đặt vấn đề nghiên cứu đề tài “Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và bƣớc đầu theo dõi điều trị bệnh thận IgA” với các mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đối chiếu với đặc điểm mô bệnh học ở bệnh nhân bệnh thận IgA. Bước đầu lập kế hoạch, theo dõi, đánh giá thực trạng tuân thủ điều trị và kết quả điều trị bệnh nhân bệnh thận IgA. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
BỆNH THẬN IgA 1. Khái niệm bệnh thận IgA Bệnh thận IgA đƣợc đặc trƣng bởi sự lắng đọng của immunoglobuline A (IgA) trong gian mạch của tất cả các cầu thận. Mặc dù bệnh thƣờng khởi phát với đái máu, hồng cầu niệu và protein niệu lớn hơn 0,3 g/24h nhƣng chẩn đoán đƣợc khẳng định khi sinh thiết thận và nhuộm MDHQ. Kết quả mô bệnh học cho thấy mức độ bắt màu mạnh của IgA ở gian mạch cầu thận, có thể có kèm theo hoặc không kèm theo bắt màu IgA ở vùng quai mao mạch và thƣờng kèm theo sự xuất hiện của lắng đọng C3 ở cầu thận.
Bắt màu IgG và IgM có thể có nhƣng mức độ bắt màu yếu, ngoại trừ ở vùng xơ hóa có thể thấy bắt màu IgM mạnh [6]. Dịch tễ Bệnh thận IgA đƣợc phát hiện đầu tiên bởi hai nhà giải phẫu bệnh là Berger và Hinglais vào năm 1868. Cho đến nay nhiều nghiên cứu cho thấy sự đa dạng về địa lý trong tỉ lệ mắc bệnh thận IgA trên thế giới. Tuy nhiên sự khác nhau về chỉ định sinh thiết ở các nƣớc cũng tham gia vào sự khác biệt về tỉ lệ này.
Số BN bệnh thận IgA đƣợc chẩn đoán chỉ đại diện cho một số lƣợng nhỏ trong tổng số thật sự có bệnh. Khởi phát bệnh thận IgA thƣờng ở thập niên thứ 2 hoặc 3 của cuộc đời nhƣng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ tuổi nào, nam giới thƣờng có tỉ lệ mắc bệnh nhiều hơn so với nữ giới, có thể gấp 2 đến 3 lần tùy nghiên cứu [7], [8]. Bệnh hay gặp hơn ở ngƣời da trắng so với da đen và ở châu Á gặp nhiều hơn so với ở châu Mỹ và Nam Phi [5]. 4 Ở nhiều nƣớc Châu Âu, tỉ lệ bệnh thận IgA đƣợc phát hiện ngày càng tăng.
Tỉ lệ bệnh thận IgA đứng đầu trong số các bệnh cầu thận ở các nƣớc nhƣ Italy (32%), Anh (39%), Pháp (37%) [9]. Tuy nhiên điều này có thể do phát triển kỹ thuật phát hiện bệnh hơn là thực sự tăng tỉ lệ bệnh. Ở châu Mỹ, tỉ lệ bệnh thận IgA rất đa dạng ở các nƣớc. Trong khi bệnh thận IgA phổ biến nhất trong số các bệnh cầu thận ở Brazil (chiếm 29,4%) thì ở Peru tỉ lệ bệnh lại rất thấp (chiếm 0,9%) [5].
Ở Mỹ, theo số liệu những năm 1994 - 2003, bệnh thận IgA đã trở thành phổ biến nhất (chiếm 25%), vƣợt qua bệnh cầu thận xơ hóa cục bộ vốn đƣợc cho là phổ biến trƣớc kia (chiếm 20%) [9]. Ở châu Á, bệnh thận IgA phổ biến nhất ở hầu hết các nƣớc nhƣ Trung Quốc (45%), Nhật Bản (51%), Singapore (40%), Hong Kong (39%) [9]. Điều này không loại trừ đƣợc khả năng thật sự có khác biệt về di truyền ở các khu vực địa lý khác nhau, và còn có thể do sự tham gia của các yếu tố môi trƣờng khác nhau. Cơ chế bệnh sinh phức tạp của bệnh thận IgA với sự tham gia của các yếu tố môi trƣờng, di truyền đan xen kết hợp đƣợc trình bày ở phần sau.
