phản ứng chung nhưng do hiệu ứng liên hợp $+C$ chiếm ưu thế trong việc ổn định trạng thái chuyển tiếp nên vẫn định hướng thế vào ortho và para.

Đối với hệ dị vòng ngưng tụ quinolin, chương khẳng định tính trơ của vòng pyridin khiến phản ứng thế electrophin tập trung hoàn toàn vào nhân benzen tại vị trí số 5 và 7. Chương cũng phân tích mối quan hệ giữa hoạt tính của tác nhân electrophin và độ chọn lọc vị trí: tác nhân có hoạt tính phản ứng càng cao thì tính chọn lọc lập thể/đồng phân càng nhỏ.

Chương 2: Các phương pháp formyl hóa nhân thơm

Chương 2 mô tả chi tiết cơ chế, điều kiện tiến hành, phạm vi ứng dụng và hạn chế của các phản ứng formyl hóa kinh điển:

• Phương pháp Gattermann - Koch: Sử dụng dòng khí $\text{CO} + \text{HCl}$ với xúc tác $\text{AlCl}_3$ và chất hoạt hóa $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$ để tạo formyl clorua ($\text{HCOCl}$) tại chỗ. Phản ứng hiệu quả với benzen và ankylbenzen nhưng không áp dụng được cho phenol, phenol ete hoặc dị vòng do $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$ không tan và hiện tượng polime hóa dị vòng.
• Phương pháp Gattermann và cải tiến Roger Adams: Thay thế $\text{CO}$ bằng $\text{HCN}$ hoặc hỗn hợp $\text{Zn(CN)}_2 + \text{HCl}$ xúc tác $\text{AlCl}_3/\text{ZnCl}_2$ qua chất trung gian iminium clorua. Thích hợp cho phenol, polyphenol và dị vòng giàu electron như pirol, furan, thiofen.
• Tổng hợp Vilsmeier - Haack: Sử dụng amit của axit formic (đặc biệt là DMF) phối hợp $\text{POCl}_3$ tạo muối cloiminium electrophin mạnh. Áp dụng tốt cho phenol, phenol ete, amin thơm bậc 2, 3 và dị vòng thơm, nhưng thất bại trên benzen và cho hiệu suất thấp nếu vị trí para của phenol ete bị chiếm.
• Phản ứng Reimer - Tiemann: Cho hợp chất phenol/quinolin tương tác với $\text{CHCl}_3$ trong dung dịch $\text{NaOH}$ hoặc $\text{KOH}$ đặc dư. Đây là phương pháp tối ưu để điều chế o- và p-hidroxianđehit thơm từ 8-hidroxiquinolin.

Chương 3: Phản ứng ngưng tụ andol - croton hóa

Chương này đi sâu vào bản chất hóa học của phản ứng tạo liên kết $C-C$ qua tâm cacbonyl. Do hiệu ứng hút electron của nhóm $C=O$, các nguyên tử hydro gắn trên cacbon $\alpha$ có tính axit linh động, dễ dàng bị bazơ tách proton tạo carbanion liên hợp enolat. Phản ứng cộng andol giữa carbanion với phân tử anđehit thứ hai tạo thành dẫn xuất $\beta$-hidroxicacbonyl.

Giai đoạn tiếp theo là phản ứng đehidrat hóa (croton hóa) tách phân tử nước dưới tác dụng của nhiệt độ và xúc tác axit hoặc bazơ, tạo hệ liên hợp mở rộng giữa liên kết đôi $C=C$ và nhóm cacbonyl. Trọng tâm của chương là biến thể phản ứng Claisen-Schmidt giữa anđehit thơm không chứa hydro $\alpha$ (5-formyl-8-hidroxiquinolin) và aryl xeton có hydro $\alpha$ (3-bromoaxetophenon), cho phép tổng hợp chọn lọc dẫn xuất enon chưa no mà không xảy ra phản ứng tự ngưng tụ của anđehit.

