Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đái tháo đường thai kỳ 1. Định nghĩa Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng rối loạn dung nạp đường xuất hiện hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ, tuy thường không có triệu chứng đặc trưng nhưng hay đem lại nhiều biến chứng nguy hiểm cho thai kỳ [48]. Đa số trường hợp thai phụ trở về bình thường sau sinh, một số sẽ trở thành bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) thật sự, hoặc bị tái phát ở lần sinh sau [48].
ĐTĐTK là một nhóm riêng trong phân loại chung của ĐTĐ. Tác giả Priscilla White phân loại ĐTĐ chủ yếu dựa vào tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh và biến chứng mạch máu, phân loại này được Hiệp hội Sản Phụ khoa Hoa Kỳ cải biên năm 1986: ĐTĐTK chỉ chiếm 2 nhóm A1 (chưa cần điều trị insulin) và A2 (phải điều trị bằng insulin). Định nghĩa này khác với tình trạng đái tháo đường được chẩn đoán trước khi có thai được gọi là đái tháo đường và thai (bảng 1. Phân loại White cải biên về đái tháo đường thai kỳ [51] Đường huyết Đường huyết Nhóm Khởi phát Điều trị (mg/dl) sau ăn 2 giờ mg/dl A1 Thai kỳ < 105 < 120 Chế độ ăn A2 Thai kỳ > 105 > 120 Insulin 1.
Bệnh sinh của ĐTĐTK Sự rối loạn chuyển hóa carbohydrate trong quá trình mang thai, đã được chứng minh do thiếu hụt tương đối chủ yếu gây ra bởi các hormon nhau thai và nhu cầu tăng sử dụng glucose ở cơ thể thai phụ [48], [51]. Ngoài ra, kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase và kháng thể kháng tế bào β của tụy đảo 4 Langerhans, được tìm thấy trong máu của một số thai phụ ĐTĐTK, chứng tỏ có tỷ lệ nhỏ ĐTĐ týp 1 phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ. Ngoài ra có một số giải thích về cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK: Tự hủy các tế bào β tụy do cơ chế tự miễn, giảm chức năng tế bào β, giảm nhạy cảm của mô đối với insulin, giảm kết hợp insulin vào thụ thể trên tế bào đích, giảm tín hiệu đối với insulin trong tế bào [48], [51]. Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy tần suất của đái tháo đường ngày càng tăng ở những phụ nữ mang thai, do ít vận động, chế độ ăn thay đổi, thai phụ trẻ béo phì hay lớn tuổi lúc mang thai [66], [74].
Chuyển hóa carbohydrate trong thai kỳ Mẹ Nhau thai Thai nhi Glucose Glucose Acid amin Acid amin Ceton Ceton Triglyceride Triglyceride Insulin Insulin Glucagon Glucagon Sơ đồ 1. Sự trao đổi các chất giữa người mẹ và thai nhi qua nhau thai Qua sơ đồ 1.1 cho thấy nhau thai cũng là rào chắn với glucose của mẹ vào thai nhi. Khả năng vận chuyển glucose từ mẹ vào thai qua nhau thai nhờ vào các protein đặc biệt (Glutamin 1 và Glutamin 4). Đa số các acid amin, thể ceton qua nhau thai một cách dễ dàng.
Còn Insulin và glucagon không vận chuyển từ mẹ qua thai được nhờ hàng rào nhau thai [79]. Mang thai là một quá trình tương tác, biến đổi phức tạp về nhiều mặt giữa cơ thể thai phụ và sự phát triển của thai nhi trong suốt thai kỳ, bao gồm cả 5 chuyển hóa các chất. Trong thai kỳ bình thường, cơ thể thai phụ có sự thay đổi mạnh mẽ về chuyển hóa carbohydrate, lipid và protid, nhằm cung cấp năng lượng và các chất cần thiết cho sự phát triển của thai nhi. Sự thay đổi chuyển hóa carbohydrate ở thai phụ biểu hiện với 3 đặc điểm lớn là: tình trạng kháng insulin, tăng nồng độ insulin huyết thanh và nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói dễ xảy ra [48], [51].
