Chuyển Hóa Chọn Lọc Liên Kết C-H Với Sự Hỗ Trợ Của Nhóm Định Hướng Dạng Quinoline

Luận văn về chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline. Nghiên cứu kỹ thuật hóa học và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ.

• Tác giả: Lê Công Hậu
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM
• Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng dạng quinoline
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• MỤC LỤC
• 1. Chuyển hóa liên kết C−H trong tổng hợp hữu cơ
• 1.1. Giới thiệu
• 1.2. Chuyển hóa liên kết C-H được hỗ trợ bởi nhóm định hướng
• 2. THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Quá trình thực nghiệm
• 2.2.1. Quy trình chung để tổng hợp N-(2-4 methylquinolin– 2-yl)- phenyl) benzamide
• 2.2.2. Quy trình aryl hóa sử dụng xúc tác palladium
• 2.2.3. Xúc tác kim loại đồng trong chuyển hóa liên kết β-C-H
• 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Tổng hợp N-(2-4-methylquinolin-2-yl)phenyl)benzamies và dẫn xuất
• 3.1.1. Ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau đến phản ứng
• 3.1.2. Phân tích phổ của N-(2-4-methyquinoline-2-yl)phenyl-4-nitrobezamide
• 3.2. Chuyển hóa liên kết C-H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2- yl)aniline
• 3.2.1. Xúc tác palladium cho phản ứng aryl hóa
• 4. KẾT LUẬN
• 4.1. Nhận xét và kết luận
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1: DỮ LIỆU PHÂN TÍCH PHỔ

Tóm tắt

I. Nghiên Cứu Chuyển Hóa C H Tổng Quan Và Tiềm Năng Ứng Dụng

Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H đang nổi lên như một phương pháp then chốt trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Phương pháp này cho phép biến đổi trực tiếp liên kết C-H thành các liên kết chức năng, mở ra những con đường tổng hợp hiệu quả và bền vững hơn so với các phương pháp truyền thống. Các phản ứng ghép đôi xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp, mặc dù quan trọng, thường đòi hỏi các chất nền đã được chức năng hóa trước và có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn. Chuyển hóa C-H vượt qua những hạn chế này, mang lại tiềm năng to lớn trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp với ít bước hơn và giảm thiểu chất thải. Nghiên cứu trong lĩnh vực này tập trung vào phát triển các xúc tác và phương pháp chọn lọc cao để kiểm soát vị trí và bản chất của chuyển hóa C-H. Điều này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế phản ứng và sự tương tác giữa chất xúc tác và chất nền. Các kim loại chuyển tiếp như Pd, Ru, Rh, và Ir đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng chuyển hóa C-H, mỗi kim loại có những ưu điểm và hạn chế riêng. Việc lựa chọn kim loại và phối tử phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất và độ chọn lọc cao.

Như Lê Công Hậu đã đề cập trong luận văn của mình, “Quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-C có mặt xúc tác kim loại chuyển tiếp đã mở ra bước tiến mới với phương pháp đơn giản và hiệu quả.”

1.1. Lịch Sử Phát Triển Của Chuyển Hóa Chọn Lọc Liên Kết C H

Sự phát triển của chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H trải qua nhiều giai đoạn, bắt đầu với những khám phá ban đầu về hoạt hóa liên kết C-H sử dụng phức kim loại ở lượng đương lượng. Các nghiên cứu tiên phong của Bergmann và Jones đặt nền móng cho lĩnh vực này, nhưng việc giảm lượng phức kim loại xuống nồng độ xúc tác mới là bước đột phá thực sự. Công trình của Murai và Chatani về alkyl hóa liên kết ortho C(sp2)–H của ketone thơm đánh dấu một cột mốc quan trọng, chứng minh tính khả thi của việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp để chuyển hóa liên kết C-H một cách chọn lọc. Ngày nay, chuyển hóa C-H đã trở thành một lĩnh vực nghiên cứu sôi động, với vô số phương pháp và ứng dụng mới được phát triển liên tục.