Chương 4: Quang phổ hồng ngoại (IR)

Chương khảo cứu cơ sở vật lý của quang phổ dao động, từ mô hình dao động điều hòa của phân tử hai nguyên tử đến dao động phức tạp của phân tử nhiều nguyên tử (dao động hóa trị kéo dãn $\nu$ và dao động biến dạng góc $\delta$). Chương cung cấp các vùng hấp thụ chuẩn phục vụ nhận diện dẫn xuất quinolin: dao động hóa trị $C-H$ vòng thơm ở $3020 - 3070\text{ cm}^{-1}$, dao động biến dạng $C-H$ vòng thơm quanh $1200\text{ cm}^{-1}$, dao động hóa trị nhóm cacbonyl $C=O$ trong khoảng $1650 - 1850\text{ cm}^{-1}$, và vùng dao động liên hợp của nhân quinolin tại $1495 - 1600\text{ cm}^{-1}$.

Chương 5: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)

Nội dung chương trình bày lý thuyết cộng hưởng từ hạt nhân đối với proton ($^1\text{H}$ có spin hạt nhân $I = 1/2$). Phân tích khái niệm độ chuyển dịch hóa học ($\delta$), ảnh hưởng của hiệu ứng màn và giải màn cảm ứng từ các nhóm thế hút/đẩy electron. Hiện tượng tương tác spin-spin giữa các proton lân cận, độ phân tách tín hiệu (singlet, doublet, triplet, multiplet) và hằng số tách $J$ được trình bày chi tiết nhằm phục vụ việc xác định mối quan hệ tương hỗ giữa các proton trên khung thơm và cấu hình hình học trans ($J = 15 - 17\text{ Hz}$) của hệ olefinic.

Phần Thực nghiệm và Thảo luận kết quả

Phần thực nghiệm mô tả các bước tiến hành phản ứng tổng hợp hóa học và phân tích cấu trúc:

1. Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin: Phản ứng giữa 8-hidroxiquinolin và clorofom trong môi trường kiềm $\text{NaOH}$ đặc theo cơ chế Reimer-Tiemann. Nhóm formyl gắn chọn lọc vào vị trí số 5 trên nhân benzen do vị trí số 7 bị án ngữ lập thể bởi nhóm $-OH$ kế cận và mật độ điện tích âm thuận lợi ở C5.
2. Tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on: Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt giữa 5-formyl-8-hidroxiquinolin và 3-bromoaxetophenon với xúc tác kiềm, đun hồi lưu và kết tinh sản phẩm chalcon dị vòng.
3. Phân tích phổ IR và $^1\text{H-NMR}$: Kiểm tra sự biến đổi của nhóm chức qua phổ hồng ngoại (sự xuất hiện của vạch hấp thụ nhóm $C=O$ liên hợp enon, liên kết $C=C$, vân hấp thụ nhân quinolin và nhóm thế phenyl-brom). Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận đầy đủ số lượng proton, độ chuyển dịch hóa học tương ứng với hệ proton trên vòng quinolin, vòng benzen mang brom và hệ proton olefinic $-CH=CH-$.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng kết các đặc tính kỹ thuật và phạm vi ứng dụng của các phương pháp formyl hóa nhân thơm chính được khảo sát trong công trình:

Phương pháp	Tác nhân phản ứng	Xúc tác / Môi trường	Phạm vi ứng dụng chính	Hạn chế thực nghiệm
Gattermann - Koch	$\text{CO} + \text{HCl}$	$\text{AlCl}_3, \text{Cu}_2\text{Cl}_2$	Benzen, ankylbenzen	Không dùng cho phenol, dị vòng (bị polime hóa)
Gattermann (Adams)	$\text{Zn(CN)}_2 + \text{HCl}$	$\text{AlCl}_3$ hoặc $\text{ZnCl}_2$	Phenol, polyphenol, dị vòng (pirol, furan)	Dùng muối xianua độc hại; không dùng cho amin thơm
Vilsmeier - Haack	$\text{DMF} + \text{POCl}_3$	$\text{POCl}_3$	Amin thơm, phenol ete, dị vòng giàu electron	Hiệu suất kém trên benzen và phenol ete bị thế para
Reimer - Tiemann	$\text{CHCl}_3$	$\text{NaOH}$ hoặc $\text{KOH}$ đặc	Phenol, dẫn xuất 8-hidroxiquinolin	Hiệu suất trung bình, tạo hỗn hợp đồng phân ortho/para

Về mặt thực nghiệm tổng hợp và phân tích, đề tài ghi nhận các kết quả cụ thể:

