Nghiên cứu giá trị chất chỉ điểm sinh học ngal huyết tương trong chẩn đoán tiên lượng hội chứng tim thận type 1

Hội chứng tim thận là một rối loạn phức tạp, trong đó sự suy giảm chức năng của tim hoặc thận có thể dẫn đến suy giảm chức… 178 trang · Đại học Huế · 2022.

• Tác giả: Phan Thái Hảo
• Người hướng dẫn: GS. Huỳnh Văn Minh
• Trường học: Đại học Huế
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Giá Trị Chất Chỉ Điểm Sinh Học NGAL Trong Chẩn Đoán Hội Chứng Tim Thận Type 1
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG TIM THẬN TYPE 1
• 1.2. Định nghĩa hội chứng tim thận
• 1.3. Phân loại hội chứng tim thận
• 1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tim thận
• 1.5. Phân loại hội chứng tim thận type 1
• 1.6. Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận type 1
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ KẾT NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
• 3.2. Giá trị chẩn đoán hội chứng tim thận type 1 của chỉ điểm sinh học NGAL huyết tương
• 3.3. Giá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp của chỉ điểm sinh học NGAL huyết tương
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu
• 4.2. Giá trị chẩn đoán hội chứng tim thận type 1 của chỉ điểm sinh học NGAL huyết tương
• 4.3. Giá trị tiên lượng tử vong ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp của chỉ điểm sinh học NGAL huyết tương
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hội Chứng Tim Thận Type 1 Định Nghĩa Phân Loại

Hội chứng tim thận là một rối loạn phức tạp, trong đó sự suy giảm chức năng của tim hoặc thận có thể dẫn đến suy giảm chức năng của cơ quan còn lại. Định nghĩa này được đưa ra bởi Tổ chức Sáng kiến Chất lượng Lọc thận Cấp (ADQI) năm 2008. Hội chứng này được chia thành 5 type, trong đó hội chứng tim thận type 1 (CRS1) là tình trạng rối loạn chức năng tim cấp tính gây ra tổn thương thận cấp (AKI). Việc hiểu rõ định nghĩa và phân loại này rất quan trọng để chẩn đoán và điều trị hiệu quả. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ CRS1 dao động từ 25% đến 40% ở bệnh nhân nhập viện vì suy tim mất bù cấp. Theo tác giả Ronco và cộng sự, hội chứng tim thận được chia làm 5 type: Type 1, Type 2, Type 3, Type 4, Type 5 [104].

1.1. Phân Loại Chi Tiết Hội Chứng Tim Thận Các Type Lâm Sàng

Hội chứng tim thận được phân loại thành 5 type, mỗi type có đặc điểm và cơ chế bệnh sinh riêng. Type 1 là hội chứng tim thận cấp tính, trong đó suy tim cấp dẫn đến tổn thương thận cấp. Type 2 là hội chứng tim thận mạn tính, trong đó bệnh tim mạn tính gây ra bệnh thận mạn tính. Type 3 là hội chứng thận tim cấp tính, trong đó tổn thương thận cấp gây ra suy tim cấp. Type 4 là hội chứng thận tim mạn tính, trong đó bệnh thận mạn tính gây ra bệnh tim mạn tính. Type 5 là hội chứng tim thận thứ phát, trong đó một bệnh hệ thống gây ra cả bệnh tim và bệnh thận. Việc phân loại này giúp các bác sĩ lâm sàng xác định nguyên nhân và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Tiêu Chuẩn Chẩn Đoán Hội Chứng Tim Thận Hướng Dẫn Chi Tiết

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tim thận khác nhau tùy thuộc vào từng type. Đối với type 1, tiêu chuẩn bao gồm sự tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl hoặc tăng ≥ 50% ở bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp. Các tiêu chuẩn khác bao gồm các dấu hiệu trên siêu âm tim và thận. Đối với các type khác, tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên sự kết hợp của các tiêu chuẩn lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh học. Việc tuân thủ các tiêu chuẩn chẩn đoán này giúp đảm bảo chẩn đoán chính xác và điều trị kịp thời.

II. Cơ Chế Bệnh Sinh Hội Chứng Tim Thận Type 1 Tổng Quan Chi Tiết

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng tim thận type 1 rất phức tạp và liên quan đến nhiều yếu tố. Theo tác giả Prins và cộng sự, có ba cơ chế chính: thuyết huyết động học, kích hoạt hệ thần kinh nội tiết và viêm. Thuyết huyết động học cho rằng giảm cung lượng tim dẫn đến giảm tưới máu thận. Kích hoạt hệ thần kinh nội tiết, đặc biệt là hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), gây ra co mạch thận và giữ muối nước. Viêm cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng này. Hiểu rõ các cơ chế này giúp phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Các nghiên cứu lớn về suy tim mất bù cấp tại Mỹ như nghiên cứu ADHERE trên 263 bệnh viện và hơn 65.000 bệnh nhân, nghiên cứu OPTIMIZE-HF trên 259 bệnh viện và hơn 48.000 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tử vong nội viện tăng (21,9% và 16,3%) nếu bệnh nhân có tổn thương thận cấp khi nhập viện [11], [46].

2.1. Thuyết Huyết Động Học Ảnh Hưởng Của Cung Lượng Tim

Thuyết huyết động học là một trong những cơ chế chính trong bệnh sinh của hội chứng tim thận type 1. Giảm cung lượng tim dẫn đến giảm tưới máu thận, gây ra tổn thương thận cấp. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) thực sự là yếu tố dự báo hội chứng tim thận type 1. Điều này cho thấy rằng sự ứ trệ tuần hoàn cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng này.

2.2. Vai Trò Của Hệ Thần Kinh Nội Tiết RAAS và Thận

Hệ thần kinh nội tiết, đặc biệt là hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng tim thận type 1. Kích hoạt hệ RAAS gây ra co mạch thận và giữ muối nước, làm tăng gánh nặng cho tim và thận. Các thuốc ức chế RAAS, như thuốc ức chế men chuyển (ACEI) và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), thường được sử dụng để điều trị suy tim và có thể giúp cải thiện chức năng thận.

2.3. Viêm và Tổn Thương Thận Cấp Mối Liên Hệ Phức Tạp

Viêm cũng đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng tim thận type 1. Các cytokine gây viêm có thể gây ra tổn thương trực tiếp cho tế bào thận và làm tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến phù và giảm tưới máu thận. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ các cytokine gây viêm, như interleukin-6 (IL-6) và tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), tăng cao ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.

III. NGAL Chất Chỉ Điểm Sinh Học Tiềm Năng Cho Hội Chứng Tim Thận

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) là một protein nhỏ được sản xuất bởi các tế bào biểu mô ống thận và bạch cầu trung tính. Nồng độ NGAL tăng cao trong máu và nước tiểu khi có tổn thương thận cấp. NGAL đã được chứng minh là một chất chỉ điểm sinh học nhạy và đặc hiệu cho tổn thương thận cấp, và có thể giúp chẩn đoán sớm hội chứng tim thận type 1. Ngoài ra, NGAL còn có vai trò tiên lượng biến cố tim mạch trong suy tim. Tại Việt Nam, tác giả Phạm Ngọc Huy Tuấn ghi nhận NGAL huyết tương và nước tiểu có giá trị tiên lượng độc lập tử vong ở bệnh nhân suy thận cấp khi nhập khoa cấp cứu [8].

3.1. NGAL Là Gì Nguồn Gốc và Chức Năng Sinh Học

NGAL là một protein thuộc họ lipocalin, có vai trò vận chuyển các phân tử nhỏ, như sắt và lipid. NGAL được sản xuất bởi các tế bào biểu mô ống thận và bạch cầu trung tính. Khi có tổn thương thận, các tế bào biểu mô ống thận tăng sản xuất NGAL để bảo vệ thận khỏi tổn thương thêm. NGAL cũng có vai trò điều hòa viêm và đáp ứng miễn dịch.

