CHƯƠNG 1 LIỆU PHÁP VẬN CHUYỂN VÀ PHÂN TÁN THUỐC HƯỚNG ĐÍCH SỬ DỤNG CÁC HẠT NANÔ TỪ TÍNH Việc vận chuyển và phân tán thuốc dựa trên các vật liệu nền có cấu trúc nanô, đặc biệt là các hạt nanô siêu thuận từ, đang ngày càng được chú ý do chúng có nhiều tác dụng trong chẩn đoán, điều trị bệnh nhân ung thư, rối loạn tĩnh mạch và điều trị các bệnh khác. Tiềm năng ứng dụng của các hạt nanô từ tính xuất phát từ sự kết hợp giữa các tính chất từ của lõi bên trong với khả năng tương thích sinh học cao của lớp vỏ bên ngoài được chức năng hóa theo các dòng thuốc, protein hay các plasmit khác nhau. Trong chương này chúng tôi sẽ giới thiệu và thảo luận những đặc tính và những ứng dụng gần đây của các hạt nanô từ tính trong việc phân tán thuốc (liệu pháp nhiệt trị, quá trình cắt bỏ bằng nhiệt và các ứng dụng trong phẫu thuật sử dụng các hạt nanô sẽ không được đề cập ở đây). Giới thiệu chung Nhìn chung, các hạt nanô từ tính được tổng hợp từ các vật liệu vô cơ hoặc hữu cơ có kích thước từ 1 đến 100 nm theo phương pháp “bottom-up”.
Các vật liệu nanô này được tạo thành từ các phân tử, nguyên tử thông quá trình nhiệt động học [8]. Chúng bao gồm phần lõi là các oxit kim loại hoặc kim loại, phần vỏ được chức năng hóa bởi các chất vô cơ, hữu cơ hoặc polime tạo nên tương thích sinh học. Các tính chất từ của các hạt nanô từ tính này được sử dụng trong một số ứng dụng y – sinh như sau: (i) Ứng dụng trong chẩn đoán - làm tác nhân tương phản ảnh cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) [14]. Mặc dù, theo đánh giá của Hiệp hội ung thư Mỹ, những người chết vì ung thư ở Mỹ đã giảm xuống trong hai năm trở lại đây [12].
Đó là do tỷ lệ hút thuốc giảm xuống và sự phát triển của các phương pháp xử lý khối u. Tuy nhiên, bệnh ung thư hiện vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong rất cao ở các nước phát triển. Các phương pháp chữa bệnh truyền thống như: phẫu thuật, trị xạ, hoá trị liệu và những liệu pháp sinh học (phương pháp miễn dịch) đều bị giới hạn do khả năng xâm nhập vào khối u, tạo rủi ro cho các bộ phận, các tổ chức sống khác. Cơ chế phân tán và vận chuyển thuốc dựa trên các vật liệu nền là các hạt nanô từ tính đem lại nhiều hứa hẹn trong điều trị và chẩn đoán bởi các các đặc tính ưu việt sau: (i) cho phép phân tán thuốc đến các bộ phận, các tổ chức sống phức tạp trong cơ LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 thể bởi kích thước siêu nhỏ, (ii) tăng khả năng vận chuyển thuốc hướng đích, đủ liều đến các bộ phận và tổ chức sống cần điều trị, (iii) làm giảm sự tập trung của thuốc tại những vùng, các bộ phận và các tổ chức sống lành tính – làm giảm tác dụng phụ ở mức nhỏ nhất [50].
Tiềm năng ứng dụng của các hạt nanô từ trong y – sinh học được biểu thị trên biểu đồ hình 1. Biểu đồ phát triển và ứng dụng của các hạt nanô từ tính trong y sinh học [40] Các hạt nanô cho phép can thiệp đến cấp độ mô, cấp độ tế bào. Có nghĩa là chúng có thể thâm nhập vào nội bào hoặc đại thực bào, nhờ vào tính tương thích sinh học của các hạt nanô. Trong quá trình này, các hạt nanô có thể xâm nhập vào các màng tế bào chất và trong một số trường hợp có thể là các màng bào tương.
