Luận văn nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất trong cây trinh nữ hoàng cung việt nam crinum latifolium l với miền tyrosine kinase của thụ thể her2 bằng phương pháp in silico

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của hợp chất trong cây trinh nữ hoàng cung Việt Nam đối với thụ thể HER2 bằng phương pháp in silico.

• Tác giả: Trần Tường Sơn
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Thị Ngân
• Trường học: Trường Đại Học Quy Nhơn
• Chuyên ngành: Hóa lí thuyết và Hóa lí
• Đề tài: Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Của Hợp Chất Trong Cây Trinh Nữ Hoàng Cung Việt Nam
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Hóa Học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Bình Định

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP IN SILICO
• 1.1. PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ
• 1.1.1. Mô hình Thomas – Fermi
• 1.1.2. Các định lý Hohenberg-Kohn
• 1.1.3. Các phương trình Kohn-Sham
• 1.1.4. Một số phiếm hàm trao đổi
• 1.1.5. Một số phiếm hàm tương quan
• 1.1.6. Một số phương pháp DFT thường dùng
• 1.2. PHƯƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ
• 1.2.1. Thuật toán docking
• 1.2.2. Các hàm đánh giá. Sự hình thành tương tác
• 1.2.3. Các phần mềm docking phân tử
• 1.2.4. QUY TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU
• 2. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU
• 2.1. THỤ THỂ HER2
• 2.1.1. Cấu trúc thụ thể HER2. Ảnh hưởng của HER2 đến các loại ung thư
• 2.2. MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ HER2
• 2.2.1. Cấu trúc tinh thể của miền tyrosine kinase của HER2
• 2.2.2. Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase của HER2
• 2.3. CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VIỆT NAM
• 2.3.1. Phân loại khoa học
• 2.3.2. Sự phân bố và đặc điểm hình thái. Thành phần hóa học
• 2.3.3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất
• 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TƯƠNG TÁC CỦA CÁC THUỐC TỔNG HỢP VỚI HER2-TK
• 3.1.1. Tương tác của lapatinib với HER2-TK
• 3.1.2. Tương tác của neratinib HER2-TK
• 3.1.3. Tương tác của erlotinib HER2-TK
• 3.1.4. Tương tác của gefitinib với HER2-TK
• 3.2. TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ THUỐC CÓ NGUỒN GỐC THỰC VẬT VỚI HER2-TK
• 3.2.1. Tương tác của camptothecin với HER2-TK
• 3.2.2. Tương tác của taxol với HER2-TK
• 3.2.3. Tương tác của etoposide với HER2-TK
• 3.3. TƯƠNG TÁC CỦA CÁC PHÂN TỬ TRONG CÂY TRINH NỮ HOÀNG CUNG VỚI HER2-TK
• 3.3.1. Tương tác của các hợp chất alkaloid với HER2-TK
• 3.3.2. Tương tác của các flavonoid với HER2-TK
• 3.3.3. Tương tác của các hợp chất khác với HER2-TK
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Cây Trinh Nữ Hoàng Cung

Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu, thường bắt nguồn từ sự phân chia tế bào không kiểm soát do đột biến gene. Trong số đó, sự hoạt động quá mức của HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) được xác định là yếu tố then chốt trong nhiều loại ung thư phổ biến như ung thư vú, dạ dày và tuyến tiền liệt. Các phương pháp điều trị ung thư hiện đại đang dần chuyển hướng sang sử dụng các loại thuốc nhắm mục tiêu vào các thụ thể hoặc protein gây bệnh, thay vì các phương pháp truyền thống như phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Việc tìm kiếm và sử dụng các loại thuốc có nguồn gốc thiên nhiên đang được ưu tiên, do chúng có khả năng giảm thiểu các tác dụng phụ so với thuốc tổng hợp. Cây Trinh nữ hoàng cung (TNHC) đã được sử dụng từ lâu trong y học dân gian Việt Nam để hỗ trợ điều trị nhiều loại u xơ và ung thư.