Tình trạng đề kháng insulin: xuất hiện ở khoảng giữa thai kỳ và tiến triển tăng dần đến hết 3 tháng cuối thai kỳ, dẫn đến sự giảm tiêu thụ glucose ở các mô ngoại vi. Tình trạng đề kháng insulin ở thai phụ trong thai kỳ có thể tăng lên đến mức tương đương với tình trạng đề kháng insulin ở những thai phụ đái tháo đường týp 2. Cơ chế của tình trạng này chưa được hiểu rõ, có thể do hậu quả của sự gia tăng mô mỡ và tác động của các hormone nhau thai làm giảm nhạy cảm insulin ở cơ thể thai phụ. Tình trạng kháng insulin thường giảm rất nhanh về bình thường sau khi sinh, gợi ý cơ chế chính của sự tăng đề kháng này có liên quan đến các hormone nhau thai như hPL, progesterone, prolactin, cortisol, một số nghiên cứu gần đây cho thấy có vai trò của vitamin D tham gia vào trong cơ chế này [26], [48].
Tăng insulin máu: Đáp ứng lại tình trạng tăng đề kháng insulin, tế bào beta của tuyến tụy tăng hoạt động tiết ra nhiều insulin hơn, làm tăng nồng độ insulin trong máu thai phụ. Ở hầu hết thai phụ nhu cầu insulin được đáp ứng đủ, tạo ra sự duy trì cân bằng giữa đề kháng insulin và cung cấp insulin trong giai đoạn này. Khả năng thích ứng của cơ thể thai phụ với tình trạng đề kháng insulin bằng việc tăng tiết insulin từ các tế bào beta của tuyến tụy là điểm mấu chốt của cơ chế ổn định glucose huyết thanh trong thai kỳ. Nồng độ insulin trung bình trong 24 giờ trong giai đoạn 3 tháng cuối thai kỳ ở thai phụ cao hơn khoảng 50% so với người không mang thai [51].
6 Nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói: Glucose từ mẹ là nguồn cung cấp dinh dưỡng chủ yếu cho sự phát triển của thai nhi, do thai nhi không tự tổng hợp được glucose. Trong nửa sau thai kỳ, nhu cầu glucose của thai nhi rất cao (khoảng 30 – 50 gam glucose / ngày), làm cho nồng độ glucose trong máu của thai nhi luôn thấp hơn trong máu mẹ. Sự chênh lệch nồng độ cho phép glucose vận chuyển dễ dàng từ mẹ sang thai nhi theo cơ chế khuếch tán tự do. Ngoài ra, giai đoạn này cũng có sự gia tăng số lượng các kênh protein vận chuyển glucose, đặc biệt là glutamin 1 và glutamin 4 giúp tăng vận chuyển chủ động glucose từ máu mẹ sang thai.
Sự vận chuyển glucose từ mẹ sang thai tăng mạnh, vượt trội hơn so với sự gia tăng quá trình tân tạo glucose và tình trạng tăng đề kháng insulin, nên có tình trạng hạ glucose huyết ở thai phụ. So sánh với phụ nữ không mang thai, thai phụ dễ bị hạ glucose huyết thanh giữa các bữa ăn và trong khi ngủ, do lúc đó thai nhi vẫn tiếp tục lấy glucose từ mẹ. Chuyển hóa carbohydrate trong nửa đầu thai kỳ Bảng 1. Thay đổi hormone nhau thai ảnh hưởng tới chuyển hóa carbohydrate trong nửa đầu thai kỳ [51] Thay đổi chuyển Thay đổi Hormone Ảnh hưởng trên thai phụ hóa ↑ Estrogen ↑ Dự trữ glycogen mô Dị hóa do: ↑ Progesterone ↓ Tạo glucose ở gan ↑ Steroides sinh dục ↑ Tăng sinh tế bào β ↑ Sử dụng glucose ngoại biên ↑ Insulin trong máu tụy ↓ Glucose huyết lúc đói Các hormone nhau thai có khuynh hướng được bài tiết tăng dần theo trọng lượng nhau thai và phát triển của thai nhi trong thai kỳ.