3.2. Giá Trị Của NGAL Trong Chẩn Đoán Tổn Thương Thận Cấp AKI

NGAL đã được chứng minh là một chất chỉ điểm sinh học nhạy và đặc hiệu cho tổn thương thận cấp. Nồng độ NGAL tăng cao trong máu và nước tiểu trong vòng vài giờ sau khi có tổn thương thận, sớm hơn so với sự tăng creatinin huyết thanh. NGAL có thể giúp chẩn đoán sớm tổn thương thận cấp và phân biệt tổn thương thận cấp với bệnh thận mạn tính.

3.3. NGAL và Tiên Lượng Biến Cố Tim Mạch Nghiên Cứu Mới Nhất

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng NGAL có vai trò tiên lượng biến cố tim mạch trong suy tim. Nồng độ NGAL cao có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim. NGAL có thể giúp phân tầng nguy cơ và xác định những bệnh nhân suy tim có nguy cơ cao cần được theo dõi và điều trị tích cực hơn.

IV. Nghiên Cứu Giá Trị NGAL Trong Chẩn Đoán Hội Chứng Tim Thận Type 1

Hiện nay, chẩn đoán hội chứng tim thận type 1 chủ yếu dựa vào sự thay đổi creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu theo tiêu chuẩn của KDIGO [58]. Phương pháp chẩn đoán này thường chậm, dẫn đến phát hiện hội chứng tim thận type 1 thường muộn và làm trì hoãn các can thiệp có lợi cho bệnh nhân [74], [118]. Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá giá trị của NGAL huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng hội chứng tim thận type 1. Nghiên cứu sẽ mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định nồng độ, giá trị chẩn đoán của NGAL huyết tương ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1. Đồng thời, nghiên cứu sẽ xác định giá trị tiên lượng sống còn của NGAL huyết tương ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.

4.1. Mục Tiêu Nghiên Cứu Chẩn Đoán và Tiên Lượng CRS1

Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá giá trị của NGAL huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng hội chứng tim thận type 1. Nghiên cứu sẽ xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm và diện tích dưới đường cong ROC của NGAL huyết tương trong chẩn đoán hội chứng tim thận type 1. Nghiên cứu cũng sẽ xác định điểm cắt của NGAL huyết tương trong tiên lượng sống còn ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp.

4.2. Phương Pháp Nghiên Cứu Thiết Kế và Đối Tượng Tham Gia

Nghiên cứu sẽ được thực hiện theo thiết kế bệnh chứng, với đối tượng tham gia là bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. Bệnh nhân sẽ được chia thành hai nhóm: nhóm có hội chứng tim thận type 1 và nhóm không có hội chứng tim thận type 1. Nồng độ NGAL huyết tương sẽ được đo ở tất cả bệnh nhân. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết cục lâm sàng sẽ được thu thập và phân tích.

4.3. Ý Nghĩa Khoa Học và Thực Tiễn Của Nghiên Cứu NGAL

Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp bằng chứng về giá trị của NGAL huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng hội chứng tim thận type 1. Kết quả nghiên cứu có thể giúp tầm soát phát hiện sớm hội chứng tim thận type 1 ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. Kết quả nghiên cứu cũng có thể giúp tiên lượng sống còn nội viện, sau 1 tháng và sau 12 tháng ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Giá Trị Chẩn Đoán và Tiên Lượng Của NGAL

Nghiên cứu cung cấp độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm và diện tích dưới đường cong ROC của NGAL huyết tương trong chẩn đoán hội chứng tim thận type 1. Nghiên cứu cung cấp điểm cắt của NGAL huyết tương trong tiên lượng sống còn ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. Kết quả nghiên cứu giúp tầm soát phát hiện sớm hội chứng tim thận type 1 ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. Kết quả nghiên cứu giúp tiên lượng sống còn nội viện, sau 1 tháng và sau 12 tháng ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp.

5.1. Độ Nhạy và Độ Đặc Hiệu Của NGAL Trong Chẩn Đoán CRS1

Độ nhạy và độ đặc hiệu của NGAL huyết tương trong chẩn đoán hội chứng tim thận type 1 là những thông số quan trọng để đánh giá giá trị của NGAL trong thực hành lâm sàng. Độ nhạy cao cho thấy NGAL có khả năng phát hiện tốt những bệnh nhân mắc hội chứng tim thận type 1, trong khi độ đặc hiệu cao cho thấy NGAL ít có khả năng cho kết quả dương tính giả ở những bệnh nhân không mắc hội chứng này.

5.2. Điểm Cắt Tối Ưu Của NGAL Để Tiên Lượng Sống Còn

Xác định điểm cắt tối ưu của NGAL huyết tương để tiên lượng sống còn là một mục tiêu quan trọng của nghiên cứu. Điểm cắt này sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ và xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo dõi và điều trị tích cực hơn. Điểm cắt này cũng có thể được sử dụng để đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị khác nhau.

5.3. So Sánh NGAL Với Các Chất Chỉ Điểm Sinh Học Khác

So sánh NGAL với các chất chỉ điểm sinh học khác, như creatinin, cystatin C và NT-proBNP, là một phần quan trọng của nghiên cứu. So sánh này sẽ giúp xác định xem NGAL có ưu điểm gì so với các chất chỉ điểm sinh học hiện có và liệu NGAL có thể được sử dụng để thay thế hoặc bổ sung cho các chất chỉ điểm sinh học này.

VI. Ứng Dụng Thực Tiễn và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về NGAL

Kết quả nghiên cứu này có thể được sử dụng để phát triển các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hội chứng tim thận type 1. NGAL có thể được sử dụng để tầm soát và phát hiện sớm hội chứng tim thận type 1 ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. NGAL cũng có thể được sử dụng để tiên lượng sống còn và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị dựa trên NGAL.

6.1. Ứng Dụng NGAL Trong Thực Hành Lâm Sàng Hướng Dẫn

Ứng dụng NGAL trong thực hành lâm sàng có thể giúp cải thiện việc chẩn đoán và điều trị hội chứng tim thận type 1. Các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng NGAL để tầm soát và phát hiện sớm hội chứng tim thận type 1 ở bệnh nhân suy tim cấp hoặc suy tim mất bù cấp. NGAL cũng có thể được sử dụng để tiên lượng sống còn và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Điều Trị Dựa Trên NGAL

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị dựa trên NGAL. Các phương pháp điều trị này có thể bao gồm việc sử dụng các thuốc ức chế NGAL hoặc các phương pháp điều trị khác nhằm giảm nồng độ NGAL trong máu và nước tiểu. Các nghiên cứu này cũng nên đánh giá hiệu quả của việc sử dụng NGAL để theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.

6.3. Thách Thức và Hạn Chế Của Nghiên Cứu NGAL Hiện Tại

Nghiên cứu NGAL hiện tại vẫn còn một số thách thức và hạn chế. Một trong những thách thức lớn nhất là sự thiếu đồng nhất trong các phương pháp đo lường NGAL. Các nghiên cứu khác nhau sử dụng các phương pháp đo lường NGAL khác nhau, điều này có thể dẫn đến sự khác biệt trong kết quả. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu lớn hơn và đa trung tâm để xác nhận kết quả của các nghiên cứu hiện tại.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Suy tim là bệnh lý tim mạch thường gặp với xu hướng gia tăng theo sự già hóa dân số, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe người bệnh và tạo gánh nặng lớn cho hệ thống y tế. Tỷ suất hiện mắc của suy tim chiếm khoảng 1% đến 2% dân số nói chung và tăng lên trên 10% ở người trên 70 tuổi. Tại Việt Nam, số liệu thống kê giai đoạn 2003–2007 tại Viện Tim Mạch Việt Nam cho thấy tỷ lệ bệnh nhân suy tim điều trị nội trú là 19,8%. Tại Hoa Kỳ, chi phí thường niên dành cho chăm sóc suy tim lên tới 30 tỷ USD, trong đó hơn 50% là chi phí nằm viện. Suy tim cấp thường đi kèm tiên lượng xấu với các đợt tái nhập viện liên tiếp và tỷ lệ tử vong cao.