1.1. Giới Thiệu Về Cây Trinh Nữ Hoàng Cung Việt Nam

Trinh nữ hoàng cung Việt Nam (Crinum latifolium L.) là một loài thực vật có hoa thuộc họ Thủy tiên (Amaryllidaceae). Theo kinh nghiệm dân gian, lá cây TNHC có thể dùng để chữa những trường hợp u xơ và ung thư tử cung, u xơ và ung thư tuyến tiền liệt. Theo y học hiện đại, trong TNHC có chứa những hoạt chất sinh học với khả năng ngăn chặn sự phát triển của tế bào u và kích thích tế bào lympho T hoạt động và phát triển qua đó tăng cường hoạt động miễn dịch. Đồng thời chỉ trong TNHC mới có các hoạt chất như crinafolidine, crinafoline, pratorimine có tác dụng hỗ trợ trị liệu chứng phì đại lành tính tuyến tiền liệt và u xơ tử cung và hoạt chất ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư [15].

1.2. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học

Nghiên cứu hoạt tính sinh học trinh nữ hoàng cung có ý nghĩa quan trọng trong việc khám phá tiềm năng dược lý của cây thuốc này. Các nghiên cứu in vivo và in vitro đã chứng minh tác dụng của các hợp chất chiết xuất từ TNHC, tuy nhiên, cần có các nghiên cứu ở mức độ phân tử để đánh giá một cách căn bản hoạt tính của các hợp chất này với các mục tiêu điều trị cụ thể, chẳng hạn như miền tyrosine kinase của thụ thể HER2. Nghiên cứu này sẽ cung cấp cơ sở khoa học vững chắc cho các nghiên cứu sâu hơn nhằm phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu có nguồn gốc thiên nhiên an toàn và hiệu quả.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Tìm Kiếm Hợp Chất Kháng Ung Thư HER2

Sự hoạt động quá mức của thụ thể HER2 là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh ung thư phổ biến. Do đó, việc tìm ra các loại thuốc mục tiêu có khả năng ức chế hoạt động của HER2, đặc biệt là miền tyrosine kinase, là một hướng nghiên cứu quan trọng. Các loại thuốc hiện tại, bao gồm cả thuốc tổng hợp và thuốc có nguồn gốc tự nhiên, đều có những hạn chế nhất định về hiệu quả và tác dụng phụ. Việc nghiên cứu hợp chất trinh nữ hoàng cung có khả năng ức chế HER2 có thể mang lại những giải pháp mới trong điều trị ung thư.

2.1. Vấn Đề Về Tác Dụng Phụ Của Thuốc Tổng Hợp

Điều trị liên tục bằng các tác nhân tổng hợp thường gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Nghiên cứu về khả năng tương tác của các hợp chất chiết xuất từ thiên nhiên với thụ thể HER2 ở cấp độ phân tử gần đây đã được thực hiện. Năm 2014, Yim-im và cộng sự đã nghiên cứu về tương tác của các hợp chất trong họ curcuminoid với miền tyrosine kinase thụ thể HER2 (HER2-TK) bằng phương pháp mô phỏng docking phân tử và động lực học phân tử [30]. Các hợp chất được nghiên cứu sở hữu nhiều tương tác khác biệt hơn các chất ức chế miền tyrosine kinase của HER2 đã biết, có thể xem chúng như một loại thuốc đầy triển vọng trong tương lai gần.

2.2. Tiềm Năng Từ Các Hợp Chất Thiên Nhiên

Các hợp chất thiên nhiên, đặc biệt là từ cây trinh nữ hoàng cung, có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc kháng ung thư an toàn và hiệu quả hơn. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng TNHC chứa các hoạt chất có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và tăng cường hệ miễn dịch. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các hợp chất cụ thể và cơ chế tác dụng của chúng.

III. Phương Pháp In Silico Nghiên Cứu Tương Tác Hợp Chất Với HER2

Với sự phát triển của khoa học máy tính và khoa học tính toán, việc ứng dụng các phương pháp in silico ngày càng trở nên phổ biến và quan trọng trong việc thiết kế thuốc nhắm mục tiêu. Các phương pháp này giúp giảm thời gian, chi phí và các ảnh hưởng xã hội khi thực hiện các thử nghiệm. Bên cạnh đó, các phương pháp này giúp đánh giá toàn diện hoạt tính sinh học của các loại phân tử mục tiêu với thụ thể protein. Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp in silico để mô phỏng và phân tích tương tác giữa các hợp chất trong TNHC và miền tyrosine kinase của thụ thể HER2.