1.2. Ưu Điểm Của Chuyển Hóa Chọn Lọc Liên Kết C H So Với Phương Pháp Truyền Thống

So với các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống, chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H mang lại nhiều ưu điểm vượt trội. Thứ nhất, nó cho phép giảm số bước tổng hợp, vì không cần thiết phải chức năng hóa trước các chất nền. Thứ hai, nó có thể cải thiện tính chọn lọc của phản ứng, giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn. Thứ ba, nó có thể sử dụng các chất nền rẻ tiền và dễ kiếm, giảm chi phí tổng thể của quá trình tổng hợp. Cuối cùng, nó phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh, vì nó giảm thiểu lượng chất thải và sử dụng các xúc tác hiệu quả hơn.

II. Nhóm Định Hướng Quinoline Chìa Khóa Chuyển Hóa C H Hiệu Quả

Nhóm định hướng đóng vai trò then chốt trong chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H, cho phép kiểm soát vị trí và bản chất của phản ứng. Nhóm định hướng hoạt động bằng cách phối trí với kim loại xúc tác, đưa nó đến gần liên kết C-H mong muốn và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hoạt hóa. Quinoline, một dị vòng thơm chứa nitơ, đã nổi lên như một nhóm định hướng đầy hứa hẹn do khả năng phối trí tốt và tính linh hoạt trong tổng hợp. Nó có thể được gắn vào nhiều loại chất nền khác nhau và có thể được loại bỏ sau khi phản ứng hoàn thành. Việc sử dụng nhóm định hướng quinoline đã dẫn đến sự phát triển của nhiều phản ứng chuyển hóa C-H mới và hiệu quả, mở rộng phạm vi ứng dụng của lĩnh vực này. Sự phát triển và ứng dụng của các nhóm định hướng mới tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực, nhằm mục đích đạt được độ chọn lọc và hiệu suất cao hơn trong chuyển hóa C-H.

Theo luận văn của Lê Công Hậu, nhóm định hướng thường là một nhóm chức cơ bản đóng vai trò quan trọng trong sự phá vỡ liên kết C−H bằng cách tạo ra sự liên kết giữa kim loại và tác chất.

2.1. Vai Trò Của Nhóm Định Hướng Trong Chuyển Hóa Chọn Lọc Liên Kết C H

Nhóm định hướng đóng vai trò trung tâm trong việc kiểm soát độ chọn lọc vùng và độ chọn lọc lập thể của các phản ứng chuyển hóa C-H. Bằng cách gắn kết với kim loại xúc tác, nhóm định hướng đưa kim loại đến gần liên kết C-H mục tiêu, tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành của một phức trung gian và cuối cùng là phản ứng. Việc lựa chọn nhóm định hướng phù hợp là rất quan trọng để đạt được độ chọn lọc và hiệu suất cao. Các nhóm định hướng khác nhau có ái lực khác nhau với các kim loại khác nhau và có thể ảnh hưởng đến cơ chế phản ứng và tốc độ của phản ứng.

2.2. Ưu Điểm Của Quinoline So Với Các Nhóm Định Hướng Khác

So với các nhóm định hướng khác, quinoline có một số ưu điểm đáng chú ý. Nó có khả năng phối trí tốt với nhiều kim loại chuyển tiếp, bao gồm Pd, Ru và Rh. Nó tương đối dễ tổng hợp và có thể được gắn vào nhiều loại chất nền khác nhau. Nó cũng có thể được loại bỏ sau khi phản ứng hoàn thành, cho phép tổng hợp các phân tử phức tạp với các nhóm chức mong muốn. Hơn nữa, cấu trúc vòng thơm của quinoline có thể cung cấp sự ổn định cho phức trung gian, thúc đẩy phản ứng tiến hành một cách hiệu quả.