Rối loạn chức năng thận cấp tính xuất hiện ở bệnh nhân suy tim cấp được định danh là hội chứng tim thận type 1 (Cardiorenal Syndrome type 1 – CRS1). Tình trạng này chiếm tỷ lệ 25% đến 44% ở bệnh nhân suy tim cấp và khoảng 32% đến 40% ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp. Các nghiên cứu đa trung tâm quy mô lớn tại Hoa Kỳ như ADHERE (trên 65.000 bệnh nhân tại 263 bệnh viện) và OPTIMIZE-HF (trên 48.000 bệnh nhân tại 259 bệnh viện) khẳng định sự xuất hiện của tổn thương thận cấp làm gia tăng đáng kể tỷ lệ tử vong nội viện, lần lượt là 21,9% và 16,3%.

Về mặt lâm sàng, chẩn đoán xác định hội chứng tim thận type 1 hiện nay phụ thuộc vào tiêu chuẩn KDIGO dựa trên sự biến thiên nồng độ creatinin huyết thanh và thể tích nước tiểu. Tuy nhiên, creatinin là chất chỉ điểm muộn, chỉ tăng rõ rệt sau 24 đến 48 giờ kể từ khi tế bào ống thận bị tổn thương, dẫn đến việc nhận diện bệnh chậm trễ và làm mất đi thời điểm can thiệp điều trị tối ưu. NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin) là một protein được giải phóng từ tế bào biểu mô ống thận và bạch cầu trung tính, có đặc tính gia tăng rất sớm trong huyết tương khi xảy ra thiếu máu hoặc hoại tử tế bào thận. Mặc dù NGAL đã được nghiên cứu trên thế giới trong tổn thương thận cấp, các dữ liệu khảo sát toàn diện giá trị chẩn đoán theo từng phân nhóm và giá trị tiên lượng sống còn trung hạn sau xuất viện của NGAL huyết tương trên bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 tại Việt Nam vẫn còn thiếu vắng.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Phan Thái Hảo giải quyết các mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số theo văn bản:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định nồng độ, giá trị chẩn đoán của NGAL huyết tương ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.
2. Xác định giá trị tiên lượng sống còn của NGAL huyết tương ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán suy tim cấp, phù phổi cấp, sốc tim hoặc suy tim mất bù cấp, phân chia thành hai nhóm có hoặc không có hội chứng tim thận type 1.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu thực hiện tại Khoa Hồi sức tim mạch và Tim mạch can thiệp, Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh; mẫu xét nghiệm được phân tích với sự hỗ trợ của Trung tâm Y khoa Medic Hòa Hảo; cơ sở đào tạo là Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế.
• Phạm vi thời gian: Thu thập bệnh nhân từ tháng 09/2018 đến tháng 06/2019 và theo dõi dọc các biến cố sống còn sau xuất viện trong vòng 12 tháng.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Hội nghị đồng thuận của Tổ chức Sáng kiến Chất lượng Lọc thận cấp (ADQI) năm 2008 tại Venice (Ý) định nghĩa hội chứng tim thận là tình trạng rối loạn chức năng cấp hoặc mạn tính của tim hoặc thận mà sự suy giảm của cơ quan này dẫn đến suy giảm chức năng của cơ quan kia. Ronco và cộng sự phân loại hội chứng tim thận thành 5 type:

• Type 1 (Hội chứng Tim - Thận cấp): Rối loạn chức năng tim cấp gây tổn thương hoặc rối loạn chức năng thận cấp.
• Type 2 (Hội chứng Tim - Thận mạn): Bất thường chức năng tim mạn gây bệnh thận mạn.
• Type 3 (Hội chứng Thận - Tim cấp): Rối loạn chức năng thận cấp gây tổn thương tim cấp.
• Type 4 (Hội chứng Thận - Tim mạn): Bệnh thận mạn gây suy giảm chức năng tim mạn.
• Type 5 (Hội chứng Tim - Thận thứ phát): Bệnh lý toàn thân gây tổn thương đồng thời cả tim và thận.

Trong hội chứng tim thận type 1, Ronco tiếp tục phân chia thành 4 phân type: Phân type 1 (tổn thương tim mới dẫn đến tổn thương thận mới), Phân type 2 (tổn thương tim mới dẫn đến tổn thương thận cấp trên nền mạn), Phân type 3 (suy tim mất bù cấp dẫn đến tổn thương thận cấp), và Phân type 4 (suy tim mất bù cấp dẫn đến tổn thương thận cấp trên nền mạn).

Tác giả luận án đã tổng hợp hệ thống các nghiên cứu quốc tế và trong nước về vai trò của NGAL và các dấu ấn sinh học liên quan:

Các nghiên cứu quốc tế:

• Michael Haase và cộng sự (2009): Phân tích tổng hợp 19 nghiên cứu tại 8 quốc gia trên 2.538 bệnh nhân, ghi nhận tỷ lệ tổn thương thận cấp là 19,2%, tỷ số chênh chẩn đoán (DOR) của NGAL là 18,6 (KTC 95%: 9,0–38,1) và AUC là 0,815; với điểm cắt chuẩn hóa > 150 ng/ml, AUC đạt 0,830. Đối với tiên lượng, NGAL dự báo điều trị thay thế thận với DOR 12,9 (AUC 0,782) và dự báo tử vong nội viện với DOR 8,8 (AUC 0,706).
• Kevin Damman và cộng sự (2008): Nghiên cứu tại Trung tâm Y khoa Groningen (Hà Lan) trên 90 bệnh nhân suy tim mạn (phân suất tống máu EF < 45%) cho thấy nồng độ NGAL nước tiểu cao hơn nhóm chứng khỏe mạnh (175 µg/gCr so với 37 µg/gCr, p < 0,0001), có mối tương quan nghịch với eGFR (r = -0,29, p = 0,002) và tương quan thuận với NT-proBNP (r = 0,26, p = 0,007).
• Aghel và cộng sự (2010): Tại Cleveland Clinic (Hoa Kỳ), khảo sát 91 bệnh nhân suy tim cấp, ghi nhận nồng độ NGAL lúc nhập viện ở nhóm suy giảm chức năng thận cao hơn nhóm ổn định (194 ng/ml so với 128 ng/ml, p = 0,001); nồng độ NGAL > 140 ng/ml làm tăng nguy cơ suy thận nội viện lên 7,4 lần.
• Margarida Alvelos và cộng sự (2011): Tại Bệnh viện São João, Porto (Bồ Đào Nha), trên 119 bệnh nhân suy tim cấp, nồng độ NGAL nhóm CRS1 cao hơn nhóm không CRS1 (212 ng/l so với 83 ng/l); điểm cắt 170 ng/l chẩn đoán CRS1 đạt độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 86,7%, AUC đạt 0,93 (vượt trội so với Cystatin C có AUC 0,68).
• Maisel và cộng sự (thử nghiệm GALLANT): Trên 186 bệnh nhân suy tim mất bù cấp, NGAL ở nhóm có biến cố tim mạch trong 30 ngày cao hơn nhóm không biến cố (134 ng/ml so với 84 ng/ml, p < 0,001; AUC = 0,72). Sự kết hợp giữa NGAL > 100 ng/ml và BNP > 330 pg/ml dự báo biến cố mạnh nhất với HR = 16,85 (p = 0,006).
• Villacorta và cộng sự (2014): Khảo sát 61 bệnh nhân suy tim, điểm cắt NGAL huyết tương là 179 ng/ml với AUC 0,73, độ nhạy 73,3%, độ đặc hiệu 80,4%.
• Nakada và cộng sự (2017): Nghiên cứu tại Đại học Y khoa Nara (Nhật Bản) trên 260 bệnh nhân suy tim cấp, nồng độ NGAL niệu ngày đầu > 32,5 µg/gCr dự báo tử vong do mọi nguyên nhân với HR = 2,07 (p = 0,0004) và tử vong do tim mạch với HR = 2,29 (p = 0,0052).