3.1. Ưu Điểm Của Phương Pháp In Silico Trong Nghiên Cứu Dược Phẩm

So với các phương pháp thực nghiệm truyền thống, các phương pháp in silico có ưu thế giúp thiết kế những phân tử thuốc mới với những ưu thế vượt trội, giúp hiểu rõ bản chất phân tử của các tương tác thuốc, điều mà hiện nay đang rất khó khăn đối với thực nghiệm. Ngoài ra chúng cho phép dự đoán hoạt tính sinh học thông qua việc sử dụng các mô hình toán học, nghiên cứu dự đoán cơ chế tác dụng, cơ chế gây độc của các hợp chất. Các phương pháp thử nghiệm rất tốn nhiều thời gian và kinh phí, do đó, việc dự đoán về các tương tác giữa thuốc và các mục tiêu bằng phương pháp in silico ở cấp độ phân tử cung cấp thông tin có giá trị trong việc hỗ trợ dữ liệu thử nghiệm.

3.2. Các Phương Pháp Tính Toán Được Sử Dụng

Để đạt được các mục tiêu nghiên cứu đã đề ra chúng tôi sử dụng các phương pháp in silico gồm hóa học lượng tử và docking phân tử. Trong luận văn này, trước tiên, chúng tôi còn sử dụng phần mềm hóa học lượng tử Gaussian 09 nhằm tối ưu hóa các cấu trúc phân tử hợp chất hữu cơ bằng phương pháp phiếm hàm mật độ B3LYP và bộ hàm cơ sở tách đôi kết hợp kết hợp với hàm khuếch tán và hàm phân cực 6-31++G(d,p). Sau đó, để tìm hiểu bản chất tương tác của các hợp chất với miền tyrosine kinase thụ thể HER2, chúng tôi tiến hành phương pháp mô phỏng docking phân tử (Molecular Docking) bằng phần mềm Autodock 4.

3.3. Docking Phân Tử Công Cụ Dự Đoán Tương Tác Thuốc

Docking phân tử là một phương pháp cho phép dự đoán định hướng ưu tiên của một phân tử (thường có kích thước nhỏ hơn) vào phân tử thứ hai (thường có kích thước lớn hơn) khi chúng tương tác với nhau để tạo thành một phức ổn định. Các định hướng ưu tiên lần lượt có thể sử dụng để dự đoán độ bền liên kết giữa hai phân tử dựa trên hàm đánh giá (scoring function) cũng như vị trí gắn kết [38]. Docking phân tử thường được áp dụng trong quá trình thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu tác động, nghiên cứu khả năng gắn kết một hay nhiều phân tử hợp chất (ligand) vào hốc gắn kết (binding site - active site) của protein, enzyme, DNA. trong cấu trúc ba chiều [38].

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tương Tác Của Alkaloid Với HER2 TK

Nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá tương tác của các alkaloid trinh nữ hoàng cung với miền tyrosine kinase của thụ thể HER2 (HER2-TK). Các kết quả docking phân tử cho thấy một số alkaloid có khả năng tương tác tốt với HER2-TK, hứa hẹn tiềm năng ức chế hoạt động của thụ thể này. Các tương tác này được so sánh với các loại thuốc đang được sử dụng để điều trị ung thư, nhằm xác định các hợp chất có tiềm năng phát triển thành thuốc mới.

4.1. Phân Tích Chi Tiết Tương Tác Của Các Alkaloid

Các kết quả docking phân tử cho thấy một số alkaloid có khả năng tương tác tốt với HER2-TK, hứa hẹn tiềm năng ức chế hoạt động của thụ thể này. Các tương tác này được so sánh với các loại thuốc đang được sử dụng để điều trị ung thư, nhằm xác định các hợp chất có tiềm năng phát triển thành thuốc mới. Cần phân tích chi tiết các tương tác này để hiểu rõ cơ chế tác dụng và xác định các yếu tố cấu trúc quan trọng cho hoạt tính ức chế.

4.2. So Sánh Với Các Thuốc Kháng Ung Thư Hiện Tại

Việc so sánh tương tác của các alkaloid với các thuốc kháng ung thư hiện tại giúp đánh giá tiềm năng của chúng trong việc phát triển thành thuốc mới. Nếu các alkaloid có tương tác tương tự hoặc tốt hơn so với các thuốc hiện tại, chúng có thể là những ứng cử viên tiềm năng cho các nghiên cứu tiếp theo.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Phát Triển Thuốc Từ Trinh Nữ Hoàng Cung

Kết quả nghiên cứu này có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới từ cây trinh nữ hoàng cung để điều trị ung thư. Các hợp chất có tiềm năng ức chế HER2-TK có thể được tinh chế và thử nghiệm in vitro và in vivo để đánh giá hiệu quả và độ an toàn. Nghiên cứu này cũng có thể giúp xác định các yếu tố cấu trúc quan trọng cho hoạt tính ức chế HER2-TK, từ đó giúp thiết kế các hợp chất mới có hoạt tính tốt hơn.