Vai trò di truyền Đã có nhiều tiến bộ trong việc xác định các yếu tố di truyền trong bệnh thận IgA. Một số nghiên cứu di truyền trong bệnh thận IgA đƣợc tiến hành nhằm mục tiêu xác định một số locus qui định bệnh thận IgA mang tính gia đình, và một số tính đa dạng di truyền gây các ca bệnh thận IgA, cũng nhƣ yếu tố di truyền ảnh hƣởng tới đáp ứng của bệnh và tiến triển của bệnh. Bằng chứng bệnh thận IgA mang tính gia đình và các locus liên kết Một số bằng chứng ủng hộ cho các yếu tố di truyền tham gia vào phát triển bệnh hoặc tăng tính nhạy cảm với bệnh thận IgA. Có nhiều phả hệ đƣợc 5 mô tả trong đó có nhiều hơn một ngƣời bị bệnh thận IgA.
Trong các trƣờng hợp này, các locus di truyền đƣợc xác định bởi phân tích liên kết (linkage analyses). Hơn nữa, có sự khác biệt về tỉ lệ bệnh ở các quần thể dân tộc khác nhau mà không giải thích đƣợc bằng sự khác biệt khí hậu. Họ hàng đời thứ 2 và 3 của BN bệnh thận IgA có nguy cơ mắc bệnh cao hơn so với quần thể chung. Bằng chứng mạnh mẽ nhất về tính di truyền trong bệnh thận IgA đến từ một nghiên cứu năm 1973 mô tả nhiều thành viên liên tiếp trong gia đình mắc bệnh thận IgA.
Trong khi không có tiêu chuẩn nào để xác định chính xác bệnh thận IgA mang tính gia đình, các gia đình có ít nhất 2 thành viên mắc bệnh đƣợc xác định chiếm 15% trong tổng số các ca bệnh thận IgA ở Italy [10]. Đây là những bằng chứng mạnh mẽ về tính di truyền của bệnh thận IgA. Sử dụng phân tích liên kết (linkage analys) đƣợc áp dụng trong bệnh thận IgA ở nhiều gia đình và đã tìm thấy các locus gợi ý chịu trách nhiệm hoặc có liên quan tới bệnh thận IgA là locus 2q36, locus 6q22-q23 và 3p24- p23, locus 4q26-q31 và 17q12-q22. Bằng chứng về bệnh thận IgA không mang tính gia đình Phần lớn các trƣờng hợp bệnh thận IgA mang tính lẻ tẻ và đƣợc cho là do tính đa gen, trong đó mỗi gen gây một nguy cơ tƣơng đối trong biểu hiện bệnh.
Bằng chứng cho tính di truyền của bệnh chủ yếu dựa vào sự tăng nguy cơ xuất hiện bệnh trong các họ hàng của BN bệnh thận IgA, và các nghiên cứu này đề cập đến tính đa hình thái di truyền. Schena và cộng sự ghi nhận rằng nguy cơ tƣơng đối mắc bệnh thận IgA tăng gấp 16 lần đối với bố mẹ và anh chị em ruột, và tăng gấp 2 lần đối với ông bà hoặc cháu của các BN bệnh thận IgA so với quần thể chung. Và tỉ lệ này nhanh chóng giảm xuống ở ngƣời có họ hàng xa với BN bệnh thận IgA, thích hợp với lý thuyết đa gen [11]. 6 Một số lƣợng nghiên cứu liên quan (association study) đã ghi nhận sự khác biệt tần suất đa dạng di truyền ở BN bệnh thận IgA so với nhóm chứng.
Hiện nay, hầu hết các nghiên cứu sử dụng nguyên tắc dựa trên các gen ứng cử viên (candidate gene), mẫu nghiên cứu nhỏ, và không thực hiện trên nhiều quần thể giống và khác nhau về chủng tộc. Do đó không rõ ràng khả năng gen đƣợc ghi nhận có thật sự nhạy cảm với bệnh thận IgA. Có thể kể đến một số gen mà biến thể đƣợc ghi nhận có liên quan tới tính nhạy cảm của bệnh thận IgA nhƣ PIGR, IGHMBP2, TRAC, FCAR, HLA-DRA, FCGR3B, CD16b, TNF, IFNG, TGFB1, SELE, SELL, ACE, ST6GALNAC2 [11]. Các biến thể di truyền liên quan với tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh thận IgA Một số các nghiên cứu đã chỉ ra các biến thể di truyền có thể ảnh hƣởng tới tiến triển bệnh.