Các nghiên cứu trong nước:

• Tạ Anh Tuấn (2012): Nghiên cứu trên 305 bệnh nhi nặng tại Bệnh viện Nhi Trung ương, ghi nhận NGAL niệu chẩn đoán tổn thương thận cấp có AUC 0,79; tại điểm cắt 48 ng/ml, độ nhạy đạt 71,3%, độ đặc hiệu 71,7%.
• Phạm Ngọc Huy Tuấn (2018): Khảo sát nồng độ NGAL ở bệnh nhân suy thận cấp tại khoa cấp cứu; nồng độ NGAL huyết tương người khỏe mạnh là 78,64 ± 18,01 ng/ml. Điểm cắt NGAL huyết tương tiên lượng tử vong là 491,025 ng/ml (AUC = 0,840, độ nhạy 75,0%, độ đặc hiệu 72,8%).
• Trương Phi Hùng (2019): Nghiên cứu trên bệnh nhân hội chứng vành cấp, nồng độ NGAL máu > 125 ng/ml có giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân với HR = 1,38 (p = 0,048), NGAL ≥ 108 ng/ml tiên đoán biến cố tim mạch chính với HR = 1,83 (p = 0,045).

Tác giả, năm	Đối tượng nghiên cứu	Điểm cắt NGAL (ng/ml)	Độ nhạy (%)	Độ đặc hiệu (%)
Mishra và cs, 2005	Trẻ em phẫu thuật tim	> 25 (huyết tương)	70,0	94,1
Dent và cs, 2007	Phẫu thuật tim	> 150 (huyết tương)	84,4	93,6
Cruz và cs, 2009	Bệnh nhân nặng ICU	> 150 (huyết tương)	73,4	80,6
Constantin và cs, 2009	Hồi sức tích cực	> 155 (huyết tương)	82,7	97,0
Alvelos và cs, 2011	Suy tim cấp	170 ng/l (huyết tương)	100,0	86,7
Villacorta và cs, 2014	Suy tim mạn	179 (huyết tương)	73,3	80,4
Phạm Ngọc Huy Tuấn, 2018	Suy thận cấp tại cấp cứu	491,025 (tiên lượng tử vong)	75,0	72,8

Khoảng trống nghiên cứu được lựa chọn giải quyết: Các công trình tại Việt Nam trước đó khảo sát NGAL trên bệnh nhi hồi sức, bệnh nhân suy thận cấp ngoại khoa hoặc hội chứng vành cấp. Luận án này là công trình chuyên biệt đầu tiên trong nước đánh giá đồng thời giá trị chẩn đoán của NGAL huyết tương theo các phân type của hội chứng tim thận type 1 và giá trị tiên lượng tử vong theo dõi dọc suốt 12 tháng sau xuất viện, có kết hợp đối chiếu với Cystatin C, NT-proBNP và ứng dụng mô hình trung bình Bayes (BMA).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng tim thận type 1 theo Prins và cộng sự (2015) gồm ba trục chính:

1. Thuyết huyết động học: Trước đây giảm cung lượng tim được xem là nguyên nhân chính gây giảm tưới máu thận. Tuy nhiên, các thăm dò huyết động xâm lấn tại Cleveland Clinic (trên 145 bệnh nhân) và nghiên cứu ESCAPE cho thấy áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) phản ánh nguy cơ tổn thương thận rõ nét hơn: CVP ở nhóm CRS1 cao hơn nhóm không rối loạn chức năng thận (18 ± 7 mmHg so với 12 ± 6 mmHg; p = 0,001), và 75% bệnh nhân có CVP > 24 mmHg diễn tiến suy thận, trong khi chỉ số tim (CI) lại cao hơn (2,0 ± 0,8 so với 1,8 ± 0,4 L/phút/m2; p = 0,008). Sung huyết tĩnh mạch thận làm tăng áp lực mao mạch quanh ống thận và giảm độ lọc cầu thận.
2. Hiện tượng viêm hệ thống: Bệnh nhân CRS1 có nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết thanh tăng cao (TNF-α, IL-6). Virzi và cộng sự chứng minh IL-6 ở bệnh nhân CRS1 cao gấp 5 lần so với bệnh nhân suy tim không suy thận; huyết thanh này ủ với tế bào đơn nhân gây 81% tế bào chết theo chương trình so với 11% ở nhóm chứng.
3. Tình trạng stress oxy hóa: Các chỉ điểm myeloperoxidase, oxit nitric, superoxide dismutase và peroxidase nội sinh tăng cao làm hủy hoại cấu trúc tế bào nội mô và tế bào biểu mô thận. Ngoài ra, sự kích hoạt hệ thần kinh giao cảm và hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS) cũng góp phần gây co mạch thận.

