Chương 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm Hội chứng Prader-Willi (PWS) là hội chứng bệnh di truyền biểu hiện trên nhiều hệ cơ quan, thay đổi qua các giai đoạn, biểu hiện bệnh lý phức tạp, với các triệu chứng chính như giảm trương lực cơ, bộ mặt bất thường, chậm phát triển tâm thần vận động, béo phì, tầm vóc thấp, thiểu năng sinh dục, vô sinh ở tuổi trưởng thành. Tỷ lệ mắc bệnh giữa các nghiên cứu trên các quốc gia khác nhau, tuy nhiên không có minh chứng bệnh phụ thuộc vào chủng tộc hay có xu hướng tăng. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ lưu hành bệnh trong quần thể 1/16.
Tỷ lệ mắc bệnh ở Thụy Điển là 1/8000 dân [6], ở Vương quốc Anh là 1/45. Tại Việt Nam chưa có thống kê tỷ lệ mắc PWS, tại bệnh viện nhi Trung ương, PWS được đưa vào chẩn đoán từ 2007, mỗi năm tiếp nhận thêm 10 - 12 bệnh nhân mới. Hội chứng Prader-Willi là hội chứng bệnh di truyền theo cơ chế dấu ấn di truyền (genetic imprinting), nghĩa là sự biểu hiện của alen thuộc một locus gen phụ thuộc vào NST có chứa locus đó có nguồn gốc từ bố hay mẹ, bệnh biểu hiện khi mất chức năng đoạn NST 15q11-q13 nguồn gốc bố. Hội chứng PWS có thể chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng, chẩn đoán xác định bằng các kỹ thuật xét nghiệm di truyền tế bào và di truyền phân tử.
Trong phân loại bệnh quốc tế, PWS được ký hiệu OMIM 176270. Lịch sử nghiên cứu hội chứng Prader-Willi Ngay từ năm 1680 qua bức vẽ một em bé gái của họa sỹ Juan Carreno de Miranda người Tây Ban Nha, quan sát các đặc điểm đặc biệt về ngoại hình của em bé có thể nhận định đây là bệnh nhân PWS [8]. Tuy nhiên đến năm 4 1887, bệnh nhân PWS đầu tiên được miêu tả bởi Langdon-Down, bệnh nhân là bé gái tuổi dậy thì, chậm phát triển tâm thần vận động, tầm vóc thấp, thiểu năng sinh dục, béo phì [9]. Năm 1956, một nhóm ba bác sỹ người Thụy Sỹ là Andrea Prader, Alexis Labhart và Heinrich Willi công bố một nhóm 9 bệnh nhân với các triệu chứng: giảm trương lực cơ giai đoạn sơ sinh, bú kém, cần phải hỗ trợ ăn uống, ở trẻ nam gặp ẩn tinh hoàn 1 bên hoặc 2 bên, tầm vóc thấp, tuổi xương thấp so với tuổi thực, chân tay nhỏ, bộ mặt bất thường, chậm phát triển tâm thần vận động, béo phì tập trung vùng thân, khởi phát các biến chứng của béo phì như bệnh tim mạch, tiểu đường.
Bệnh được đặt tên là hội chứng Prader-Willi. Năm 1980 nhóm nghiên cứu này ghi nhận các biểu hiện về thay đổi hành vi và tâm lý trong các bệnh nhân PWS. Năm 1981 Ledbetter và cộng sự phát hiện nguyên nhân PWS do mất đoạn nhỏ trên nhánh dài NST số 15 vị trí 15q11-q13 khi phân tích NST với kỹ thuật băng có độ phân giải cao [10]. Năm 1989 Nicholls và cộng sự phát hiện ra cơ chế dấu ấn di truyền (di truyền đơn alen - monoallelic) [11].
Năm 1993 Holm và cộng sự công bố bảng kiểm các tiêu chuẩn chẩn đoán PWS trên lâm sàng [12]. Đặc điểm lâm sàng của hội chứng Prader-Willi Các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân mắc PWS đặc trưng bởi các triệu chứng khác nhau qua các giai đoạn: + Từ 0 - 2 tuổi: giảm trương lực cơ, khó khăn trong ăn uống (bú kém, phải ăn qua sonde hoặc đút thìa trong giai đoạn sơ sinh). + Từ 2 - 6 tuổi: Giảm trương lực cơ với tiền sử bú kém. Chậm phát triển tâm thần vận động.
