Chương 1. Tổng quan về sa sút trí tuệ 1. Khái niệm Theo WHO, sa sút trí tuệ (dementia) là một hội chứng ở não, thường là mạn tính và tiến triển bao gồm suy giảm rõ rệt chức năng nhận thức vượt quá tốc độ lão hóa thông thường. Bệnh ảnh hưởng đến trí nhớ, suy nghĩ, định hướng, tính toán, khả năng học tập, ngôn ngữ và sự phán đoán song không ảnh hưởng đến ý thức [193].
Trong các triệu chứng lâm sàng của SSTT, suy giảm trí nhớ là triệu chứng đặc trưng, xuất hiện sớm, điển hình, và nổi bật nhất. Bệnh nhân mất dần khả năng nhận thức và trí tuệ trong vòng hai đến mười năm, sau đó mất hết khả năng sinh hoạt độc lập và trở nên lệ thuộc hoàn toàn vào người khác [193]. Đặc điểm dịch tễ Hiện nay, trên thế giới có khoảng 55,2 triệu người mắc SSTT, trong đó khu vực Tây Thái Bình Dương có số người mắc cao nhất, chiếm khoảng 36,41%, tiếp theo là khu vực Châu Âu chiếm khoảng 25,54%, Châu Mỹ chiếm khoảng 18,66%, khu vực Đông Nam Á chiếm khoảng 11,78%, khu vực Địa Trung Hải chiếm khoảng 4,17%, và khu vực Châu Phi chiếm khoảng 3,44%. Khoảng 5 - 8% số người trên 60 tuổi mắc SSTT, trong đó phụ nữ bị ảnh hưởng nhiều hơn so với nam giới.
Sa sút trí tuệ có xu hướng trẻ hoá với tỉ lệ mắc ở người dưới 60 tuổi là 9%. Với sự gia tăng dân số và xu hướng già hoá trên toàn cầu, số lượng người mắc hội chứng SSTT gia tăng nhanh chóng, ước tính tăng gấp đôi sau mỗi 20 năm, trở thành nguyên nhân gây tàn tật và tử vong thứ bảy trên thế giới [193]. Cùng với sự già hoá của dân số, số lượng người mắc SSTT ở nước ta ngày càng tăng cao. Một nghiên cứu gần đây cho thấy số lượng người mắc SSTT tại Việt Nam ước tính tăng gấp đôi sau mỗi 20 năm, từ 660 nghìn người năm 2015 lên 1,2 triệu người năm 2030 và 2,4 triệu người năm 2050 [62].
Cơ chế bệnh sinh và các đích tác dụng Sa sút trí tuệ là hội chứng phổ biến và đa dạng, trong đó các thể bệnh có thể được phân loại như sau: sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer, sa sút trí tuệ trong bệnh mạch máu, và sa sút trí tuệ trong các bệnh khác. Sa sút trí tuệ trong bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer (AD) là thể SSTT phổ biến nhất hiện nay, chiếm khoảng hai phần ba các trường hợp SSTT. Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần thường gặp của Bộ Y tế: Bệnh Alzheimer là một bệnh não thoái hoá nguyên phát chưa rõ căn nguyên, với những nét đặc trưng về hoá thần kinh và thần kinh bệnh lý [1]. Bệnh khởi phát thường âm ỉ và tiến triển từ từ nhưng bền vững qua nhiều năm.
Tới nay, cơ chế bệnh sinh của AD vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ, các nhà khoa học chủ yếu dựa vào các giả thuyết để giải thích về nguyên nhân gây bệnh. Giả thuyết cholinergic Giả thuyết cholinergic là một trong những giả thuyết đầu tiên và quan trọng để giải thích nguyên nhân gây SSTT. Hệ cholinergic hoạt động thông qua chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin (ACh) để truyền tín hiệu giữa các tế bào. Trong tế bào thần kinh, ACh được tổng hợp từ cholin và acetyl-CoA dưới xúc tác của enzym cholin-acetyltransferase (ChAT), sau đó được dự trữ ở cúc tận cùng của màng trước sinap.