Cấu trúc và động học của các chất chỉ điểm sinh học

• NGAL: Thuộc họ Lipocalin, là chuỗi polypeptid gồm 178 acid amin, trọng lượng phân tử 21 kDa, sau glycosyl hóa đạt 25 kDa. Tồn tại ở 3 dạng: monomer 25 kDa (chủ yếu từ tế bào ống thận), homodimer 45 kDa (chủ yếu từ bạch cầu trung tính), và heterodimer 135 kDa liên kết cộng hóa trị với MMP-9 (từ tế bào ống thận). Thụ thể của NGAL gồm thụ thể 24p3 (điều hòa nồng độ sắt nội bào, trung gian cho tín hiệu tiền viêm qua NF-κB và TGF-β) và thụ thể đa phối tử Megalin tại diềm bàn chải ống lượn gần. NGAL tăng sinh sau 3 giờ kể từ khi thận bị tổn thương, đạt đỉnh sau 6 đến 12 giờ và duy trì đến 5 ngày, sớm hơn creatinin từ 24 đến 48 giờ.
• Cystatin C: Chất ức chế cysteine protease trọng lượng 13 kDa, sản xuất bởi tế bào có nhân với tốc độ không đổi, được lọc qua cầu thận và tái hấp thu, thoái biến hoàn toàn tại ống lượn gần, không bị ảnh hưởng bởi khối lượng cơ, tuổi và giới tính.
• NT-proBNP: Peptide lợi niệu giải phóng từ cơ tim do đáp ứng với tình trạng căng giãn thành thất và quá tải thể tích.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát tiến cứu, mô tả và phân tích có theo dõi dọc 12 tháng.
• Địa điểm: Khoa Hồi sức tim mạch và Tim mạch can thiệp, Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp (theo tiêu chuẩn Hội Tim Mạch Châu Âu ESC 2016), phù phổi cấp, sốc tim hoặc suy tim mất bù cấp (theo D. Grandin). Phân thành hai nhóm: có CRS1 khi Creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) trong vòng 48 giờ so với lúc nhập viện theo tiêu chuẩn KDIGO; và nhóm không có CRS1.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Nằm viện < 2 ngày; suy đa tạng (SOFA ≥ 2 tồn tại ít nhất 24 giờ); sốc nhiễm khuẩn (huyết áp trung bình MAP ≥ 65 mmHg cần vận mạch, lactate > 2 mmol/L); tổn thương thận cấp do thuốc cản quang (creatinin tăng ≥ 0,3 mg/dl hoặc tăng 1,5 lần trong 3–5 ngày sau chụp cản quang); đang chạy thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng; ghép thận; viêm tụy cấp; dùng corticoid liều cao kéo dài (> 30 mg prednisolon/ngày kéo dài trên 1 tháng); dùng Cyclosporin; bệnh lý ác tính.
• Thu thập dữ liệu và kỹ thuật xét nghiệm: Định lượng NGAL huyết tương bằng xét nghiệm miễn dịch vi hạt hóa phát quang CMIA trên hệ thống máy ARCHITECT (Abbott) hoặc sử dụng bộ sinh phẩm Human NGAL ELISA kit 036RUO của hãng BioPorto Diagnostics A/S (Copenhagen, Đan Mạch). Đo nồng độ Creatinin, Cystatin C, NT-proBNP lúc nhập viện; siêu âm tim xác định phân suất tống máu thất trái (LVEF).
• Phương pháp xử lý số liệu: Tính cỡ mẫu cho đường cong ROC bằng phần mềm MedCalc. Sử dụng phương pháp mô hình trung bình Bayes (Bayesian Model Averaging – BMA) để khắc phục tính bất định của mô hình hồi quy đa biến và thiết lập toán đồ (nomogram) dự báo CRS1. Phân tích diện tích dưới đường cong ROC (AUC), xác định điểm cắt tối ưu bằng chỉ số Youden J. Sử dụng hồi quy logistic đơn biến và đa biến cho biến cố tử vong nội viện/nặng xin về và tử vong 30 ngày; phân tích sống còn Kaplan-Meier và mô hình hồi quy đa biến rủi ro tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards) cho biến cố tử vong trong 12 tháng theo dõi sau xuất viện.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cơ sở lý luận về hội chứng tim thận type 1, cấu trúc phân tử và động học bài tiết của NGAL, cùng các bằng chứng khoa học quốc tế và trong nước. Tác giả phân tích sâu 3 cơ chế sinh lý bệnh gồm huyết động học (vai trò của CVP và sung huyết tĩnh mạch thận), viêm hệ thống (sự gia tăng IL-6, TNF-α, thâm nhiễm đại thực bào) và stress oxy hóa. Chương 1 điểm lại các thử nghiệm lâm sàng can thiệp điều trị CRS1: nghiên cứu DOSE (chiến lược dùng lợi tiểu quai), OPTIME-HF (sử dụng Milrinone), DAD-HF I, DAD-HF II và ROSE (sử dụng Dopamine liều thấp), BNP-CARDS và ASCEND-HF (sử dụng Nesiritide), thử nghiệm với Rolofylline, Tolvaptan (TACTICS-HF, SECRET-HF), Uralitide (TRUE-AHF), Serelaxin (RELAX-HF), phương pháp siêu lọc (UNLOAD, CARESS-HF) và các phương pháp lọc máu thay thế thận liên tục (CRRT, lọc màng bụng). Chương này cũng phân tích vai trò của các chất chỉ điểm sinh học đối chứng như Creatinin, Cystatin C, NT-proBNP, KIM-1, NAG, L-FABP, IL-18, Troponin và TIMP-2; đồng thời tổng kết các nghiên cứu về NGAL của Michael Haase, Kevin Damman, Aghel, Margarida Alvelos, Maisel, Villacorta, Nakada, Tạ Anh Tuấn, Phạm Ngọc Huy Tuấn, Trương Phi Hùng.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp nghiên cứu thuần tập tiến cứu tại Khoa Hồi sức tim mạch và Tim mạch can thiệp Bệnh viện Nhân Dân 115 từ 09/2018 đến 06/2019, theo dõi biến cố sau xuất viện 12 tháng. Tác giả trình bày tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim cấp theo khuyến cáo ESC 2016, phân loại phân suất tống máu (LVEF), tiêu chuẩn chẩn đoán CRS1 theo KDIGO (tăng creatinin ≥ 0,3 mg/dl trong vòng 48 giờ) và xác định 9 tiêu chí loại trừ nghiêm ngặt nhằm hạn chế tối đa các yếu tố gây nhiễu nồng độ NGAL. Quy trình kỹ thuật xét nghiệm định lượng NGAL huyết tương (hệ thống ARCHITECT Abbott / kit ELISA BioPorto), Cystatin C và NT-proBNP được chuẩn hóa. Về mặt thống kê, tác giả mô tả chi tiết thuật toán tính cỡ mẫu MedCalc, phân tích tương quan Pearson/Spearman, phương pháp mô hình trung bình Bayes (BMA) để chọn mô hình đa biến dự báo CRS1, lập ma trận nhầm lẫn (confusion matrix), xây dựng toán đồ nomogram, phương pháp tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, âm, tỷ số khả dĩ, chỉ số Youden J, phân tích hồi quy logistic và mô hình hồi quy đa biến Cox. Vấn đề y đức được thông qua hội đồng thẩm định đạo đức y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm chia thành 3 phần chính:

• Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: Phân tích các thông số tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), lý do vào viện, tiền căn bệnh mạch vành, tăng huyết áp, đái tháo đường, các thông số lâm sàng (huyết áp tâm thu, tâm trương, trung bình), hình ảnh siêu âm tim (LVEF), đặc điểm cận lâm sàng và phân bố 4 phân type của hội chứng tim thận type 1.
• Khảo sát nồng độ NGAL huyết tương và giá trị chẩn đoán: Nồng độ NGAL huyết tương ở nhóm có hội chứng tim thận type 1 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có CRS1. Khảo sát nồng độ NGAL theo lứa tuổi, giới tính, tiền căn bệnh và theo từng phân type của CRS1; xác định mối tương quan giữa NGAL với huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, huyết áp trung bình, Cystatin C và NT-proBNP. Ứng dụng phương pháp BMA để chọn mô hình đa biến tối ưu dự báo CRS1, kiểm tra qua ma trận nhầm lẫn và thiết lập toán đồ nomogram. Xác lập đường cong ROC của NGAL huyết tương đơn lẻ và so sánh với Cystatin C, NT-proBNP. Đánh giá sự cải thiện diện tích dưới đường cong khi phối hợp các dấu ấn: NGAL + Cystatin C, NGAL + NT-proBNP, Cystatin C + NT-proBNP, và mô hình kết hợp cả ba dấu ấn NGAL + Cystatin C + NT-proBNP.
• Giá trị tiên lượng tử vong: Xác định diện tích dưới đường cong ROC và điểm cắt của NGAL huyết tương, Cystatin C và NT-proBNP trong tiên lượng tử vong nội viện/bệnh nặng xin về, tử vong trong vòng 30 ngày và tử vong sau 12 tháng theo dõi sau xuất viện. Phân tích mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến đối với biến cố tử vong nội viện và 30 ngày. Phân tích tỷ lệ tử vong giữa các phân type CRS1. Phân tích xác suất sống còn tích lũy bằng đường cong Kaplan-Meier theo nhóm có/không CRS1, theo phân type CRS1 và theo điểm cắt của NGAL, Cystatin C, NT-proBNP. Xây dựng mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox đơn biến và đa biến xác định NGAL huyết tương là yếu tố tiên lượng độc lập đối với biến cố tử vong sau 12 tháng theo dõi sau xuất viện.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện luận toàn diện các kết quả nghiên cứu trong sự so sánh với y văn:

• Phân tích đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý nền và cơ chế xuất hiện các phân type CRS1 trên nhóm bệnh nhân hồi sức tim mạch tại Bệnh viện 115.
• Biện luận về nồng độ và giá trị chẩn đoán của NGAL huyết tương: Đối chiếu điểm cắt và diện tích dưới đường cong ROC của NGAL với các công bố quốc tế của Margarida Alvelos (AUC 0,93; điểm cắt 170 ng/l), Aghel (điểm cắt 140 ng/ml), Michael Haase (điểm cắt chuẩn hóa > 150 ng/ml), Villacorta (179 ng/ml) và các công trình trong nước của Phạm Ngọc Huy Tuấn, Trương Phi Hùng. Giải thích cơ chế gia tăng nhanh của NGAL do tổn thương biểu mô ống lượn gần và lượn xa xuất hiện trước khi độ lọc cầu thận sụt giảm rõ rệt.
• Ý nghĩa của việc phối hợp đa dấu ấn sinh học: Chứng minh việc kết hợp NGAL (tổn thương cấu trúc ống thận), Cystatin C (rối loạn chức năng lọc cầu thận) và NT-proBNP (căng giãn thành cơ tim) làm tăng đáng kể độ chính xác chẩn đoán và tiên lượng so với việc sử dụng từng dấu ấn riêng lẻ.
• Ưu thế của mô hình trung bình Bayes (BMA) và giá trị ứng dụng thực hành của toán đồ Nomogram trong việc định lượng nguy cơ mắc CRS1 tại giường bệnh.
• Bàn luận về giá trị tiên lượng tử vong nội viện, 30 ngày và 12 tháng: Đối chiếu với kết quả thử nghiệm GALLANT của Maisel và nghiên cứu của Nakada; khẳng định nồng độ NGAL huyết tương tăng cao phản ánh tình trạng viêm mạn tính và tổn thương cơ quan tiến triển, là yếu tố dự báo độc lập đối với tỷ lệ sống còn tích lũy của bệnh nhân suy tim cấp sau khi xuất viện.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học:

• Cung cấp dữ liệu y học thực chứng đầu tiên tại Việt Nam về nồng độ và biến thiên của NGAL huyết tương theo từng phân type lâm sàng của hội chứng tim thận type 1 trên bệnh nhân suy tim cấp.
• Xác lập diện tích dưới đường cong ROC, điểm cắt tối ưu, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm của NGAL huyết tương trong chẩn đoán sớm CRS1.
• Chứng minh giá trị chẩn đoán gia tăng vượt trội khi kết hợp đồng thời ba dấu ấn sinh học phản ánh ba khía cạnh bệnh sinh khác nhau: NGAL huyết tương (tổn thương ống thận), Cystatin C (chức năng lọc cầu thận) và NT-proBNP (căng giãn thất/suy tim).
• Xác định điểm cắt và khẳng định NGAL huyết tương là yếu tố tiên lượng độc lập đối với biến cố tử vong nội viện/bệnh nặng xin về, tử vong trong 30 ngày (qua mô hình hồi quy logistic đa biến) và tử vong sau 12 tháng theo dõi sau xuất viện (qua mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox).
• Ứng dụng thành công phương pháp mô hình trung bình Bayes (BMA) để chọn lựa mô hình đa biến tối ưu và xây dựng toán đồ (nomogram) dự báo xác suất xuất hiện CRS1.

Đóng góp về mặt thực tiễn:

• Giúp bác sĩ lâm sàng phát hiện sớm tổn thương thận cấp ở bệnh nhân suy tim cấp ngay thời điểm nhập viện, rút ngắn khoảng thời gian chờ đợi 24–48 giờ so với creatinin huyết thanh.
• Cung cấp công cụ phân tầng nguy cơ tử vong chính xác ở các mốc ngắn hạn và trung hạn (12 tháng), hỗ trợ thiết lập kế hoạch theo dõi và can thiệp bảo tồn chức năng thận tích cực sau xuất viện.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

• Triển khai định lượng NGAL huyết tương thường quy ở bệnh nhân suy tim cấp/suy tim mất bù cấp có nguy cơ cao tại các khoa cấp cứu, hồi sức tim mạch và tim mạch can thiệp.
• Ứng dụng toán đồ nomogram tại cơ sở y tế để tính toán nhanh nguy cơ tiến triển thành hội chứng tim thận type 1.
• Thực hiện theo dõi sát và điều chỉnh chế độ điều trị ngoại trú chặt chẽ đối với nhóm bệnh nhân có nồng độ NGAL huyết tương vượt ngưỡng điểm cắt khi xuất viện.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án:

• Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Khoa Hồi sức tim mạch và Tim mạch can thiệp Bệnh viện Nhân Dân 115 Thành phố Hồ Chí Minh, do đó mẫu nghiên cứu đại diện cho quần thể bệnh nhân nặng tại cơ sở chuyên khoa tuyến cuối.
• Thời gian theo dõi dọc dừng lại ở mốc 12 tháng sau xuất viện, chưa ghi nhận kết cục dài hạn hơn (3–5 năm) về nguy cơ tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối đòi hỏi điều trị thay thế thận vĩnh viễn.
• Nghiên cứu tập trung vào NGAL huyết tương, chưa tiến hành định lượng đối chiếu song song với NGAL nước tiểu (U-NGAL) trên cùng một bệnh nhân qua các mốc thời gian liên tiếp.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn ở các tuyến bệnh viện khác nhau nhằm kiểm chứng độ ổn định của điểm cắt NGAL và toán đồ nomogram.
• Tiến hành các thử nghiệm can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị suy tim cấp được dẫn dắt bởi nồng độ NGAL huyết tương (NGAL-guided therapy) so với phác đồ theo dõi creatinin thông thường.
• Phân tích chi tiết các dạng đồng phân phân tử của NGAL (monomer, homodimer, heterodimer) để phân định tỷ lệ đóng góp từ tế bào ống thận và từ bạch cầu trung tính hệ thống.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo hữu ích cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch, Hồi sức cấp cứu và Thận học: Tham khảo giá trị điểm cắt của NGAL huyết tương, Cystatin C và NT-proBNP để chẩn đoán sớm hội chứng tim thận type 1 và phân tầng nguy cơ tử vong của bệnh nhân suy tim cấp tại giường bệnh.
• Nghiên cứu sinh, học viên cao học, bác sĩ chuyên khoa II và bác sĩ nội trú: Cung cấp phương pháp luận chặt chẽ trong thiết kế nghiên cứu thuần tập quan sát, kỹ thuật xử lý số liệu nâng cao thông qua việc kết hợp phân tích ROC, phương pháp mô hình trung bình Bayes (BMA), xây dựng toán đồ nomogram và mô hình hồi quy đa biến Cox.
• Các nhà xây dựng phác đồ điều trị và chính sách y tế: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm để xem xét đưa xét nghiệm NGAL huyết tương vào danh mục kỹ thuật và hướng dẫn chẩn đoán, điều trị suy tim cấp tại các đơn vị tim mạch can thiệp.

Phần nội dung đáng tham khảo nhất bao gồm: tổng quan cơ chế bệnh sinh CRS1 và các thử nghiệm lâm sàng điều trị suy tim cấp (Chương 1); quy trình kiểm soát các yếu tố gây nhiễu NGAL qua tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt và ứng dụng thuật toán BMA (Chương 2); bảng số liệu đối chiếu giá trị chẩn đoán, tiên lượng tử vong đơn lẻ và phối hợp đa dấu ấn sinh học NGAL, Cystatin C, NT-proBNP (Chương 3 và Chương 4).

Câu hỏi thường gặp

1. Hội chứng tim thận type 1 (CRS1) được định nghĩa và phân chia thành các phân type như thế nào trong luận án? Hội chứng tim thận type 1 là tình trạng rối loạn chức năng tim cấp tính dẫn đến tổn thương hoặc rối loạn chức năng thận cấp tính. Trong luận án, chẩn đoán xác định dựa vào tiêu chuẩn KDIGO: bệnh nhân suy tim cấp, phù phổi cấp, sốc tim hoặc suy tim mất bù cấp có Creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) trong vòng 48 giờ so với lúc nhập viện. Theo Ronco và cộng sự, CRS1 được phân thành 4 phân type: Phân type 1 (tổn thương tim mới gây tổn thương thận mới), Phân type 2 (tổn thương tim mới gây tổn thương thận cấp trên nền mạn), Phân type 3 (suy tim mất bù cấp gây tổn thương thận cấp), và Phân type 4 (suy tim mất bù cấp gây tổn thương thận cấp trên nền mạn).

2. Yếu tố huyết động học nào tương quan chặt chẽ nhất với sự xuất hiện của hội chứng tim thận type 1 theo phân tích của tác giả? Dựa trên y văn và các nghiên cứu được trích dẫn (như nghiên cứu tại Cleveland Clinic trên 145 bệnh nhân và nghiên cứu ESCAPE), áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) là yếu tố dự báo hội chứng tim thận type 1 tốt hơn chỉ số tim (CI). Bệnh nhân CRS1 có CVP cao hơn rõ rệt so với nhóm không suy thận (18 ± 7 mmHg so với 12 ± 6 mmHg; p = 0,001), và có tới 75% bệnh nhân có CVP > 24 mmHg tiến triển suy thận; trong khi đó chỉ số tim CI ở nhóm CRS1 không hề thấp hơn mà thậm chí cao hơn nhóm không CRS1 (2,0 ± 0,8 so với 1,8 ± 0,4 L/phút/m2; p = 0,008). Điều này khẳng định sung huyết tĩnh mạch thận đóng vai trò then chốt hơn tình trạng giảm cung lượng tim đơn thuần.