• Thực hiện thành công quá trình tổng hợp hai bước từ 8-hidroxiquinolin qua chất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin, đi đến hợp chất đích 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on.
• Xác định điểm nóng chảy và ghi nhận đầy đủ hệ phổ nghiệm quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$) của các chất tổng hợp được, chứng minh sự hình thành liên kết enon $\alpha,\beta$-chưa no liên hợp với nhân 8-hidroxiquinolin và nhân 3-bromophenyl.
• Đóng góp vào việc bổ sung dữ liệu thực nghiệm đối với nhóm xeton $\alpha,\beta$-chưa no chứa vòng quinolin mang nhóm $C=O$ ở vị trí liên hợp xa nhân dị vòng — một phân nhóm chalcon dị vòng vốn có rất ít công trình khảo sát so với các dẫn xuất mang nhóm $C=O$ gắn trực tiếp vào nhân quinolin.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận có phạm vi tập trung chủ yếu vào quy trình điều chế hóa học và giải đoán cấu trúc phổ nghiệm của một dẫn xuất cụ thể ở quy mô phòng thí nghiệm cử nhân. Các hạn chế và hướng nghiên cứu mở rộng được xác định gồm:

• Công trình chưa thực hiện khảo sát tối ưu hóa có hệ thống các điều kiện phản ứng (như khảo sát dải nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, dung môi kết tinh khác nhau) để nâng cao hiệu suất tổng hợp của giai đoạn Reimer-Tiemann và Claisen-Schmidt.
• Khóa luận dừng lại ở việc tổng hợp và xác định cấu trúc vật lý, chưa triển khai thử nghiệm thực tế hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, ức chế vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis, hoặc độc tính tế bào) đối với dẫn xuất chứa nhóm 3-bromophenyl vừa tổng hợp.
• Hướng mở tiếp theo bao gồm việc tiếp tục điều chế dãy dẫn xuất đồng đẳng thay đổi nhóm thế trên vòng axetophenon (nhóm đẩy electron hoặc rút electron khác nhau), nghiên cứu khả năng tạo phức chelat của hợp chất tổng hợp được với các ion kim loại chuyển tiếp ($\text{Fe}^{3+}$, $\text{Cu}^{2+}$, $\text{Pt}^{2+}$) và đánh giá hoạt tính kháng vi sinh vật thực tế.

Giá trị tham khảo

Bản khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị học thuật cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học:

• Cung cấp phần tổng quan lý thuyết hệ thống, chặt chẽ về cơ chế phản ứng thế electrophin trên nhân thơm và dị vòng ngưng tụ benzen-pyridin.
• Là tài liệu hướng dẫn cụ thể về cơ chế và kỹ thuật thực hiện các phản ứng formyl hóa nhân thơm, đặc biệt là phản ứng Reimer-Tiemann trên hợp chất dị vòng chứa nhóm phenol.
• Cung cấp quy trình mẫu về phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt tạo khung chalcon dị vòng và phương pháp đối chiếu, biện giải quang phổ IR cùng phổ $^1\text{H-NMR}$ cho các hợp chất hữu cơ đa chức.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng thế electrophin trên phân tử 8-hidroxiquinolin lại ưu tiên xảy ra tại vị trí số 5 và số 7?
Dựa trên kết quả tính toán obitan phân tử, hệ dị vòng ngưng tụ quinolin gồm vòng benzen và vòng pyridin. Do nguyên tử nitơ có độ âm điện lớn hơn cacbon làm biến dạng đám mây electron $\pi$, vòng pyridin trơ hơn vòng benzen khoảng $10^7$ lần đối với tác nhân electrophin. Mặt khác, nhóm thế $-OH$ ở vị trí số 8 có hiệu ứng đẩy electron ($+C > -I$) làm tăng mật độ điện tích âm trên vòng benzen, tập trung lớn nhất tại vị trí C5 và C7 (điện tích âm tính toán đạt -0,518), do đó tác nhân electrophin ưu tiên tấn công vào hai vị trí này.

