CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái niệm vô sinh nam Theo Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization-WHO), vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ, có sức khỏe bình thường, mong muốn có con nhưng không thể có thai sau 12 tháng có quan hệ tình dục mà không sử dụng biện pháp tránh thai nào [1]. Dựa vào tiền sử đã từng có thai trước đó hay chưa mà vô sinh được phân thành hai loại: vô sinh nguyên phát và vô sinh thứ phát. Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I, là trường hợp cặp vợ chồng chưa từng có thai lần nào.
Vô sinh thứ phát, còn gọi là vô sinh II, là trường hợp cặp vợ chồng đã từng có thai ít nhất một lần nhưng sau đó không thể có thai lại mặc dù đang có quan hệ tình dục bình thường trên một năm và không sử dụng bất kì biện pháp tránh thai nào [2]. Vô sinh nam là vô sinh mà nguyên nhân do nam giới, người vợ có thể bình thường hoặc cũng bị vô sinh. Vô sinh không rõ nguyên nhân là các trường hợp vô sinh mà thăm khám lâm sàng và làm các xét nghiệm kinh điển ở cả vợ và chồng vẫn không phát hiện được nguyên nhân. Trong vô sinh nam, nguyên nhân do bất thường về số lượng tinh trùng thường hay gặp, bao gồm thiểu tinh và vô tinh.
Theo WHO, vô tinh là tình trạng trong tinh dịch không có tinh trùng (azoospermia), thường gặp hơn cả là do tinh hoàn không có khả năng sản xuất tinh trùng. Thiểu tinh là tình trạng mẫu tinh dịch có mật độ tinh trùng ít hơn 15 × 106/ml (oligozoospermia). Ngoài ra, thiểu tinh nặng là những trường hợp tinh dịch có mật độ tinh trùng ít hơn 5 × 106 /ml [3-5]. Khái quát tình hình vô sinh và vô sinh nam tại Việt Nam Ở Việt Nam, một số công trình nghiên cứu về vô sinh cho thấy tỉ lệ vô sinh có xu hướng tăng.
Điều tra dân số năm 1980, tỉ lệ này chỉ ở mức 7 - 10%, đến năm 1982, tỉ lệ vô sinh tăng lên đến 13% [6]. Theo Phan Văn Quyền (2000) tỉ lệ vô sinh là 10 - 15% [7]. Theo báo cáo của Trần Thị Phương Mai (2001), vô sinh do nữ chiếm khoảng 30 - 40% các trường hợp, vô sinh nam chiếm tỉ lệ gần tương đương là 30%. 6 Khoảng 20% các trường hợp tìm thấy nguyên nhân vô sinh ở cả hai vợ chồng.
Còn lại, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm tỉ lệ khá lớn là 20% [8]. Trần Thị Trung Chiến và cộng sự (2002) đã công bố tỉ lệ vô sinh trong độ tuổi sinh đẻ chiếm 5% trong đó nguyên nhân do nam giới chiếm 40,8% [9]. Báo cáo của Nguyễn Viết Tiến tại Hội thảo quốc tế “Cập nhật về hỗ trợ sinh sản” (2009) tại Hà Nội nghiên cứu trên 14.396 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ, tuổi từ 15 - 49, tại 8 tỉnh đại diện cho 8 vùng sinh thái của cả nước cho thấy tỉ lệ vô sinh chung trên phạm vi toàn quốc là 7,7%, trong đó vô sinh do nam giới chiếm 25 - 40%, do nữ giới là 40%, còn lại là do cả hai vợ chồng và chưa rõ nguyên nhân [10]. Với các số liệu nên trên, rõ ràng vô sinh nói chung và vô sinh nam giới nói riêng đang trở thành một vấn đề đáng quan ngại của y học và xã hội Việt Nam.