5.1. Các Bước Tiếp Theo Trong Quá Trình Phát Triển Thuốc

Sau khi xác định các hợp chất có tiềm năng ức chế HER2-TK, cần tiến hành các thử nghiệm in vitro và in vivo để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng. Các thử nghiệm này sẽ giúp xác định liều lượng hiệu quả và các tác dụng phụ có thể xảy ra.

5.2. Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Hóa Học Để Tăng Hoạt Tính

Nghiên cứu này cũng có thể giúp xác định các yếu tố cấu trúc quan trọng cho hoạt tính sinh học trinh nữ hoàng cung, từ đó giúp thiết kế các hợp chất mới có hoạt tính tốt hơn. Các phương pháp hóa học tính toán có thể được sử dụng để tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất này để tăng khả năng tương tác với HER2-TK.

VI. Kết Luận Tiềm Năng Của Trinh Nữ Hoàng Cung Trong Điều Trị Ung Thư

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về tiềm năng của cây trinh nữ hoàng cung trong việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị ung thư. Các hợp chất trong TNHC có khả năng tương tác với HER2-TK, một mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc xác định các hợp chất cụ thể và cơ chế tác dụng của chúng, cũng như đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng trong các thử nghiệm lâm sàng.

6.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Trinh Nữ Hoàng Cung

Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc xác định các hợp chất cụ thể và cơ chế tác dụng của chúng, cũng như đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ra, cần nghiên cứu về khả năng kết hợp các hợp chất từ TNHC với các loại thuốc khác để tăng hiệu quả điều trị.

6.2. Đóng Góp Của Nghiên Cứu Vào Khoa Học Dược Liệu

Nghiên cứu này đóng góp vào sự hiểu biết về tiềm năng dược lý của cây trinh nữ hoàng cung và cung cấp cơ sở khoa học cho việc sử dụng cây thuốc này trong điều trị ung thư. Nghiên cứu này cũng khuyến khích các nghiên cứu khác về các loại cây thuốc truyền thống để tìm kiếm các giải pháp mới trong điều trị bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: CƠ SỞ LÝ THUYẾT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP IN SILICO Các phương pháp in silico là các phương pháp tiến hành các thí nghiệm bằng mô phỏng trên máy tính. Với sự phát triển của khoa học máy tính, các phương pháp in silico ngày càng trở nên thông dụng và trở thành một công cụ quan trọng trong nhiều nghiên cứu. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng hai phương pháp in silico là phương pháp tính toán hóa lượng tử phiếm hàm mật độ và phương pháp mô phỏng docking phân tử. PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ Thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory - DFT) [40], [41] xuất phát từ quan điểm cho rằng năng lượng của một hệ các electron có thể  được biểu thị như một hàm của mật độ electron ( r ).

Thật vậy, năng lượng của  hệ các electron E [( r )] là một phiếm hàm đơn trị của mật độ electron. Mô hình Thomas – Fermi Năm 1927, Thomas và Fermi chỉ ra sự tồn tại của một phiếm hàm năng lượng, và tìm ra một biểu thức năng lượng Thomas – Fermi cho nguyên tử dựa trên mật độ electron là: 3  (r ) 1  (r )  (r ) ETF[] = (32)2/35/3(r)dr-Zdr + dr1dr2 1 1 (1.1) 10 R−r 2 r1 − r2 Trong đó Z là điện tích của hạt nhân, R là vectơ toạ độ của hạt nhân, r là vectơ toạ độ electron. Phương trình này chỉ dùng cho nguyên tử (có một hạt nhân). Mô hình Thomas – Fermi quá đơn giản, không dùng được cho phân tử, độ chính xác khi dùng cho các nguyên tử cũng không cao, chỉ nghiệm đúng trong một số ít trường hợp (coi electron là các hạt độc lập).