Cơ chế vận chuyển thuốc hướng đích đến các mô hay các tế bào bệnh bằng các hạt nanô bao gồm: liệu pháp hướng đích chủ động; hướng đích thụ động và hướng đích vật lý. Phương pháp hướng đích thụ động: thuốc được tập trung vào bên trong cơ thể với các đặc tính truyền không thay đổi (những loại thuốc chuyên dụng). Các hạt nanô từ tính lợi dụng hiện tượng thoát mạch tại các mô bệnh. Ở đó các vi mạch máu nhỏ dễ bị thấm và bị thủng do quá trình thoát lympho (bạch huyết) tới hại ở khối u.
Kết hợp các nhân tố này dẫn tới sự tích luỹ các hạt nanô trong mô tế bào, hiện tượng này được gọi là thẩm thấu và lưu giữ tăng cường [8]. Phần lớn các mô đều ở thể rắn, kích thước mạch máu nằm trong khoảng từ 380 nm đến 780 nm. Hơn nữa, tổ chức mạch máu là không giống nhau do sự hình thành bất thường tùy thuộc vào mầm bệnh, loại khối u và LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 môi trường [23]. Sự tương thích về mặt kích thước hạt nanô trong quá trình khuếch tán và phân bố thông qua mao mạch đến các u ác tính được trình bày trong bảng 1.
Quá trình phân tán thuốc sẽ không bị giới hạn khi đường kính của các hạt nanô nhỏ hơn các mao mạch có kính thước nhỏ nhất. Thay vì điều đó, chúng lại bị giới hạn bởi thời gian lưu trú của các hạt nanô trong mạch máu của cở thể. Do đó, sử dụng các hạt nanô từ trong việc phân tán thuốc theo phương pháp truyền thống thường là thụ động. Khả năng tiếp cận của chúng tới các mô trong hệ thống thực bào đơn phân (gan, lá lách và tủy xương) bị hạn chế.
Đối với những các mô khác, dường như không có khả năng tác động nếu như không có sự bổ trợ bởi các liệu pháp hướng đích chủ động khác. Vì thời gian lưu trú ngắn và độ tập trung của các hạt nanô thấp, nên chúng chỉ hoạt động được ở những vùng bị u (bất chấp hiệu ứng lưu giữ tăng cường), điều này dẫn tới sự tập trung thuốc dưới mức cho phép. Sự tương thích về mặt kích thước của các hạt nanô trong liệu pháp phân tán và vận chuyển thuốc thông qua hệ thống tuần hoàn trong cơ thể người [40]. Kích thước Các tổ chức sống Vận Các mao mạch không cho < 1 nm Hệ thần kinh trung tâm, chuyển phép thâm nhập màng máu - não thuốc Các mao mạch duy trì ~ 6 nm Các mô như cơ, da phổi.
Các mao mạch có lỗ thủng ~50-60 nm Thận, ruột, nội tiết, ngoại tiết Các mao mạch dạng sinusoid 100-1000 nm Gan, lá lách, tủy xương Phân Bán kính động mạch con 0,005-0,07 Ứng dụng chạy thận nhân tán mm tạo, lọc máu. Đào thải bằng thuốc opxonin, bạch cầu đơn nhân Bán kính động mạch 0,08-7,5 mm Bán kính tĩnh mạch nhỏ 8 đến 100 µm Phương pháp hướng đích chủ động: cho phép thuốc truyền một cách trực tiếp vào các tế bào đặc trưng, các u hoặc các tổ chức nhờ vào cơ chế nhận dạng đặc trưng bởi các ”quyết định kháng nguyên” (epitope - là vị trí cấu trúc trên một phân tử kháng nguyên có thể phản ứng với một kiểu cấu trúc hóa học của phân tử kháng thể hoặc phân tử thụ thể), các thụ thể hay đặc trưng vật lý. Các tác nhân vật lý (như: nhiệt độ, pH, điện tích, ánh sáng, âm thanh, từ trường) không chỉ nhạy cảm với quá trình lây nhiễm bệnh mà còn tác động trực tiếp đến quá trình vận chuyển và phân tán thuốc hướng đích. Mặt khác, liệu pháp hướng đích chủ động cũng có thể thông qua các cấu trúc có khối lượng phân tử thấp (như: axit folic, sinh tố B, đường), các peptit (RGD, LHRD), các protein (tranferrin, kháng thể, lectin), polisaccarit (axit hialuronic), các axit béo không có khả năng tạo colesteron, các peptit, DNA,… [40].
LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Liệu pháp hướng đích vật lý: cho phép phân tán và vận chuyển thuốc dưới tác động bởi các đặc trưng vật lý của trường ngoài. Các hạt từ tính được biết đến trong liệu pháp này là các hồng cầu từ tính, các albumin từ, và các hạt polime có kích thước micro mét [60]. Chúng có chức năng làm giàu và vận chuyển thuốc thông qua tĩnh mạch đến vùng bị tổn thương và các khối u dưới tác dụng của trường ngoài. Tuy nhiên, do tính chất từ của chúng quá nhỏ, không đáp ứng đủ mức cần thiết cho liệu pháp phân tán thuốc nên không được phát triển tiếp.
Song hành cùng với các liệu pháp phân tán thuốc này là các vật liệu nền truyền thống được biết đến đều có nguồn gốc từ các hợp chất hữu cơ hay tự nhiên như: trong liệu pháp hướng đích thụ động là các hạt nanô polime, liposome, “dendrimer”, mixen, thể nhũ tương…, liệu pháp hướng đích chủ động là kháng thể, hay liệu pháp vật lý là liposome từ tính. Tuy nhiên, các hệ vật liệu hữu cơ này thường bị giới hạn bởi các đặc tính hóa – lý như sự phân bố kích thước hạt không đồng nhất, sự phân nhánh các cấu tử phức tạp dẫn đến các đặc tính dược lý không thống nhất bởi sự ổn định, tính tương thích sinh học và độ thụ cảm khi bị các thụ thể sinh học tác động. Tiềm năng ứng dụng của các hạt nanô từ trong vận chuyển và phân tán thuốc hướng đích [60] Như chúng tôi đã đề cập ở phần trên, các hạt nanô siêu thuận từ điển hình là các oxit sắt có kích thước từ 10 đến 100 nm, được chức năng hóa bề mặt đã đem lại nhiều hứa hẹn trong việc thay thế các dòng vật liệu truyền thống trước đây (xem hình 1. Tiềm năng của dòng vật liệu nền này đã được kiểm chứng bởi nhiều nhóm tác giả như: ảnh hưởng của các hạt nanô siêu thuận từ oxit sắt được chức năng hoá bề mặt bởi polime anhydrogluco mang thuốc epirubicin đối với các u ác tính, ung thư di căn vòm họng ở chuột [3]; hay sự suy giảm tế bào ung thư biểu mô VX-2; u di căn ở thỏ bởi sự tác động của các hạt nanô từ mang thuốc etoxin carminomycin và rubomycin [11].
Tuy LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 nhiên, các tác giả cũng chỉ ra rằng, sự tương thích sinh học của các hạt nanô từ tính phụ thuộc rất nhiều vào các tham số liên quan đến quá trình phân tán và dẫn truyền trong cơ thể như: các tính chất hóa lý, kích thước hạt, độc lực, sự tích điện bề mặt, khả năng bám hút protein, tính không ưa nước của bề mặt, tỷ lệ tải, động năng nghỉ, độ ổn định, quá trình thoái hoá của hệ truyền, quá trình hydrat hoá, tính biến đổi của hiện tượng điện chuyển, góc tiếp xúc, khối lượng hạt nanô, khả năng mang thuốc (kiểu: đưa kèm, hút bám, kết nang), thời gian lưu trú của các hạt siêu thuận từ dưới tác động của trường ngoài và lưu lượng máu vận chuyển đến các mô bệnh cũng ảnh hưởng đến hiệu quả của phương pháp này.