Phần lớn các hormone này đều có tác động kháng insulin và gây rối loạn chức năng tiết insulin ở tế bào beta của đảo tụy Langerhans. Trong nửa đầu thai kỳ, sự bài tiết 7 các hormone nhau thai làm tăng sự nhạy cảm của tế bào với insulin, tạo điều kiện cho tích trữ mỡ của cơ thể mẹ, sự tích mỡ đạt mức tối đa vào giữa thai kỳ [42]. Chuyển hóa carbohydrate trong nửa sau thai kỳ Vào nửa sau của thai kỳ có hiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin trong cơ thể thai phụ cũng tăng khi thai càng phát triển gây ra tình trạng thiếu hụt insulin tương đối. Sự kết hợp của hai yếu tố trên làm cho thai phụ có xu hướng tiến triển dần tới đái tháo đường ở nửa sau của thai kỳ.
Nồng độ các hormone: progesterone, estrogen, human placental lactogen (hPL) … do nhau thai tiết ra tăng song song với đường cong phát triển của thai nhi. Nồng độ các hormone nhau thai gây đề kháng insulin tăng, làm giảm đáp ứng với insulin, tăng tạo ceton và làm tăng bài tiết insulin ở cơ thể thai phụ. Đái tháo đường thai kỳ xuất hiện rõ vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà nhau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormone gây kháng insulin [48], [56], [79]. Vai trò của estrogen và progesterone với sự kháng insulin: ở phụ nữ bình thường không mang thai, sử dụng cả hai hormone trên sẽ làm tăng nồng độ ceton, tăng triglycerid và tăng acid béo tự do mà không làm thay đổi nồng độ glucose máu.
Vào giai đoạn sớm của thai kỳ, estrogen và progesterone có sự tác động khác nhau trên hoạt động của insulin ở cơ thể thai phụ. Estrogen làm tăng đáp ứng của cơ với insulin, trong khi progesterone lại là chất kháng nhẹ làm giảm nhạy cảm của mô với insulin. Vì vậy, trong giai đoạn này hai hormone estrogen và progesterone có thể trung hòa cho nhau trong tác động lên hoạt tính của insulin và giữ nồng độ glucose huyết thanh ở mức bình thường [48]. Trong nửa sau của thai kỳ, sự thay đổi nồng độ hPL tiết ra từ nhau thai, làm tăng sản và thay đổi chức năng tế bào beta của đảo tụy Langerhans, gây ra tăng insulin máu ở cơ thể thai phụ [59], [61].
Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, đặc biệt vào giai đoạn cuối thai kỳ, nồng độ cortisol ở thai phụ tăng gấp 3 lần ở người không mang thai [59], [61]. Các human placental lactogen (hPL) còn gọi là các 8 lactogen của nhau thai có cấu trúc hóa học và chức năng miễn dịch giống như hormone phát triển GH (growth hormone). Nồng độ hPL vào thời điểm cuối của thai kỳ cao gấp 1.000 lần nồng của GH. Ngoài tác dụng đồng hóa protein và dị hóa lipid, hPL còn có tác dụng lên tuyến vú và hoàng thể.
Nồng độ cao hPL ở nửa sau thai kỳ làm giảm nhạy cảm của tế bào với insulin. Ở người bình thường, dùng một liều duy nhất hPL cũng có thể gây ra tình trạng rối loạn dung nạp glucose nhẹ từ 5 – 12 giờ [51], [59]. Thay đổi hormone nhau thai và ảnh hưởng tới chuyển hóa carbohydrate trong nửa sau của thai kỳ (20 – 40 tuần) Thay đổi Ảnh hưởng trên thai phụ Thay đổi chuyển hóa Hormone ↑ hPL ↓ Dung nạp glucose Bảo đảm acid amin và ↑ Đề kháng insulin glucose cho thai ↑ Tăng sinh tế bào β tụy ↑ Insulin trong máu ↓ Dự trữ glycogen ở gan ↑ Prolactin ↑ Tân tạo glucose từ gan ↓ Glucose huyết lúc đói ↑ Cortisol ↑ Sử dụng glucose ngoại biên 1. Ảnh hưởng của đái tháo đường trong thai kỳ 1.
Ảnh hưởng đối với mẹ Thai phụ mắc ĐTĐTK có nguy cơ bị các tai biến sản khoa cao hơn thai phụ bình thường.