Các định lý Hohenberg-Kohn Hohenberg và Kohn đã đưa ra hai định lý cơ bản để áp dụng thuyết DFT vào hóa học và chứng minh năm 1964.    Định lý 1: Mật độ electron ( r ) xác định thế ngoài Vext( r ), hàm sóng ( r ) cũng như các tính chất khác của hệ ở trạng thái cơ bản. Định lý 2: Đối với một ma trận mật độ thử  (r ) sao cho ma trận mật độ thử  đó là không âm và   (r ) d r = N thì ta có: E0 E [  (r ) ] (1.2) Trong đó E0 là năng lượng ở trạng thái cơ bản.2) tương tự  nguyên lý biến phân với E = E [( r )].    E [  (r )] = 0 thì ( r ) xác định năng lượng của hệ ở trạng thái d Do đó, tại d (r ) cơ bản, điều này được áp dụng khi xây dựng các phương trình Kohn-Sham.

Các phương trình Kohn-Sham Về nguyên tắc, có tồn tại một phiếm hàm mô tả chính xác năng lượng của các hệ phân tử, tuy nhiên đến nay phiếm hàm đó vẫn chưa được tìm ra. Phương pháp Kohn-Sham cho phép chúng ta tìm ra phiếm hàm năng lượng thông qua hàm sóng của một hệ chuẩn không có tương tác electron. Xét hệ có N electron ghép đôi. Năng lượng của hệ theo Kohn-Sham ở trạng thái cơ bản được xác định theo biểu thức: 1  (r ) (R )         E[( r )] = T[( r )] +  drdR + Exc  (r ) +   (r ) Vext ( r )d r (1.4) 2 1  i ( r ) là hàm không gian 1 electron, còn gọi là obitan Kohn-Sham.

 Exc[( r )] là năng lượng tương quan trao đổi của hệ.    ∫( r )Vext ( r ) d r biểu thị năng lượng hút giữa hạt nhân và electron. Số hạng còn lại biểu thị năng lượng tương tác Coulomb giữa 2 mật độ electron toàn phần ( r ), ( r ). 1 2 Phương trình Kohn-Sham:    2 2 M Z1e 2  (r2 )e 2      − 1 −  + dr2 + VXC (r1 ) i (ri ) =  i i (r1 ) (1.5)  2me I =1 4 0 r12 4 0 r12  Trong đó:  i là năng lượng orbital Kohn-Sham E XC   VXC là thế tương quan trao đổi: VXC = (1.

Nhưng dạng chính xác của EXC[] hiện tại chưa tìm ra. Khi có dạng của EXC[] thì (1.6) cũng được giải theo phương pháp trường tự hợp SCF thu được các orbital không gian 1 electron   là  i (r1 ). Từ các orbital Kohn-Sham có thể tính được ( r ) theo biểu thức: 2  N  ( r ) =   i (r ). i =1 Sự phát triển của lý thuyết DFT ngày nay là tập trung vào việc làm sao để có phiếm hàm EXC[] ngày càng mô tả tốt hơn các hệ phân tử.

Các phương pháp DFT khác nhau ở dạng của EXC[]. Các phiếm hàm đó thường được xây dựng dựa vào việc so sánh với kết quả thực nghiệm hoặc so sánh với kết quả tính toán theo lý thuyết ở mức cao. Thông thường năng lượng trao đổi – tương 12 quan EXC được tách thành hai phần riêng biệt, phần trao đổi Ex và phần tương quan EC. Các phiếm hàm tương quan trao đổi EXC được xây dựng dựa trên các sự gần đúng sau: Sự gần đúng mật độ tại chỗ (Local density approximation, LDA): phiếm hàm EXC chỉ phụ thuộc mật độ electron tại vị trí r.

Sự gần đúng mật độ spin tại chỗ (Local spin density approximation, LSDA): tương tự LDA nhưng có thêm hàm spin. Sự gần đúng gradient tổng quát (Generalized Gradient Approximation, GGA): phiếm hàm EXC ngoài sự phụ thuộc (r), còn phụ thuộc vào đạo hàm bậc nhất của nó. Một số phiếm hàm trao đổi - Hàm trao đổi được xây dựng bởi Slater áp dụng sự gần đúng LDA 1 Ex[] = -     (r )3 dr 3 3 3 4 4   1 3 3 Thế tương ứng là:  xLDA  = −  (r )   - Hàm trao đổi phụ thuộc vào mật độ spin địa phương áp dụng sự gần đúng LSDA  xLSDA ( ,  ) =  x ( ,0) + f ( )( x ( ,1) −  x ( ,0)) Với f ( ) là hàm nội suy, f ( ) = (1 +  ) −4 (1 −  ) − 2 4 4 3 3 23 − 2 1 3  3 3 1 1 1  x ( ,1) = 2 C x  3 3 ;  x ( ,0) = Cx  3 ; Cx = −   4  13 - Hàm trao đổi Beck’s 1988 (B88) áp dụng sự gần đúng GGA.     z2   B 88   = − LDA  1 − 1 1 + 6z sinh (z ) −1 x x  2 3 Ax  1 1  3  3 3 Trong đó: z = 2 3 , A=   ,  = 0,0042 4  4  3 - Hàm trao đổi Perdew-Wang (PW91) áp dụng sự gần đúng GGA.