III. Phương Pháp Chuyển Hóa C H Với Quinoline Quy Trình Và Tối Ưu

Quá trình chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline thường bao gồm một số bước. Đầu tiên, quinoline được gắn vào chất nền. Tiếp theo, chất nền được xử lý bằng một phức kim loại xúc tác và các chất phản ứng thích hợp. Sau khi phản ứng hoàn thành, quinoline có thể được loại bỏ để tạo ra sản phẩm mong muốn. Điều kiện phản ứng, chẳng hạn như nhiệt độ, dung môi và phụ gia, có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất quan trọng để đạt được kết quả tốt nhất. Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc phát triển các xúc tác và phụ gia mới có thể cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline.

Ví dụ, luận văn của Lê Công Hậu trình bày việc phát triển “một phương pháp sử dụng xúc tác palladium(II) acetate để hỗ trợ phản ứng aryl hóa liên kết C-H tại vị trí ortho của các dẫn xuất benzamide với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline”.

3.1. Các Loại Phản Ứng Chuyển Hóa C H Được Hỗ Trợ Bởi Quinoline

Nhóm định hướng quinoline đã được sử dụng để hỗ trợ nhiều loại phản ứng chuyển hóa C-H khác nhau, bao gồm aryl hóa, alkyl hóa, amin hóa và oxy hóa. Phản ứng aryl hóa là một trong những phản ứng được nghiên cứu rộng rãi nhất, trong đó một nhóm aryl được gắn vào liên kết C-H. Phản ứng alkyl hóa liên quan đến việc gắn một nhóm alkyl vào liên kết C-H. Phản ứng amin hóa bao gồm việc gắn một nhóm amin vào liên kết C-H. Phản ứng oxy hóa liên quan đến việc thêm oxy vào liên kết C-H. Mỗi loại phản ứng này có những điều kiện và xúc tác tối ưu riêng.

3.2. Tối Ưu Hóa Điều Kiện Phản Ứng Để Đạt Hiệu Quả Cao

Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được hiệu quả cao trong chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline. Các yếu tố quan trọng cần xem xét bao gồm loại xúc tác, dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng và nồng độ của các chất phản ứng. Việc lựa chọn dung môi thích hợp có thể ảnh hưởng đến độ hòa tan của các chất phản ứng và xúc tác, cũng như độ chọn lọc của phản ứng. Nhiệt độ phản ứng phải đủ cao để kích hoạt phản ứng, nhưng không quá cao để gây ra sự phân hủy của các chất phản ứng hoặc xúc tác. Thời gian phản ứng phải đủ dài để cho phép phản ứng hoàn thành, nhưng không quá dài để gây ra sự hình thành các sản phẩm phụ.

3.3. Xúc Tác Kim Loại Chuyển Tiếp Phổ Biến Trong Chuyển Hóa C H Quinoline

Một loạt các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã được sử dụng trong chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline, với palladium (Pd) được xem là kim loại nổi bật. Paladi có khả năng phối trí tốt với quinoline và đã chứng minh hiệu quả cao trong nhiều phản ứng khác nhau. Ruthenium (Ru) và Rhodium (Rh) cũng được sử dụng thành công. Việc lựa chọn xúc tác kim loại chuyển tiếp phụ thuộc vào phản ứng cụ thể và các chất nền được sử dụng. Các nghiên cứu đang tiếp tục khám phá các xúc tác kim loại chuyển tiếp mới và cải tiến để cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Tổng Hợp Dược Phẩm Vật Liệu Nhờ C H

Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline có nhiều ứng dụng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực dược phẩm và vật liệu. Nó cho phép tổng hợp các phân tử phức tạp với hiệu quả cao, giảm số bước tổng hợp và chi phí. Nhiều dược phẩm và vật liệu có cấu trúc phức tạp chứa các khung quinoline, và chuyển hóa C-H cung cấp một con đường hiệu quả để tổng hợp các phân tử này. Nghiên cứu trong lĩnh vực này tiếp tục mở rộng phạm vi ứng dụng của chuyển hóa C-H trong tổng hợp các phân tử có giá trị cao.