Các biến thể gen đƣợc ghi nhận liên quan với tiến triển của bệnh thận IgA là các gen qui định hệ thống MD nhƣ FCGR3B, CD16b; FcgRIIIb, FCGR2A, CD14; gen mã hóa cytokine nhƣ: TNF, IL10, IL4, TGFB1, CCL2; các phân tử kết dính nhƣ SELE 44, SELL 44; các gen qui định hệ thống renin angiotensin nhƣ ACE, AGT; một số gen khác nhƣ SCGB1A1, PON1, NPHS1, NPHS2, VEGFA… Điều này gợi ý một số biến thể di truyền có thể có thể gây ra tiến triển bệnh nhanh hơn. Tuy nhiên các nghiên cứu này tƣơng đối nhỏ [11]. Bệnh thận IgA có một số bằng chứng về biến thể của men chuyển angiotensin 1 và angiotensinogen ảnh hƣởng đến đáp ứng với ƢCMC và/hoặc ƢCTT angiotensin. Vai trò của sự đa dạng cấu trúc (bao gồm cả sự đa dạng của số bản sao chép), tính lấn át gen, di truyền ngoài nhiễm sắc thể và microRNA đối với bệnh thận IgA vẫn còn đang đƣợc tiếp tục nghiên cứu [11].
7 Tóm lại, bệnh thận IgA là một bệnh di truyền hỗn hợp. Tính di truyền có thể từ đột biến một gen tới đột biến nhiều gen, khác nhau ở mỗi ca hoặc mỗi gia đình. Trong các trƣờng hợp bệnh thận IgA đơn độc, có sự kết hợp của các đột biến di truyền, kết hợp yếu tố di truyền với môi trƣờng đƣa đến khả năng bị bệnh của mỗi cá thể. Đột biến di truyền còn có thể ảnh hƣởng đến tiến triển và đáp ứng của bệnh với điều trị.
Chúng ta hi vọng rằng vào thập kỷ tới sẽ nhìn thấy những thành công trong xác định các biến thể trong các bệnh thận IgA đơn độc. Điều này có thể cho phép cá thể hóa điều trị cho từng cá thể mắc bệnh, và xác định tình trạng và tƣ vấn cho các gia đình bị bệnh thận IgA [12], [13]. Vai trò môi trường Sự khác biệt về tỉ lệ bệnh ở các nƣớc khác nhau có thể là hậu quả của sự khác biệt về địa lý, hoàn cảnh kinh tế xã hội bên cạnh các yếu tố di truyền. Một nghiên cứu thú vị của Geddes và cộng sự dựa vào số liệu của 4 nƣớc ở 3 châu lục khác nhau để xác định liệu sự khác nhau về địa lý có phải là yếu tố tiên lƣợng độc lập với chức năng thận, protein niệu và HA tại thời điểm chẩn đoán.
Số liệu thu thập từ BN ở Glasgow (Anh), Helsinki (Phần Lan), Sydney (Úc) và Toronto (Canada). Kết quả ủng hộ giả thuyết rằng sự khác nhau về mức độ tiến triển bệnh thận, độ nặng bệnh tại thời điểm phát hiện bệnh cũng nhƣ trong thời gian theo dõi có thể khác nhau ở các đất nƣớc khác nhau. Không có sự khác biệt về tiên lƣợng thận hoặc mức độ giảm MLCT giữa nam và nữ. Sự khác biệt địa lý có liên quan đến khác biệt sống còn của thận sau 10 năm ở BN bệnh thận IgA, cụ thể là chức năng thận còn bảo tồn tới 95,7% ở Helsinki và 61,6% ở Toronto [14].
Chế độ ăn liên quan sử dụng nhiều gạo và acid béo không no n-6 (n-6 polyunsaturated fatty acids) làm tăng nguy cơ mắc bệnh thận IgA đã đƣợc chứng minh bởi nghiên cứu của Wakai và cộng sự [15]. Ngoài ra, chế độ ăn 8 thiếu kẽm có thể làm bệnh thận IgA nặng hơn, tuy nhiên mới chỉ có bằng chứng nghiên cứu trên động vật [16]. Bệnh thận IgA thƣờng khởi phát sau nhiễm trùng hô hấp gợi ý vai trò của một số vi khuẩn có thể là tác nhân gây bệnh.