 PW 91 = LDA  −1 (  1 + sa1 sinh (sa2 )−1+ a3 + a4e 4 s  −100 s 2 2 ) 1 + sa1 sinh (sa2 ) + a5 s x x    Trong đó: s= , (24 )  1 4 2 3 3 a1 = 0,19645; a2 = 7,7956; a3 = 0,2743; a4 = -0,1508; và a5 = 0,004. Một số phiếm hàm tương quan - Hàm tương quan Lee, Yang và Parr (LYP) áp dụng sự gần đúng GGA.   −  2 5 1 1 2  − c 3  1   xLYP   = −a 1 1   + b 3  F C  3 − 2t w +  t w +     e  −  9  2   1 + d 3    Trong đó: a = 0,04918; b = 0,132; c = 0,2533; d =0,349 1    2 ( ) 2 3 tw = − 2   , CF = 3 2 3 8     10 - Hàm tương quan Perdew-Wang (PW91) áp dụng sự gần đúng GGA. VcPW 91  =  cLDA   + H  , s, t   2  2 t 2 + At 4  Trong đó: H= 1n 1 + + Cc 0 Cc ( ) − Cc1 t 2e−100s 2 2 4 2   1 + At + A t  2 14 1 −1   6 − 2 c (  )   2   LDA 3  A= e  − 1 t=  2    4 7   6  s có giá trị tương tự như ở hàm trao đổi PW91  = 0,09;  = 0,0667263212; Cc0 = 15,7559; Cc1 = 0,0035521 C2 + C3rs + C4 rs2 Cc() = C1 + 1 + C5 rs + C6 rs2 + C7 rs3 với C1 = 0,001667; C2 = 0,002568; C3 = 0,023266; C4 = 7,389 x 10-6; C5 = 8,723; C6 = 0,472 và C7 = 0,07389.

Hàm tương quan Vosko, Wilk và Nusair (VWN) áp dụng sự gần đúng LDA. A bx0  (x − x0 ) 2(b + 2 x0 ) −1 Q  2  cVWN   = x 2b Q 1n + tan −1 −  1n + tan  2  X ( x ) Q 2 x − b X (x0 )   X (x ) Q 2 x + b  Trong đó các hàm x, X và Q tương ứng là: 1  4  3 X (x ) = x 2 + bx + x ( ) 1 1 x=r s 2 , rs =   , , Q = 4c − b 2 2  3  và các hằng số: A = 0,0621814; x0 = -0,409286; b = 13,0720; c= 42,7198 1. Một số phương pháp DFT thường dùng Các phương pháp DFT thuần khiết Mỗi một phương pháp DFT là sự kết hợp thích hợp giữa các dạng cụ thể của phiếm hàm trao đổi và phiếm hàm tương quan. - Phương pháp BLYP kết hợp phiếm hàm trao đổi B88 và phiếm hàm tương quan LYP.

15 - Phương pháp BP86 sử dụng phiếm hàm hiệu chỉnh B đối với năng lượng trao đổi LSDA và phiếm hàm tương quan là phiếm hàm hiệu chỉnh gradient cho phiếm hàm LSDA kí hiệu P86. Các phương pháp DFT hỗn hợp Các phiếm hàm hỗn hợp được tạo ra từ sự kết hợp một phần của năng lượng trao đổi HF với năng lượng trao đổi DFT thuần khiết. - Phiếm hàm Half-and-Half: năng lượng trao đổi HF góp một nửa và năng lượng trao đổi – tương quan LSDA góp một nửa vào phiếm hàm trao đổi – 1 tương quan: ExcH + H = ExHF + 2 2 ( 1 LSDA Ex + EcLSDA ) (1.7) - Phương pháp B3LYP chứa phiếm hàm hỗn hợp B3, trong đó phiếm hàm tương quan GGA là phiếm hàm LYP.