3. NGAL có cấu trúc phân tử ra sao và tại sao chất này phản ánh tổn thương thận sớm hơn Creatinin? NGAL là một chuỗi polypeptid gồm 178 amino acid thuộc họ lipocalin, trọng lượng phân tử 25 kDa (khi đã glycosyl hóa), tồn tại ở dạng monomer (25 kDa, chủ yếu tiết từ tế bào ống thận), homodimer (45 kDa, từ bạch cầu trung tính) và heterodimer (135 kDa, liên kết với MMP-9 từ ống thận). Khi xảy ra thiếu máu hoặc hoại tử tế bào thận, NGAL được kích hoạt tổng hợp và giải phóng nhanh chóng từ tế bào biểu mô ống lượn gần và lượn xa. Nồng độ NGAL huyết tương tăng sớm sau 3 giờ, đạt đỉnh sau 6 đến 12 giờ và kéo dài đến 5 ngày, trong khi creatinin chỉ tăng thứ phát sau khi độ lọc cầu thận đã suy giảm đáng kể sau 24 đến 48 giờ.

4. Những đối tượng nào bị loại trừ khỏi nghiên cứu nhằm hạn chế yếu tố gây nhiễu nồng độ NGAL huyết tương? Tác giả đã áp dụng 9 tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt: (1) thời gian nằm viện < 2 ngày; (2) suy đa tạng (SOFA ≥ 2 tồn tại ít nhất 24 giờ); (3) sốc nhiễm khuẩn (MAP ≥ 65 mmHg cần vận mạch, lactate > 2 mmol/L); (4) tổn thương thận cấp do thuốc cản quang; (5) bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo hoặc lọc màng bụng; (6) bệnh nhân ghép thận; (7) viêm tụy cấp; (8) sử dụng corticoid liều cao kéo dài (> 30 mg/ngày trong trên 1 tháng) hoặc dùng Cyclosporin; (9) bệnh nhân mắc các bệnh lý ác tính.

5. Luận án đã ứng dụng các phương pháp phân tích thống kê nào để tối ưu hóa mô hình dự báo CRS1 và tiên lượng sống còn? Tác giả đã sử dụng phần mềm MedCalc để tính cỡ mẫu phân tích ROC; áp dụng phương pháp mô hình trung bình Bayes (Bayesian Model Averaging – BMA) để khắc phục tính bất định của mô hình hồi quy đa biến và xây dựng toán đồ (nomogram) dự báo xác suất mắc CRS1; sử dụng phân tích diện tích dưới đường cong ROC xác định điểm cắt theo chỉ số Youden J; ứng dụng mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến đối với biến cố tử vong nội viện và tử vong trong 30 ngày; và áp dụng phân tích sống còn Kaplan-Meier kết hợp mô hình hồi quy đa biến rủi ro tỷ lệ Cox (Cox Proportional Hazards) đối với biến cố tử vong sau 12 tháng theo dõi sau xuất viện.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Phan Thái Hảo đã xác định một cách khoa học nồng độ và giá trị thực tiễn của chất chỉ điểm sinh học NGAL huyết tương trong chẩn đoán sớm và tiên lượng sống còn ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 tại Bệnh viện Nhân Dân 115. Bằng việc phối hợp NGAL huyết tương với Cystatin C và NT-proBNP, nghiên cứu đã nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán tổn thương thận cấp tính ở bệnh nhân suy tim cấp, khắc phục được độ trễ thời gian của creatinin huyết thanh. Luận án cũng khẳng định NGAL huyết tương là yếu tố tiên lượng độc lập đối với tử vong nội viện, tử vong 30 ngày và tử vong sau 12 tháng theo dõi sau xuất viện. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu y học thực chứng và công cụ toán đồ nomogram có giá trị ứng dụng cao cho các thầy thuốc lâm sàng tim mạch và thận học trong thực hành hàng ngày.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG TIM THẬN TYPE 1 1. Định nghĩa hội chứng tim thận Hội nghị đồng thuận của Tổ chức sáng kiến chất lượng lọc thận cấp “Acute Dialysis Quality Initiative” (ADQI) vào tháng 9 năm 2008 ở Venice, Ý đã đưa ra định nghĩa Hội chứng tim thận như sau: “Hội chứng tim thận là những rối loạn của tim và thận mà rối loạn chức năng cấp hoặc mạn của cơ quan này có thể gây rối loạn chức năng cơ quan kia” [104]. Phân loại hội chứng tim thận Theo tác giả Ronco và cộng sự, hội chứng tim thận được chia làm 5 type: - Type 1: Hội chứng Tim-Thận cấp (Acute cardio-renal syndrome):Rối loạn chức năng tim cấp dẫn đến tổn thương và/hoặc rối loạn chức năng thận cấp.

- Type 2: Hội chứng Tim-Thận mạn (Chronic cardio-renal syndrome):Bất thường chức năng tim mạn dẫn đến tổn thương hoặc rối loạn chức năng thận mạn. - Type 3: Hội chứng Thận-Tim cấp (Acute renal-cardiac syndrome): Rối loạn chức năng thận cấp dẫn đến tổn thương và/ hoặc rối loạn chức năng tim cấp. - Type 4: Hội chứng Thận-Tim mạn (Chronic renal-cardiac syndrome): Bệnh thận mạn dẫn đến tổn thương và/hoặc rối loạn chức năng tim mạn. - Type 5: Hội chứng Tim-Thận thứ phát (Secondary cardio-renal syndrome): Tình trạng toàn thân dẫn đến tổn thương và/hoặc rối loạn chức năng tim và thận đồng thời [104].

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tim thận Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng tim thận tùy thuộc vào từng type - Type 1: chiếm tỷ lệ 25-33%, bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp: bệnh nhân nhập viện trong tình trạng phù phổi cấp do tăng huyết áp với chức năng tâm thu thất trái bảo tồn; suy tim mất bù cấp; sốc tim và suy thất phải cấp có creatinin tăng so với lúc nhập viện ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/l) hoặc tăng ≥ 50%. Siêu âm tim: có rối loạn vận động vùng, dày thất trái, hẹp hở van tim, tràn dịch màng ngoài tim, xẹp 4 tĩnh mạch chủ thì hít vào (loại trừ tăng thể tích nặng), phình hoặc bóc tách động mạch chủ. Siêu âm thận kích thước thận bình thường hay lớn, tỷ lệ tủy-vỏ bảo tồn, Doppler tưới máu thận bình thường, có tăng chỉ số kháng trở (> 0,8 cm/s) [102], [127]. - Type 2: bệnh nhân suy tim mạn (được chẩn đoán theo tiêu chuẩn Framingham) có bệnh thận mạn theo tiêu chuẩn của KDIGO 2012: eGFR < 60 ml/ph/1,73m2 trong > 3 tháng và/hoặc tổn thương cấu trúc thận > 3 tháng.

Siêu âm thận có hình ảnh giảm độ dày vỏ thận, giảm tỷ lệ tủy-vỏ, tăng hồi âm nhu mô thận. Siêu âm tim nhĩ trái lớn, EF bình thường hay giảm, giãn buồng tim phải, áp lực động mạch phổi tăng, tràn dịch màng ngoài tim, bệnh van tim [102], [127]. - Type 3: bệnh nhân tổn thương thận cấp (chẩn đoán theo tiêu chuẩn KDIGO 2012) có triệu chứng cơ năng và thực thể suy tim mất bù cấp. Siêu âm thận đánh giá kích thước và độ hồi âm của nhu mô thận để phân biệt bệnh thận cấp và mạn.

Giảm tỷ lệ tủy-vỏ, tăng hồi âm vỏ thận là dấu hiệu bệnh thận mạn. Siêu âm tim giãn nhĩ trái, tràn dịch màng tim, màng phổi, dấu hiệu đuôi sao chổi ở phổi trên siêu âm ngực [102], [127]. - Type 4: bệnh nhân có bệnh thận mạn (chẩn đoán theo KDIGO 2012) có suy tim mạn (theo tiêu chuẩn Framingham). Siêu âm thận thấy giảm kích thước vỏ thận, giảm tỷ lệ tủy-vỏ, tăng hồi âm vỏ thận, thận ứ nước, nang cạnh bể thận hay dưới vỏ.