Những nguyên nhân bệnh sinh và yếu tố nguy cơ của vô sinh nam 1. Nguyên nhân không do di truyền Các yếu tố rối loạn nội tiết ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh, cương dương, phóng tinh. đều ảnh hưởng đến vô sinh. Các bệnh tật thuộc nhóm này gồm: Các bệnh ảnh hưởng vùng dưới đồi, vùng tuyến yên như phẫu thuật vùng tuyến yên, tia xạ, nhồi máu (hội chứng Sheehan, đột quỵ tuyến yên), bệnh tự miễn, chấn thương sọ não, hội chứng hố yên rỗng, thiểu sản tuyến yên, và các nhiễm khuẩn hệ thần kinh: apxe, viêm màng não, viêm não, lao.
Giãn tĩnh mạch thừng tinh (Varicocele): Là hiện tượng dòng máu tĩnh mạch thừng tinh bị nghẽn tắc làm tăng nhiệt độ gây giảm số lượng và giảm chất lượng tinh trùng. Lỗ đái lệch thấp (Hypospadias) là một rối loạn trong đó niệu đạo sẽ mở ra ở vị trí mặt dưới của dương vật hoặc ở gốc dương vật, tầng sinh môn chứ không phải đầu dương vật, khiến tinh trùng xuất ra khó đi vào lỗ cổ tử cung. Một số bệnh nhiễm trùng như quai bị có thể gây viêm teo tinh hoàn, sốt trên 38,5oC có thể ức chế quá trình sinh tinh trong thời gian 6 tháng [11, 12]. Viêm tuyến tiền liệt, viêm ống dẫn tinh, viêm niệu đạo, viêm bao quy đầu, viêm mào tinh hoàn, phẫu thuật, chấn thương.
có thể gây ra sẹo ngăn chặn quá trình xuất tinh. 7 Sử dụng một số thuốc điều trị bệnh nội khoa như: Nội tiết tố (corticoid, androgens), cimetidin, sulphasalazine, spironolactone, nitrofurantoin, niridazone, colchichine… đều trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến quá trình sinh tinh. Các nguyên nhân khác: Một số bệnh toàn thân như bệnh ác tính, tim mạch, đái tháo đường, suy gan, suy thận… tiếp xúc với hoá chất hay bức xạ, hút thuốc lá, nghiện các chất như: ma tuý, rượu… kháng thể kháng tinh trùng, chấn thương tinh hoàn, thoát vị bẹn, tinh hoàn lạc chỗ… 1. Nguyên nhân di truyền Mặc dù vô sinh nam ngày càng xuất hiện với tỉ lệ lớn hơn, nguyên nhân của tình trạng này vẫn còn nhiều vấn đề chưa được làm sáng rõ.
Tuy nhiên những năm gần đây, sự tiến bộ của công nghệ giải trình tự gen đã cho phép xác định rất nhiều những biến thể di truyền là nguyên nhân gây nên những bất thường của hệ thống sinh sản nam giới bao gồm: sự hình thành hợp tử, điều hòa nội tiết của quá trình sinh tinh, quá trình biệt hóa của tế bào mầm và những chức năng của tinh trùng. Những đột biến gen gây bất thường cấu trúc và chức năng của tinh trùng Những đột biến và thay đổi trong cấu trúc DNA của các tế bào dòng mầm ở nam giới có thể gây ảnh hưởng đến chức năng của tinh trùng. Những ảnh hưởng đó bao gồm những thay đổi bất thường của chất lượng tinh trùng bao gồm hình thái và khả năng thụ tinh của chúng. Loại bất thường cấu trúc tinh trùng đầu tiên là tinh trùng có dạng đầu tròn và thiếu cấu trúc acrosome (globozoospermia) là trường hợp hiếm gặp và chiếm 0,1% các trường hợp vô sinh nam.
Những tế bào tinh trùng này không có khả năng bám vào lớp màng glycoprotein trên màng của tế bào trứng, thậm chí trong trường hợp được xử lý với calcium inophore. Đột biến trên 3 gen STATA16, PICK1 và DPY19L2 có thể là nguyên nhân di truyền của kiểu hình globozoospermia, trong đó, mất đoạn đồng hợp tử trong gen DPY19L2 là nguyên nhân của hơn 70% số ca bệnh. Trong khi hầu hết các biến đổi di truyền gây nên vô sinh nam là rất hiếm (<1%) thì những mất đoạn của gen DPY19L2 lại tổn tại ổn định ở mức thấp trong 8 quần thể. Lý do cho hiện tượng này là sự xuất hiện mới (de novo) của các alelle giúp cân bằng áp lực của chọn lọc tự nhiên lên những đột biến đồng hợp tử gây vô sinh nam [13].