Dưới tác động của dòng Ca2+ quá trình khử cực diễn ra, ACh giải phóng khỏi cúc tận cùng của màng trước sinap vào khe sinap và tác dụng lên các thụ thể cholinergic trên tế bào đích và hoạt hoá các thụ thể này [21]. Khi ACh gắn vào thụ thể muscarinic (M1), quá trình truyền tín hiệu xảy ra thông qua kích hoạt các protein G. Các protein G tương tác với các phân tử khác trong tế bào đích như các enzym hoặc kênh ion tạo ra các phản ứng sinh hoá và xuất hiện những thay đổi trong tế bào. Các phản ứng này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ các chất trung gian thứ cấp như cAMP hoặc ion Ca2+.
Những thay đổi do ACh kích hoạt thụ thể M1 trên các tế bào thần kinh này có vai trò quan trọng trong nhận thức, học tập, trí nhớ, khả năng chú ý, và điều chỉnh tâm trạng [103]. Acetylcholin bị thủy phân dưới bởi enzym AChE tạo thành cholin (lại tham gia tổng hợp ACh) và acetat, là các chất không có tác dụng dẫn truyền. Quá trình tổng hợp và thuỷ phân ACh được mô tả trong hình 1. Nghiên cứu trên não của người cao tuổi và bệnh nhân AD đã ghi nhận nhiều thay đổi liên quan đến hệ cholinergic.
Một trong những thay đổi chính là giảm sút rõ rệt nồng độ ACh tại khu vực vỏ não và hồi hải mã, làm rối loạn quá trình truyền tin của hệ cholinergic dẫn tới thoái hoá, teo, và chết các tế bào thần kinh [22, 54]. Quá trình tổng hợp và thuỷ phân acetylcholin [54] Trên cơ sở đó các thuốc có tác dụng điều trị SSTT trong bệnh AD theo giả thuyết cholinergic nhắm tới mục tiêu sau: (1) tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh ACh; (2) ức chế enzym phân huỷ chất dẫn truyền thần kinh ACh (3) tăng sinh tế bào cholinergic, và (4) chủ vận trên thụ thể cholinergic. Giả thuyết amyloid beta Theo giả thuyết amyloid beta (Aβ), cơ chế bệnh sinh của AD là do sự thoái hóa tế bào thần kinh gây ra bởi sự tích tụ bất thường của các mảng Aβ ở các vùng khác nhau của não chủ yếu là vỏ não và hải mã [22]. Sự xuất hiện của các mảng Aβ có liên quan tới quá trình chuyển hoá protein tiền chất của amyloid (APP), một loại glycoprotein xuyên màng với khoảng 770 acid amin, xuất hiện nhiều trong não [30].
Protein APP được chuyển hóa theo hai con đường khác nhau: Theo con đường sinh lý (con đường không amyloidogenic): APP được cắt bởi enzym α-secretase tạo ra hai sản phẩm chính là soluble APP alpha (sAPPα) và C- terminal fragment alpha (CTFα). sAPPα là một protein tan trong nước, nằm bên ngoài màng tế bào có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, giúp duy trì chức năng bình thường của thần kinh. Đoạn CTFα nằm trong màng tế bào tiếp tục được cắt bởi γ-secretase giải phóng ra peptid P3 và APP nội bào (AICD) không độc [30]. Theo con đường bệnh lý (con đường amyloidogenic): APP được cắt bởi β- secretase (còn gọi là BACE1) trong miền ngoại bào ở vị trí 671 tạo nên phân đoạn N 5 tận hòa tan khác của APP (sAPPβ) và CTFβ (C-terminal fragment beta).
CTFβ tiếp tục được cắt bởi enzym γ- secretase dưới xúc tác của presenilin tạo ra peptid Aβ và đoạn AICD vào trong bào tương. Peptid Aβ có độ dài khác nhau từ 38 đến 43 acid amin do β-secretase cắt protein tại các vị trí khác nhau. Có hai loại monomer chính là peptid có 40 acid amin Aβ1-40, và 42 acid amin Aβ1-42. Các monomer này có xu hướng ngưng tụ thành các dimer và oligomer, rồi đến các sợi và cuối cùng sẽ tạo thành các mảng Aβ.
Trong đó, Aβ1-40 là dạng hòa tan, ít độc thần kinh tìm thấy trong não khỏe mạnh, Aβ1-42 tạo thành các sợi không tan và tích tụ thành các mảng Aβ, có độc tính thần kinh cao, được tìm thấy chủ yếu trong não của bệnh nhân AD [32, 145, 149]. Quá trình phân cắt protein APP được mô tả ở hình 1. Cơ chế bệnh sinh theo giả thuyết amyloid beta [69] Trên cơ sở đó các thuốc có tác dụng điều trị SSTT trong AD theo giả thuyết amyloid beta nhắm mục tiêu làm giảm nồng độ của Aβ thông qua: (1) ức chế enzym β-secretase, γ-secretase hoặc hoạt hóa α-secretase làm giảm quá trình phân cắt APP theo con đường bệnh lý; (2) Ức chế kết tập Aβ; (3) Tăng thải trừ Aβ [160], [215]. Giả thuyết protein tau Protein tau là một loại protein liên quan đến vi ống, có mặt trong hầu hết các mô, đặc biệt ở hệ thần kinh trung ương [50].
Trong điều kiện bình thường, protein tau có vai trò thúc đẩy quá trình trùng hợp (polymerization) và ức chế quá trình khử trùng hợp (depolymerization) nhanh của tubulin, giúp duy trì hình dạng và cấu trúc của tế 6 bào thần kinh [148]. Quá trình này được điều chỉnh bởi trạng thái phosphoryl hóa tại các vị trí acid amin serin, threonin, prolin của protein tau. Sự cân bằng giữa phosphoryl hóa và khử phosphoryl hóa protein tau xảy ra dưới xúc tác của enzym phosphatase và kinase [120], [140], [148]. Trong trường hợp phosphoryl hóa quá mức protein tau sẽ gây mất cân bằng với quá trình khử hoá dẫn đến sự mất ổn định cấu trúc vi ống, làm cho các tau hòa tan kết tập lại thành các oligomer tau, cuối cùng hình thành nên các đám rối sợi thần kinh (NFTs) không tan trong tế bào thần kinh [120], [140].
Các oligomer tau được tiết vào khu vực ngoại bào góp phần nhân lên các tau bệnh lý vào các tế bào thần kinh xung quanh. Quá trình hình thành NFTs làm phá vỡ chức năng của tế bào và gây chết tế bào trong AD [153], [52]. Trên cơ sở đó các thuốc có tác dụng điều trị SSTT trong bệnh AD theo giả thuyết protein tau nhắm tới mục tiêu giảm nồng độ của NFTs thông qua: (1) ức chế sự phosphoryl hóa quá mức protein tau; (2) ức chế kết tập protein tau; (3) ức chế quá trình polymer hóa vi ống. Giả thuyết glutamat Glutamat là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích trong hệ thần kinh trung ương, có vai trò quan trọng trong học tập và trí nhớ.
Trong quá trình truyền tin, glutamat gắn và hoạt hoá các thụ thể trên tế bào đích. Có hai loại thụ thể glutamat chính là thụ thể ionotrop và thụ thể metabotrop [71]. Thụ thể metabotrop kích hoạt các tín hiệu hoá học trong tế bào thần kinh và có tác động chậm hơn so với thụ thể ionotrop [159]. Thụ thể ionotrop bao gồm ba loại là thụ thể N-methyl-D-aspartat (NMDA), acid amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol propionic (AMPA) và kainic acid.
Trong đó, thụ thể NMDA là thụ thể ionotrop quan trọng nhất của glutamat. Khi glutamat gắn vào thụ thể NMDA sẽ kích thích mở kênh Ca2+, tạo ra dòng ion và tín hiệu điện góp phần vào truyền tải tín hiệu giữa các tế bào thần kinh. Glutamat ngay sau đó sẽ được chuyển thành glutamin và quay trở lại dự trữ trong các túi tận cùng màng trước sinap. Glutamat được điều chỉnh mức độ hoạt động thông qua các quá trình tái hấp thụ, tái sử dụng và giới hạn tổng hợp.
Điều này giúp duy trì sự cân bằng glutamat và đảm bảo hoạt động bình thường của hệ thần kinh [26].