Như luận văn của Lê Công Hậu đã chỉ ra, phương pháp này có tiềm năng trong “quá trình aryl hóa benzamide bằng cách sử dụng 2-(4- methylquinolin-2-yl)anilin có sử dụng xúc tác palladium.”

4.1. Tổng Hợp Dược Phẩm Chứa Khung Quinoline Bằng Chuyển Hóa C H

Nhiều dược phẩm có cấu trúc quinoline, và chuyển hóa C-H cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các phân tử này. Ví dụ, các thuốc chống sốt rét như quinine và chloroquine chứa khung quinoline và có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng chuyển hóa C-H làm bước then chốt. Các thuốc chống ung thư như quinazoline cũng chứa khung quinoline và có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự. Việc sử dụng chuyển hóa C-H trong tổng hợp dược phẩm cho phép giảm số bước tổng hợp, giảm chi phí và tăng hiệu quả tổng thể.

4.2. Ứng Dụng Trong Tổng Hợp Vật Liệu Polyme Chất Bán Dẫn Hữu Cơ

Chuyển hóa C-H cũng có thể được sử dụng để tổng hợp các vật liệu có giá trị cao, chẳng hạn như polyme và chất bán dẫn hữu cơ. Ví dụ, các polyme chứa khung quinoline có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng chuyển hóa C-H để gắn các monomer quinoline với nhau. Các vật liệu này có thể có nhiều ứng dụng khác nhau, chẳng hạn như trong điện tử, quang học và cảm biến. Các chất bán dẫn hữu cơ chứa khung quinoline cũng có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự và có thể được sử dụng trong các thiết bị điện tử hữu cơ.

4.3. Tiềm Năng Phát Triển Các Chất Xúc Tác Mới Cho Ứng Dụng Cụ Thể

Nghiên cứu đang tiếp tục khám phá các chất xúc tác mới và cải tiến cho chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline. Các chất xúc tác mới có thể được thiết kế để cải thiện hiệu suất, độ chọn lọc và khả năng tương thích với các chất nền khác nhau. Ví dụ, các chất xúc tác có thể được thiết kế để xúc tác phản ứng chuyển hóa C-H trên các liên kết C-H cụ thể trong một phân tử phức tạp. Các chất xúc tác cũng có thể được thiết kế để hoạt động trong điều kiện nhẹ nhàng hơn, giảm sự phân hủy của các chất phản ứng và sản phẩm.

V. Thách Thức Và Triển Vọng Nghiên Cứu Chuyển Hóa C H Tương Lai

Mặc dù chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline đã đạt được nhiều tiến bộ, vẫn còn một số thách thức cần giải quyết. Một thách thức là phát triển các chất xúc tác và phương pháp có thể hoạt động trên một phạm vi rộng hơn các chất nền. Một thách thức khác là cải thiện độ chọn lọc của phản ứng, đặc biệt là khi có nhiều liên kết C-H có thể phản ứng trong một phân tử. Một thách thức khác nữa là phát triển các phương pháp loại bỏ nhóm định hướng sau khi phản ứng hoàn thành một cách hiệu quả hơn. Tuy nhiên, bất chấp những thách thức này, lĩnh vực chuyển hóa C-H vẫn còn nhiều hứa hẹn, và các nghiên cứu tiếp tục mở rộng phạm vi ứng dụng của nó.

Từ góc độ của Lê Công Hậu, “Cho đến nay, quá trình chuyển hóa liên kết C-H có mặt xúc tác kim loại chuyển tiếp đã trở thành một trong những chủ đề nghiên cứu hấp dẫn trong hóa học hữu cơ và hóa học cơ kim.”