2. Trạng thái tautomer của 8-hidroxiquinolin trong dung dịch phân bố theo tỷ lệ nào?
Theo nghiên cứu của Seguin được trích dẫn trong văn bản, 8-hidroxiquinolin tồn tại trong dung dịch dưới dạng cân bằng hỗ biến giữa hai cấu trúc: dạng hidroxi chiếm 2/3 và dạng oxo (dạng xeto) chiếm 1/3.

3. Tại sao tác giả lựa chọn phương pháp Reimer - Tiemann thay vì Gattermann - Koch để formyl hóa 8-hidroxiquinolin?
Phương pháp Gattermann - Koch đòi hỏi hỗn hợp $\text{CO} + \text{HCl}$ với xúc tác $\text{AlCl}_3/\text{Cu}_2\text{Cl}_2$, không áp dụng được cho các chất loại phenol ở áp suất thường do $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$ không tan, đồng thời làm các hợp chất dị vòng bị polime hóa. Trong khi đó, phản ứng Reimer - Tiemann sử dụng clorofom trong kiềm đặc sinh ra tác nhân trung gian carbene ($:\text{CCl}_2$), phản ứng êm dịu và phù hợp trực tiếp với tính chất phenol của 8-hidroxiquinolin để gắn nhóm $-CHO$ vào vị trí số 5.

4. Dữ liệu văn bản ghi nhận hoạt tính kháng khuẩn của 5-formyl-8-hidroxiquinolin đối với trực khuẩn lao ở mức nồng độ nào?
Văn bản nêu rõ: ở nhiệt độ 37°C, trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis $\text{H}_{37}\text{Rv}$ bị ức chế hoàn toàn, không phát triển được trong ống nghiệm chứa dung dịch 5-formyl-8-hidroxiquinolin ở nồng độ 75 mg/ml.

5. Sản phẩm đích 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on được tạo thành từ những chất phản ứng nào?
Sản phẩm được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa (Claisen-Schmidt) giữa anđehit dị vòng 5-formyl-8-hidroxiquinolin và xeton thơm 3-bromoaxetophenon dưới tác dụng của chất xúc tác bazơ.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Nguyễn Thị Thảo Phương đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp hai giai đoạn từ 8-hidroxiquinolin qua dẫn xuất trung gian 5-formyl-8-hidroxiquinolin để tạo thành sản phẩm chalcon dị vòng 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on. Công trình đã kết hợp đồng bộ giữa khảo sát lý thuyết phản ứng thế electrophin, các phương pháp formyl hóa nhân thơm và kỹ thuật thực nghiệm ngưng tụ Claisen-Schmidt. Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được xác nhận khách quan thông qua hệ dữ liệu nhiệt độ nóng chảy, quang phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton, đóng góp tư liệu thực nghiệm hữu ích cho lĩnh vực hóa học các hợp chất dị vòng quinolin.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Mở đầu về cơ sở nghiên cứu cấu trúc hợp chất hữu cơ.22 22 ©2sz5vvzce 70 eS |) mẽ.2 Bite Xa GiGm th d1đ11.3 Sự tương tác giữa phân tử và sóng điện tỪ.I Dao động của phân tử 2 nguyên tử. HH hy 76 TE Ð Thổ, 1U si Be 00 l05 NEÔN NN URRROgSOÿgasza sa .3 Dao động của phân tử nhiều nguyên tử.4 Anh hưởng cau trúc phân tử va tần số đặc trưng nhóm. 222 ccze 81 CHUONG 5: PHO CONG HUONG TỪ HẠT NHÂN .cccsssssssssssssssssssssssssesssesssusssssssssssssssesseense 84 BO ES tf frevacverveceemercrivenvernmrvuresvermenceacervonnrmnman peepee eTTEES aN CRD g1 84 Jewitt | a)| 84 V.2 Điều kiện dé có cộng hưởng từ hat MAN.eccssescsssecsseecsnsssensscesveesssseessvesessecesseess 84 Wb DO chuyền diEhihBá BĐE: saaaceiioeeieecoeiiieeceisceereioettsicogieiistenotrtoidzsttegmnee §4 V:2:1 Khái Biện độ chuyên dịch hoá BÐE‹ccn ca eobbiiosGfeosssagissnaskesasskd 84 V.2 Một số yếu tố anh hưởng đến độ chuyển dich hoá học .3 Tương tác spin-spin trong phổ 'H-NMR.- 86 BHẨN đi a ete! 88 THỰC NGHỜ€M-THẢOUJN WR GA.1 Phương trình tng hợp 5-fomyl-8-hidroxiquinolin .2 Phương trình tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on. 90 I3: TH HO NĂNG cac ngoc co cá bac oi eels 93 11.