+ Từ 6 - 12 tuổi: Tiền sử giảm trương lực cơ và bú kém. 5 Chậm phát triển tâm thần vận động. Ăn uống mất kiểm soát, béo phì trung tâm. + Từ 13 tuổi đến tuổi trưởng thành: Nhận thức kém, thường chậm phát triển tâm thần mức độ trung bình.
Ăn uống mất kiểm soát, béo phì trung tâm. Thiểu năng sinh dục. Rối loạn hành vi điển hình. Tiền sử thai nghén Trẻ mắc PWS có tiền sử giảm trương lực cơ xảy ra từ giai đoạn bào thai, biểu hiện thai giảm cử động, thai không xoay gây tình trạng ngôi ngược, tăng tỷ lệ đẻ mổ.
Cân nặng lúc sinh, chiều dài, chỉ số khối cơ thể (body mass index - BMI) của trẻ PWS thấp hơn trẻ bình thường 15% - 20% [13]. Giảm trương lực cơ Giảm trương lực cơ là một triệu chứng điển hình của bệnh có ở các giai đoạn phát triển tùy mức độ, biểu hiện nặng nề trong giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ, mức độ ít hơn ở trẻ lớn, ở người trưởng thành giảm trương lực cơ thường nhẹ. Hầu hết các trường hợp ở giai đoạn sơ sinh có giảm trương lực cơ, mệt mỏi, bú kém, khó cho ăn. Có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân PWS có giảm trương lực cơ nặng tồn tại khi trẻ hơn 2 tuổi, là những trường hợp không phổ biến và bắt buộc tìm nguyên nhân.
Cần đề ra chẩn đoán phân biệt với các bệnh cơ do đột biến gen ti thể hoặc các bệnh cơ khác. Giảm trương lực cơ làm trẻ chậm biết ngồi, chậm biết đi, gây cong vẹo cột sống. Các phương pháp điều trị làm tăng quá trình tạo khối cơ. Tập thể dục và giảm cân là mấu chốt để điều trị triệu chứng cong vẹo cột sống của bệnh nhân PWS.
Trong nghiên cứu của Kamaludin trên chuột bị bất hoạt một trong các gen của vùng gen Prader-Willi (Prader-Willi critical region - PWCR) là gen 6 MAGEL2. Những con chuột có đột biến ở gen MAGEL2 có giảm trương lực cơ nặng nề. Những con chuột không có gen MAGEL2 có nhiều triệu chứng giống như PWS: bất thường về chức năng nội tiết, vô sinh, bất thường hành vi, tăng lượng mô mỡ. Nhóm nghiên cứu cũng nhận ra rằng những con chuột bị mất gen MAGEL2 có giảm khối lượng cơ, giảm sức mạnh cơ, giảm độ hoạt động và sức bền.
Nguyên nhân ban đầu được đưa ra do các tế bào cơ không sử dụng được năng lượng cung cấp qua thức ăn [14]. Phát triển tâm thần và đặc điểm tính cách Chậm phát triển tâm thần vận động xảy ra ở 90% - 100% các bệnh nhân PWS, trẻ chậm biết đi so với các trẻ cùng độ tuổi (biết ngồi lúc 12 tháng, biết đi lúc 24 tháng). Chậm phát triển ngôn ngữ là một triệu chứng điển hình của bệnh, hầu hết các bệnh nhân PWS có chậm phát triển tâm thần vận động ở mức độ trung bình (IQ: 60 - 70), 40% ở ranh giới giữa bình thường và chậm phát triển tâm thần mức độ nhẹ, 20% chậm phát triển tâm thần mức độ nặng [15]. Khả năng nhận thức thấp hơn so với trẻ bình thường cùng độ tuổi.
Khả năng nhận thức bao gồm các kỹ năng đọc, làm toán, kỹ năng quan sát trực quan, trí nhớ ngắn hạn và dài hạn. Tuy nhiên những đặc điểm này không giống nhau ở các trẻ, đa phần các trẻ có thể biết đọc, biết viết, làm các phép toán đơn giản. Các đặc điểm phát triển tính cách cũng biểu hiện sớm, ương bướng, giận giữ, khó bảo, khó kiểm soát hành vi, khó thay đổi các thói quen, phát hiện thấy ở 70% - 90% số bệnh nhân PWS [16]. Nói dối, ăn cắp, thái độ thống trị cũng phổ biến.