5.1. Vấn Đề Độ Chọn Lọc Trong Chuyển Hóa C H Phức Tạp

Một trong những thách thức lớn nhất trong chuyển hóa C-H là đạt được độ chọn lọc cao, đặc biệt là khi có nhiều liên kết C-H có thể phản ứng trong một phân tử. Việc kiểm soát vị trí và bản chất của phản ứng đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế phản ứng và sự tương tác giữa chất xúc tác, nhóm định hướng và chất nền. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc phát triển các xúc tác và phương pháp mới có thể phân biệt giữa các liên kết C-H khác nhau và xúc tác phản ứng trên liên kết mong muốn.

5.2. Nghiên Cứu Chất Xúc Tác Mới Hướng Đi Cho Tương Lai Chuyển Hóa C H

Việc phát triển các chất xúc tác mới là rất quan trọng để cải thiện hiệu suất, độ chọn lọc và phạm vi ứng dụng của chuyển hóa C-H. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc thiết kế các chất xúc tác có thể hoạt động trong điều kiện nhẹ nhàng hơn, xúc tác phản ứng trên các liên kết C-H cụ thể và chịu được các nhóm chức khác nhau trong chất nền. Các chất xúc tác mới cũng có thể được thiết kế để có thể tái sử dụng, giảm chi phí và tác động đến môi trường của quá trình.

5.3. Hóa Học Xanh Xu Hướng Phát Triển Bền Vững Của Chuyển Hóa C H

Chuyển hóa C-H có tiềm năng đóng góp đáng kể vào hóa học xanh bằng cách giảm số bước tổng hợp, giảm chi phí và giảm tác động đến môi trường. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp chuyển hóa C-H sử dụng các xúc tác tái tạo, dung môi thân thiện với môi trường và điều kiện phản ứng nhẹ nhàng. Việc áp dụng các nguyên tắc của hóa học xanh trong chuyển hóa C-H có thể dẫn đến các quá trình tổng hợp bền vững và hiệu quả hơn.

VI. Kết Luận Quinoline Công Cụ Đắc Lực Cho Chuyển Hóa C H Chọn Lọc

Nhìn chung, chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline là một lĩnh vực đầy hứa hẹn với nhiều ứng dụng tiềm năng trong tổng hợp hữu cơ. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển trong lĩnh vực này có thể dẫn đến sự phát triển của các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn, bền vững hơn và chọn lọc hơn cho nhiều loại phân tử có giá trị cao. Quinoline đóng vai trò quan trọng trong việc đạt được độ chọn lọc và hiệu quả cao, và việc khám phá các ứng dụng mới của nhóm định hướng này sẽ tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng.

Kết quả của nghiên cứu như luận văn của Lê Công Hậu, “việc kết hợp xúc tác Pd(OAc)2, chất hỗ trợ AgTFA (TFA = trifluoroacetate), và dung môi acetic acid giúp phân lập được 06 dẫn xuất aryl hóa với hiệu suất từ trung bình đến tốt.”

6.1. Tóm Tắt Ưu Điểm Của Chuyển Hóa C H Sử Dụng Quinoline

Chuyển hóa C-H sử dụng nhóm định hướng quinoline mang lại nhiều lợi ích so với các phương pháp tổng hợp truyền thống. Nó giảm số bước tổng hợp, tăng độ chọn lọc và cho phép sử dụng các chất nền rẻ tiền và dễ kiếm. Nó cũng phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh bằng cách giảm lượng chất thải và sử dụng các xúc tác hiệu quả hơn. Nhờ những ưu điểm này, chuyển hóa C-H đang trở thành một công cụ ngày càng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiềm Năng Trong Tương Lai