Lý giải cho khả năng thụ tinh kém quan sát thấy ở những trường hợp globozoospermia đó là dường như những tinh trùng có tỉ lệ lớn DNA bị phân mảnh, sắp xếp cấu trúc của nhiễm sắc thể không ổn định và thiếu hụt protamine. Một hội chứng có liên quan là globozoospermia từng phần, trong đó có hơn 50% tế bào có kiểu hình đầu tròn và thiếu hụt cấu trúc acrosome. Macrozoospermia là bất thường tinh trùng có nguyên nhân di truyền tiếp theo, đặc trưng với một lượng tinh trùng có đầu to và nhiều đuôi. Phần lớn các tế bào như vậy đều là lưỡng bội và căn nguyên bệnh sinh là do đột biến trong gen AURKC.
Tỉ lệ các đột biến này khác nhau giữa các quần thể người. Dữ liệu từ một phân tích gần đây trên nam giới khu vực Bắc Phi cho thấy các đột biến trong AURKC là phổ biến nhất, chiếm 2,7% trong những người nam giới vô sinh, cao hơn so với đột biến mất đoạn ở gen DPY19L2 và 0,2% do mất đoạn trên nhiễm sắc thể Y [14]. Kiểu hình macrozoospermia gây ra do tình trạng đột biến đồng hợp tử (di truyền lặn) của gen AURKC. Hai đột biến trong gen này đã được báo cáo bao gồm: đột biến vô nghĩa làm xuất hiện mã hết thúc sớm p.Y248* và đột biến dịch khung đồng hợp tử c.
Đây là những đột biến đã được duy trì qua rất nhiều thế hệ, các nhà khoa học cho rằng trạng thái dị hợp tử của các đột biến này nhất định phải có một lợi thế sinh sản khiến cho chúng được chọn lọc tự nhiên giữ lại [15], tuy vậy cũng chưa có bằng chứng khoa học nào củng cố cho giả thuyết này. Một đặc điểm lâm sàng quan sát thấy ở các nam giới thiểu tinh là bất thường hình thái với tinh trùng không đầu. Đột biến trong một số gen khác nhau đã được biết là nguyên nhân của kiểu hình này. Cụ thể, các đột biến trong các gen PMFBP1, TSGA10, SUN5, BRDT và CEP112 đều đã được đánh giá có liên quan đến nguyên nhân gây nên tình trạng này.
Các đột biến trong gen SUN5 chiếm 50% các trường hợp bệnh nhân vô sinh có mang các tinh trùng không đầu. Trong một số trường hợp may mắn thì những bệnh nhân vô sinh nam mang đột biến trên SUN5 có thể được can thiệp thành công nhờ ICSI, điều này phản ánh chức năng quan trọng của protein SUN5 trong việc kết nối phần đầu và đuôi của tinh trùng. Tuy nhiên các trường hợp mang đột biến trên TSGA10 và CEP112 thì việc can thiệp điều trị là không khả thi 9 thậm chí với can thiệp hỗ trợ thụ thai vì những tổn thương gen gây nên ảnh hưởng ở vị trí tâm động của tế bào tinh trùng. Bên cạnh dị tật đầu tinh trùng gây vô sinh, những bất thường trong cấu trúc đuôi tinh trùng cũng dẫn tới vô sinh nam.
Những khiếm khuyết trong cấu trúc axoneme-9 vi ống kép bao quanh 2 sợi đơn nằm ở trung tâm lần đầu được Afzelius nghiên cứu [16]. Trong đó những bất thường trong cấu trúc axoneme của đuôi các tinh trùng làm triệt tiêu hoàn toàn khả năng di động của chúng hoặc các tinh trùng di động bất thường nghiêm trọng. Hội chứng Kartegener (tỉ lệ 1:10.000 trong số các ca sinh) là một ví dụ với đặc điểm các tinh trùng hoàn toàn không có khả năng chuyển động.