Mặc dù những vấn đề này không phải có riêng ở PWS mà còn có ở các hội chứng khác có kèm triệu chứng chậm phát triển tâm thần, trẻ thường có các câu hỏi lặp lại và không có câu trả lời. Một số bằng chứng cho thấy các bệnh nhân PWS ở nhóm mất đoạn NST 15q11-q13 có nhiều triệu chứng nặng nề hơn các nhóm khác [17]. 7 Trong nhóm nguyên nhân của PWS do 2 NST 15 nguồn gốc mẹ có một số trường hợp bị tự kỷ, nguyên nhân của hội chứng tự kỷ là nhân đoạn vùng sát tâm trên nhánh dài NST số 15 trùng với vùng gen Prader-Willi [18]. Ăn không kiểm soát và béo phì Ngược lại với quan điểm trong PWS chỉ có 2 giai đoạn dinh dưỡng khác nhau là: chậm phát triển thể chất giai đoạn trẻ nhỏ và ăn uống không kiểm soát, béo phì trung tâm giai đoạn trẻ lớn, một nghiên cứu trên nhiều trung tâm của Miller nhận thấy có sự chuyển tiếp rất phức tạp gồm 7 giai đoạn trong suốt quá trình phát triển của bệnh nhân PWS điển hình [19], cụ thể như sau: Giai đoạn 0: trong tử cung, thai nhi giảm vận động, chậm phát triển hơn so với những lần mang thai trước.
Thai giảm vận động dẫn đến tình trạng ngôi ngược và tỷ lệ đẻ mổ tăng cao ở những phụ nữ sinh con mắc PWS. Giai đoạn 1: giảm trương lực cơ và không béo phì. Giai đoạn này thường kéo dài 0 - 25 tháng, trung bình 9 tháng. Giai đoạn 1a: từ 0 - 9 tháng biểu hiện giảm trương lực cơ toàn thân, không bú được, phải hỗ trợ ăn uống thường ăn qua sonde trong những tháng đầu.
Giai đoạn 1b: từ 9 - 25 tháng trẻ bắt đầu bắt kịp nhịp độ phát triển cân nặng của trẻ bình thường. Giai đoạn 2: bắt đầu tăng cân. Giai đoạn 2a: trung bình ở độ tuổi từ 2 tuổi đến 8 tuổi, giai đoạn này trẻ bắt đầu tăng cân nhưng chưa liên quan đến chế độ ăn. Giai đoạn 2b: tuổi khởi phát trung bình là 4,5 tuổi, biểu hiện tăng cân liên quan đến lượng thức ăn đưa vào của trẻ.
Giai đoạn 3: bắt đầu xuất hiện triệu chứng ăn không kiểm soát, tuổi khởi phát trung bình 8 tuổi. 8 Giai đoạn 4: trẻ lớn, người trưởng thành, tiếp tục giai đoạn ăn uống không kiểm soát được. Béo phì: chứng ăn không kiểm soát bắt đầu ở giai đoạn 3, nguyên nhân do bất thường vùng dưới đồi gây mất cảm giác no. Trẻ có những hành động tích trữ và lục lọi thức ăn, ăn cả những đồ không ăn được thậm chí lấy trộm hay tự động đi mua đồ ăn.
Béo phì là hậu quả của việc ăn nhiều, đặc điểm béo vùng bụng, mông, đùi, xảy ra ở cả 2 giới. Béo phì và các biến chứng của béo phì liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ chết của bệnh nhân. Một vài nghiên cứu đưa ra kết luận nồng độ Ghrelin tăng ở những trẻ lớn và người lớn mắc PWS tại thời điểm trước và sau bữa ăn [20], [21]. Ghrelin hay “hunger hormon”, là hormon nhóm peptid được tiết ra bởi các tế bào ghrelinergic nằm trong ống tiêu hóa.
Ghrelin có tác dụng gây cảm giác đói, gây thèm ăn, nồng độ tăng trước bữa ăn và giảm sau bữa ăn. Tuy nhiên có một số nghiên cứu khác cho thấy khi sử dụng một số thuốc gây giảm nồng độ Ghrelin, dù dùng trong thời gian ngắn hay dài cũng không có tác động gây giảm cân hay giảm cảm giác thèm ăn của trẻ mắc PWS.