Nghiên cứu trong tương lai trong lĩnh vực chuyển hóa C-H sẽ tập trung vào việc phát triển các xúc tác và phương pháp mới có thể hoạt động trên một phạm vi rộng hơn các chất nền, cải thiện độ chọn lọc của phản ứng và phát triển các phương pháp loại bỏ nhóm định hướng sau khi phản ứng hoàn thành một cách hiệu quả hơn. Nghiên cứu cũng sẽ tập trung vào việc khám phá các ứng dụng mới của chuyển hóa C-H trong tổng hợp dược phẩm, vật liệu và các lĩnh vực khác.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Chuyển hóa liên kết C–H trong tổng hợp hữu cơ là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng và phát triển mạnh mẽ trong hai thập kỷ qua, với mục tiêu tạo ra các liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố một cách trực tiếp, hiệu quả và thân thiện với môi trường. Theo ước tính, các phản ứng ghép đôi truyền thống chiếm khoảng 16% tổng số phản ứng trong phòng thí nghiệm hóa dược, tuy nhiên chúng thường yêu cầu nguyên liệu chức năng hóa trước và tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn. Do đó, việc phát triển các phương pháp chuyển hóa trực tiếp liên kết C–H với độ chọn lọc cao, đặc biệt là sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và nhóm định hướng, đã trở thành xu hướng nghiên cứu nổi bật.

Luận văn tập trung vào phát triển phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C–H tại vị trí ortho của các dẫn xuất benzamide, sử dụng nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline và xúc tác palladium(II) acetate. Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của các loại phức Pd, chất hỗ trợ và dung môi đến hiệu suất phản ứng aryl hóa, đồng thời mở rộng ứng dụng nhóm định hướng này trong các phản ứng thiol hóa và amine hóa. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP.HCM trong giai đoạn từ tháng 2/2023 đến tháng 12/2023.

Kết quả nghiên cứu không chỉ góp phần nâng cao hiệu quả và tính chọn lọc trong chuyển hóa liên kết C–H mà còn mở ra hướng đi mới cho việc ứng dụng nhóm định hướng dạng quinoline trong tổng hợp hữu cơ hiện đại, có ý nghĩa quan trọng đối với phát triển hóa học xanh và công nghiệp dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: (1) hoạt hóa liên kết C–H có định hướng sử dụng nhóm định hướng, giúp tăng cường sự phối hợp giữa kim loại chuyển tiếp và vị trí liên kết C–H cần chuyển hóa, từ đó nâng cao tính chọn lọc và hiệu suất phản ứng; (2) cơ chế xúc tác Pd(II)/Pd(IV) trong phản ứng aryl hóa, trong đó palladium đóng vai trò trung tâm trong quá trình phân cắt liên kết C–H và hình thành liên kết C–C mới.

Ba khái niệm chuyên ngành quan trọng được áp dụng gồm: nhóm định hướng (directing group), aryl hóa (arylation), và xúc tác kim loại chuyển tiếp (transition metal catalysis). Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline được tổng hợp từ phản ứng tự ngưng tụ của 2’-aminoacetophenone, có khả năng phối trí hai càng với Pd(II), tạo phức trung gian ổn định và thúc đẩy phản ứng aryl hóa chọn lọc tại vị trí ortho.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp thực nghiệm tại phòng thí nghiệm MANAR Lab, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM. Cỡ mẫu gồm các dẫn xuất benzamide khác nhau được tổng hợp từ 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline và các acyl chloride thương mại, với hiệu suất tổng hợp đạt trên 60%. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các dẫn xuất có nhóm thế khác nhau để khảo sát ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký khí (GC), sắc ký lớp mỏng (TLC), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR), phổ khối (MS) và phổ khối phân giải cao (HR-MS). Phương pháp phân tích dữ liệu dựa trên so sánh hiệu suất sản phẩm, phân tích phổ và đối chiếu với các nghiên cứu trước đây.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2/2023 đến tháng 12/2023, bao gồm các giai đoạn tổng hợp nhóm định hướng, tổng hợp benzamide, khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa, phân tích sản phẩm và thử nghiệm mở rộng cho các phản ứng thiol hóa, amine hóa.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp nhóm định hướng và benzamide: Phản ứng tự ngưng tụ 2’-aminoacetophenone với KOH trong DMSO ở 120°C trong 6 giờ cho nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline với hiệu suất trên 95%. Tiếp theo, tổng hợp benzamide từ nhóm định hướng và các acyl chloride đạt hiệu suất từ 50% đến 72%, tùy thuộc nhóm thế trên acyl chloride (ví dụ, benzamide mang nhóm nitro đạt 60%, nhóm methyl và tert-butyl đạt tương đương, nhóm Cl giảm nhẹ còn 50%).