Tổng hợp 5-fomyl-§-hiđroxiquinolin.-- 52-555 2 CS SE xESEvverrrssrrrsree 93 TEEN HH Ga or coiGGietldfllcssssoessnadl 93 TH THNG DỤ 5 fart as iss atch cassdansacnadanipaeastancasnadnssanadpaaaasnas sasanaaasastapsantnedcaddiasaasasnsnadeanasssaaacaasaeh 93 1v | aee a err 93 11. Tổng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(§-hiđroxi-5-quinolyÌ])prop-2-en- Ì -on. Tiến hành phan tm. Do phổ hồng ngoại và phân tích phổ .- ¿s2 zZ€EYE€EZZ+EEEZCEzc£Czrczvzcvzzcree 97 11.

Phân tích phô hong ngoại của 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin.-- 5-5555 55c: 97 Vinh Vien Thee Hien: Aguyen She The Phung Sang Š Khoi bain Fat. Vghith Gido Vien =sưu a “ Van Lang l-on.aS a rt Ss SC ie a RIG Re hn epee a 100 IS Phan tích pho cộng hưởng từ hat nhân của I-(3-bromphenyl)-3-(8-hiđroxi-5- Pk cL «.ceăecỲeeĂễĂễỲễỶễeiessenẳỶennennrnneeoennieereonanuanessaresrrrsrnrrnnn sen, 103 PHAN 4 : KET LUAN 1 --43d:i)iẦ5. "` 107 TINDEDNE KEkeeieeeiaaaeaeaaeeeaeaeeeaeaeeaaarananaeeereraoeser 108 inh Vien Shee Hién: Nguyen She Tho Plating Sang: 6 Shed Vuin Sad -: bghisp Gido Vien Hiting Van: Thay Fé Van ‘Sang LOI NOI DAU + Lí do chọn đề tài Ngày nay, các hợp chất di vòng đặc biệt là những dị vòng chứa dị tố Nitơ là những hợp chất vô cùng quan trọng không chỉ trong ngành hoá học phân tích mà còn trong nền công nghiệp dược pham. Trong hoá học phân tích, do có khả năng tạo các muối nội phức vòng được ứng dụng trong thực tế nhằm đẻ tách, phân tích trọng lượng và phân tích thé tích các mẫu.

Vì những ứng dụng đó mà nhửng hợp chất chứa dị vòng ngày càng được đi sâu nghiên cứu đặc biệt là hợp chất 8-hidroxiquinolin. 4 Khoá luận này nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin với những lí do sau: + 8-hidroxiquinolin và dẫn xuất của nó có thé tạo phức với các ion kim loại, do đó được ứng dụng rộng rãi trong hoá học phân tích. + Các dẫn xuất của 8-hidroxiquinolin đặc biệt là các dẫn xuất của cacbonyl a, B chưa no của chúng là mô hình tốt để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại giữa các nguyên tử trong phân tử. + Các dẫn xuất của cacbonyl œ, chưa no của 8-hiđroxiquinolin có hoạt tính sinh hoc cao nên ứng dụng trong y học là thuốc chữa bệnh.

+ Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm, nâng cao kỹ năng thực hành. 4 Tên đề tài: “ Tổng Hợp __ 1-(3-BromPhenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)Prop-2-en-l-on Từ 8- Hiđroxiquinolin” * Mục đích của khoá luận + Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin theo phương pháp Reimer-Tiemann. inh Vien There Hien: Aguyen Thi Shido Phung Sang: 7 Khod (vân Fa .‹1y/ư/i Gido Vien Hing Sin: Thay Fé Van Sang + Téng hợp 1-(3-bromphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-|-on bing phan ứng ngung tu andol-croton hoa. + Xác định thông số vật li của các chất tông hợp như: nhiệt độ nóng chảy, đo phô hồng ngoại, phô cộng hưởng từ proton của sản phẩm.

+ Phuong pháp nghiên cứu + Tìm hiểu lý thuyết + Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm.