CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh ung thư 1. Định nghĩa bệnh ung thư Ung thư (cancer) là tên dùng chung để mô tả một nhóm các bệnh phản ảnh những sự thay đổi về sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào. Các tế bào bình thường trở nên bất thường (đột biến) và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu.
Di căn là nguyên nhân gây tử vong chính của ung thư (International Agency for Research on Cancer, 2014).1: Nguyên nhân gây ung thư (International Agency for Research on Cancer, 2014) Ung thư xuất phát từ một tế bào đơn lẻ, đơn vị cơ bản của sự sống. Sự chuyển dạng từ một tế bào bình thường thành một tế bào ung thư là một quá trình nhiều giai đoạn, từ một tổn thương tiền ung thư đến khối u ác tình. Những thay đổi này là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền của một người và ba loại tác nhân bên ngoài, bao gồm: - Các tác nhân sinh ung vật lý, như tia cực tím và bức xạ ion hóa; - Các tác nhân sinh ung hóa học, như a-mi-ăng (asbestos), các thành phần của khói thuốc lá, aflatoxin (một chất nhiễm bẩn thức ăn), và arsenic (một chất nhiễm bẩn nước uống) - Các tác nhân sinh ung sinh học, như nhiễm trùng một số virus, vi khuẩn hay ký sinh trùng 5 1. Các tính chất đặc trưng của tế bào ung thư Tế bào ác tính thường có các đặc điểm sau: Tránh được việc già rồi chết theo tiến trình, có khả năng phát triển vô hạn, tự cung cấp các yếu tố phát triển, không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh, tốc độ phân bào gia tăng, thay đổi khả năng biệt hóa tế bào, không có khả năng ức chế tiếp xúc, khả năng xâm lấn mô xung quanh, khả năng di căn đến nơi xa, khả năng tăng sinh mạch máu, có nhiệt độ cao hơn và pH thấp hơn tế bào thường.
Mô ung thư có hình ảnh đặc biệt dưới kính hiển vi. Các đặc điểm nổi bật có thể thấy là một số lớn các tế bào phân chia, thay đổi hình dạng và kích thước nhân, thay đổi hình dạng và kích thước tế bào, mất các đặc điểm chuyên biệt của tế bào, mất cấu trúc mô bình thường, và ranh giới của khối u không rõ.2: Hình thái tổ chức của mô bình thường đến khi phát triển thành khối u 1. Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay Ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch trị liệu (tăng cường hệ miễn dịch), ức chế nội tiết tố, kiểm soát triệu chứng hay các phương pháp khác. Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào vị trí và độ (grade) của khối u, giai đoạn của bệnh, cũng như tổng trạng của bệnh nhân.
Một số điều trị ung thư thực nghiệm cũng đang được phát triển. 6 Các loại thuốc điều trị ung thư có nhiều nhược điểm, để khắc phục các nhược điểm trên thì việc tổng hợp và nghiên cứu chất mang ở kích thước nano để mang thuốc đến đích là mục tiêu của các nhà khoa học hiện tại. Do đó, trong những năm gần đây các nhà khoa học đã phát triển việc nạp thuốc hóa trị liệu dưới dạng hạt nano có thể giúp giảm các tác dụng phụ và tăng khả năng hòa tan để có thể đưa thuốc trực tiếp vào các khối u góp phần tăng sinh khả dụng của thuốc. Viện ung thư Quốc Gia (NCI) đã xác định tiềm năng công nghệ nano là tác động thay đổi mô hình vào việc phát hiện, điều trị và phòng ngừa ung thư, một lĩnh vực mà công nghệ nano thực hiện phân phối thuốc.
Tổng quan về công nghệ nano trong y dược 1. Khái niệm về công nghệ nano Công nghệ nano là một bước tiến vượt bậc, nó cho phép con người tạo ra những vật liệu mới với những tính năng tưởng chừng như không thể. Nó tham gia và tạo sự đột phá trong nhiều ngành công nghiệp quan trọng như: điện, hóa học, mỹ phẩm, nhựa, cơ khí chế tạo, dược phẩm… Những sản phẩm của công nghệ nano đã ngày càng xuất hiện thường xuyên. Để hiểu rõ khái niệm vật liệu nano, chúng ta cần biết hai khái niệm có liên quan là khoa học nano (nanoscience) và công nghệ nano (nanotechnology).
Theo Viện hàn lâm hoàng gia Anh quốc: Khoa học nano (nanoscience): là ngành khoa học nghiên cứu về các hiện tượng và vận dụng vào các vật liệu tại các quy mô nguyên tử, phân tử và đại phân tử. Tại các quy mô đó, tính chất của vật liệu khác hẳn với tính chất của chúng tại các quy mô lớn hơn [7]. Công nghệ nano ( nanotechnology ): là ngành công nghệ liên quan đến việc thiết kế, phân tích, chế tạo và ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng việc điều khiển hình dáng, kích thước của các hạt và vật liệu trên quy mô từ 1 đến 100 nanomet (1 nm = 10-9 m) [7]. Vật liệu nano: đối tượng của hai lĩnh vực khoa học và công nghệ nano, nó liên kết hai lĩnh vực trên với nhau.
Kích thước của vật liệu nano từ 0,1 nm đến 100 nm. 7 Kích thước nano: Nano (viết tắt n) là một tiền tố được viết liền trước một đơn vị đo lường quốc tế để chỉ đơn vị nhỏ gấp 109 hay 1.000 lần 1 nanomet = 1 mét / 1.000 = 10-9 mét Độ lớn này được công nhận năm 1960. Thuật ngữ nano (có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp nanos) dùng để chỉ một phần tỉ lệ của vật nào đó. Nanomét là một phần tỉ của mét tức là có kích cỡ khoảng 10 nguyên tử hydrogen [7].
Các loại hạt nano dẫn truyền thuốc Phần lớn các thuốc chống ung thư gây độc với cả tế bào bệnh lẫn tế bào lành. Hơn nữa, các dược chất này nhanh chóng bị miễn nhiễm bởi các tế bào ung thư. Việc đưa hóa trị liệu vào trong cơ thể có tế bào ung thư thì làm tăng khả năng điều trị bệnh nhưng không làm giảm các tác dụng phụ của thuốc mang lại vì vậy kết hợp hóa trị liệu với chất mang vận chuyển thuốc nhằm giải quyết các vấn đề trên. Sử dụng hệ chất mang thuốc trên cơ sở hạt kích thước nano có thể giảm thiểu các tác dụng phụ, tăng độ hòa tan, kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong hệ tuần hoàn máu, và tăng hiệu quả điều trị của nhiều loại thuốc, các hệ chất mang thuốc này đã được cải tiến so với thế hệ cũ làm cho chúng có khả năng hướng đích, kiểm soát phát hành thuốc tại tế bào ung thư dựa trên sự khác nhau về đặc điểm sinh học giữa các tế bào ung thư và tế bào lành, và đặc biệt làm cho tế bào ung thư mất khả năng kháng thuốc.
Hơn thế nữa, các hệ mang thuốc này còn có thể mang các loại thuốc thế hệ mới như gene, protein, peptide phát hiện sớm tế bào [18]. Một số hạt nano dẫn truyền thuốc tiêu biểu: 1. Dentrimer Khái niệm dendrimer được Donald A. Tomalia và cộng sự đưa ra đầu tiên vào năm 1985.
Dendrimer được bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “Dendron”, có nghĩa là nhánh cây. Từ đó đến nay có rất nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc, tính chất, phương pháp tổng hợp và ứng dụng của dendrimer trong nhiều lĩnh vực khác nhau [18].3: Cấu trúc phân tử dendrimer [33] Baker và cộng sự cho rằng dendrimer nhắm mục tiêu vào khối u mạch máu bằng cách sử dụng một polyamidoamine methotrexate- (PAMAM) với các ligand nhắm mục tiêu nhỏ. Dendrimer có thể giúp giảm độc tính bằng cách ngăn ngừa sự tiếp xúc giữa các nhóm amin proton thiết bị đầu cuối với màng tế bào ức chế khối u phát triển, và thời gian tồn tại lâu hơn so với sử dụng thuốc ở liều lượng bằng nhau [30]. Nhóm nghiên cứu của PGS.
Trần Ngọc Quyển giới thiệu phương pháp cải tiến trong đó dạng hydrate cisplatin được tạo phức với dendrimer. Kết quả cho thấy sử dụng siêu âm có thể giảm 95% thời gian để tạo phức giữa hydrate cisplatin với dendrimer và hiệu suất mang cisplatin tăng 10% so với các nghiên cứu của nhiều nhóm công bố trước đó. Hệ chất mang nano dendrimer-cisplatin có hoạt tính cao trong tiêu diệt tế bào ung thư phổi [31].4: Nano dendrimer – cisplatin và nhả chậm cisplatin hydrate để liên kết vào tế bào DNA của tế bào ung thư [31].5: Cấu trúc hóa lý của hạt nanogel phân phối thuốc [18]. Nanogel gây sự chú ý với sự vận chuyển thuốc và các hoạt chất sinh học, quá trình vận chuyển thuốc vào trong cơ thể mang hiệu suất cao và vận chuyển nhiều loại thuốc ung thư.
Việc phân phối thuốc và các hạt nano polymer với polyethylene glycol (1990 và 1994) làm tăng thời gian lưu thông, duy trì thời gian điều trị hiệu quả, giảm thiệt hại cho các tế bào khỏe mạnh và giảm thiểu thời gian phục hồi…. Tại mô ung thư, sự phát triển của tế bào ung thư đòi hỏi sự tăng sinh mạch máu, các vi mạch máu mới được hình thành tại các mô ung thư và có kích thước lên đến vài trăm nanomet. Do đó, với kích thước nhỏ khi biến tính với một số polymer tương hợp sinh học, nên khả năng khuếch tán của chất mang thuốc đến vùng mô tập trung các tế bào ung thư nhanh và khá dễ dàng. Mặt khác với kích thước nói trên, chất mang thuốc này còn tải được hầu hết các loại thuốc đang điều trị nhiều loại ung thư hiện nay [18].
Liposome Hệ thống cấp độ nano phân phối thuốc đầu tiên là các lipid được mô tả đầu tiên vào năm 1960 và sau này gọi là liposome. Kể từ đó, đã có một số phát triển quan trọng mở đường cho công nghệ nano hiện tại [18]. Lipid tạo thành một lớp kép dựa trên tương tác kỵ nước trong màng liên tục với các nhóm đầu ưa nước. Các phân tử ưa nước có thể được gói gọn trong pha 10 nước bên trong màng trong khi các phân tử kỵ nước có thể được thực hiện nhiệm vụ của màng lipid.
Tính chất hóa lý của các liposome có thể được thay đổi để kiểm soát bề mặt và kích thước bằng cách trộn các phân tử lipid thương mại. Liposome mang lại nhiều lợi ích như phân phối thuốc.6: Cấu trúc liposome [18]. Ngoài ra bề mặt vỏ liposome được thiết kế với thành phần hóa học thích hợp sao cho hạt biết tránh các tế bào khỏe mạnh không phải là mục tiêu tấn công mà chỉ có thể tác dụng với tế bào ung thư và nhả thuốc khi gặp môi trường có nhiệt độ và pH nhất định.