Siêu âm tim có rối loạn chức năng thất trái và thất phải [102], [127]. - Type 5: bệnh toàn thân như sốc nhiễm trùng gây rối loạn chức năng tim (chẩn đoán bằng NT-proBNP, troponin) và rối loạn chức năng thận (chẩn đoán bằng Creatinin, Cystatin C, NGAL theo tiêu chuẩn KDIGO, AKIN, RIFLE [102], [127]. Phân loại hội chứng tim thận type 1 Trong hội chứng tim thận, thì hội chứng tim thận type 1 thường gặp nhất, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ type 1 thay đổi từ 25% đến 33% tuỳ theo nghiên cứu [102], [103]. Fabbian và cộng sự đây là typechiếm tỷ lệ cao nhất với tỷ lệ lên tới 48,2% [42].

Trong hội chứng tim thận type 1, tác giả Ronco và cộng sự [103] lại chia làm 4 phân type là: - Phân type 1: Tổn thương tim mới dẫn đến tổn thương thận mới, - Phân type 2: Tổn thương tim mới dẫn đến tổn thương thận cấp trên nền mạn, 5 - Phân type 3: Suy tim mất bù cấp dẫn đến tổn thương thận cấp, - Phân type 4: Suy tim mất bù cấp dẫn đến tổn thương thận cấp trên nền mạn. Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận type 1 Theo tác giả Prins và cộng sự có 3 cơ chế chính trong bệnh sinh hội chứng tim thận type 1 [68]: - Thuyết huyết động học Giả thuyết đầu tiên về rối loạn chức năng thận trong suy tim mất bù cấp tập trung vào huyết động học: giảm cung lượng tim làm giảm tưới máu thận. Tuy nhiên, thăm dò huyết động xâm lấn từ bệnh nhân suy tim mất bù cấp cho thấy áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) thực sự là yếu tố dự báo hội chứng tim thận type 1 tốt hơn so với cung lượng tim. Trong một công trình nghiên cứu tiến hành tại Cleveland Clinic, thăm dò huyết động học của 145 bệnh nhân nhập viện vì suy tim mất bù cấp, ghi nhận chỉ số tim CI (cardiac index) ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 lớn hơn so với bệnh nhân không rối loạn chức năng thận (2,0 ± 0,8 L/phút/m2 so với 1,8 ± 0,4 L/phút/m2; p = 0,008).

Tuy nhiên, CVP cao hơn ở nhóm hội chứng tim thận type 1 (18 ± 7 mmHg so với 12 ± 6 mmHg; p = 0,001), nguy cơ hội chứng tim thận type 1 tăng khi CVP tăng. Trong đó 75% bệnh nhân có CVP > 24 mmHg diễn tiến suy thận. Trong công trình nghiên cứu hồi cứu Đánh giá Suy tim và hiệu quả của ống thông động mạch phổi “Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Arterial Catheter Effectiveness” (ESCAPE), kết quả ghi nhận chỉ có CVP tương quan với creatinin. Tuy nhiên, không có biện pháp xâm lấn nào dự đoán tình trạng suy giảm chức năng thận trong thời gian nằm viện.

Một thử nghiệm sử dụng thận chó bị cô lập ghi nhận: tăng CVP làm giảm lượng nước tiểu, mối quan hệ này phụ thuộc vào huyết áp động mạch: khi huyết áp động mạch giảm, sự gia tăng CVP ít làm giảm lượng nước tiểu. Tóm lại, từ những dữ liệu trên cho thấy CVP tăng đóng một vai trò quan trọng trong hội chứng tim thận type 1, nhưng thuyết huyết động học không thể giải thích đầy đủ sinh lý bệnh hội chứng tim thận type 1 [68]. 6 - Hiện tượng viêm Giả thuyết về huyết động học không thể giải thích đầy đủ sinh lý bệnh hội chứng tim thận type 1 dẫn đến việc đi tìm một giả thuyết để đạt được sự hiểu biết rõ hơn về sinh lý bệnh của hội chứng tim thận type 1. Vai trò bệnh lý của viêm trong hội chứng tim thận type 1 đã thu hút sự chú ý trong các bài báo gần đây.

Đầu tiên người ta ghi nhận nồng độ TNF-α và IL-6 trong huyết thanh tăng ở những bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 khi so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Virzi và cộng sự đã chỉ ra rằng giá trị trung bình của IL-6 cao gấp 5 lần ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 so với những bệnh nhân suy tim mất bù cấp không có rối loạn chức năng thận. Những hậu quả của cytokine huyết thanh tăng đã được chứng minh khi ủ một dòng tế bào đơn nhân với huyết thanh của bệnh nhân hội chứng tim thận type 1 gây ra 81% chết tế bào theo chương trình so với chỉ 11% khi ủ với huyết thanh chứng. Có thể là cytokine gây ra chết tế bào theo chương trình xảy ra ở các tế bào khác trong các cơ quan khác nhau ở bệnh nhân hội chứng tim thận type 1, dẫn đến rối loạn chức năng tim và thận.

Cuối cùng, phân tích hội chứng tim thận type 1 trên mô hình chuột cho thấy thâm nhiễm đại thực bào vào thận và tăng số lượng bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại biên. Việc sử dụng clodronat tiêu thể làm giảm tế bào bạch cầu đơn nhân/đại thực bào ngăn ngừa rối loạn chức năng thận mạn tính. Tóm lại, từ những dữ liệu này cho thấy viêm góp phần trong sinh lý bệnh hội chứng tim thận type 1, nhưng cần có nhiều dữ liệu thực nghiệm hơn để xác định mối quan hệ nhân quả [68]. - Stress oxy hóa Giảm cung Tăng áp lực tĩnh Viêm hệ thống Stress oxy hóa lượng tim mạch (CVP) Rối loạn chức năng thận Hình 1.

Cơ chế rối loạn chức năng thận Nguồn: Prins et al, J Clin Outcomes Manag, 2015 [68] 7 Gần đây, stress oxy hóa được đề nghị trong bệnh sinh hội chứng tim thận type 1. Virzi và cộng sự đã định lượng nồng độ các chỉ điểm stress oxy hóa trong huyết thanh bệnh nhân suy tim mất bù cấp có và không có hội chứng tim thận type 1. Các chỉ điểm stress oxy hóa bao gồm: myeloperoxidase, oxit nitric, đồng/kẽm superoxide dismutase và peroxidase nội sinh đều cao hơn đáng kể ở bệnh nhân có hội chứng tim thận type 1. Tuy nhiên, các mô chịu trách nhiệm tạo ra các chỉ điểm này và hậu quả vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ [68].

Cơ chế bệnh sinh được đề nghị theo Hình 1. Trong khi đó theo tác giả Ronco và cộng sự những yếu tố ngoài cơ chế huyết động học là giảm cung lượng tim gây giảm tưới máu thận còn có các yếu tố sau cũng đóng vai trò trong tổn thương thận cấp ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp là: sung huyết tĩnh mạch, rối loạn chức năng hệ thần kinh giao cảm, thiếu máu, hoạt hóa hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAA), sự gián đoạn trục hạ đồi-tuyến yên, sự thay đổi trong tín hiệu tế bào và miễn dịch [103]. Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận type 1 được sơ đồ hóa theo Hình 1. Cơ chế bệnh sinh hội chứng tim thận type 1 Nguồn: Ronco, J Am Coll Cardiol, 2008 [104] 8 1.

Các chất chỉ điểm sinh học trong hội chứng tim thận type 1 Các chất chỉ điểm sinh học có giá trị chẩn đoán thậm chí trong trường hợp chức năng thận giảm nhẹ và được dùng để chẩn đoán sớm CRS1. CRS1 được định nghĩa tùy theo các nghiên cứu là sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh so với giá trị ở thời điểm nhập viện với giá trị tuyệt đối tăng ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/l) hoặc ≥ 44 µmol/l hoặc với giá trị tương đối tăng ≥ 25% hoặc 50% [63],[92].