2. Khảo sát điều kiện phản ứng aryl hóa: Sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 kết hợp với chất oxy hóa AgTFA và dung môi axit acetic ở 140°C trong 48 giờ cho hiệu suất aryl hóa tối ưu, đạt 41% với sản phẩm 4-chloro-N-(2-(4-methylquinolin-2-yl)phenyl)benzamide. Các điều kiện khác như sử dụng Pd(TFA)2, AgOAc hoặc các bazơ khác không tạo ra sản phẩm hoặc hiệu suất rất thấp.

3. Phạm vi chất nền: Các benzamide mang nhóm thế điện tử hoặc rút điện tử ở vị trí para và meta đều phản ứng tốt với 4-iodotoluene, cho hiệu suất từ 60% đến 75%. Dẫn xuất dị vòng thiophene không tạo sản phẩm aryl hóa dưới điều kiện này. Các aryl iodide khác như 4-iodoanisole và 2-iodothiophene cũng được sử dụng, cho hiệu suất 78% và 57% tương ứng. Phản ứng aryl hóa liên kết C(sp3)–H không thành công, không tạo sản phẩm mong muốn.

4. Cơ chế phản ứng: Quá trình aryl hóa diễn ra qua chu trình xúc tác Pd(II)/Pd(IV). Đầu tiên, benzamide phối hợp với Pd(II) tạo phức trung gian [Pd-I] với sự phối trí hai càng N,N. Liên kết C–H tại vị trí ortho được hoạt hóa thông qua tách loại acid acetic, tạo phức [Pd-II]. Tiếp theo, aryl iodide tham gia phản ứng oxi hóa cộng hợp tạo phức bát diện [Pd-III], sau đó khử tách loại tạo phức [Pd-IV] với liên kết C–C mới hình thành. Cuối cùng, trao đổi phối tử giải phóng sản phẩm aryl hóa và tái tạo phức [Pd-I].

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp nhóm định hướng và benzamide cao chứng tỏ quy trình tổng hợp đơn giản, hiệu quả và sử dụng nguyên liệu thương mại sẵn có, phù hợp cho ứng dụng rộng rãi. Việc lựa chọn Pd(OAc)2 và AgTFA trong axit acetic làm điều kiện tối ưu phù hợp với các nghiên cứu trước đây, đồng thời khẳng định vai trò quan trọng của chất oxy hóa và dung môi trong việc thúc đẩy phản ứng aryl hóa chọn lọc.

Phạm vi chất nền đa dạng cho thấy nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline có khả năng phối trí hiệu quả với Pd, giúp hoạt hóa liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho với hiệu suất từ trung bình đến tốt. Tuy nhiên, sự không thành công trong aryl hóa liên kết C(sp3)–H và các dẫn xuất dị vòng thiophene cho thấy giới hạn của nhóm định hướng và điều kiện phản ứng hiện tại, cần nghiên cứu thêm để mở rộng phạm vi ứng dụng.

Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên các dữ liệu phổ và so sánh với các nghiên cứu tương tự, giúp giải thích tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình aryl hóa. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất sản phẩm theo từng điều kiện phản ứng và bảng phân tích phổ NMR để minh họa sự hình thành sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Thực hiện khảo sát sâu hơn về nồng độ xúc tác, thời gian và nhiệt độ phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất aryl hóa trên 50% trong vòng 12 tháng, do nhóm nghiên cứu tại phòng thí nghiệm MANAR Lab thực hiện.

2. Mở rộng phạm vi chất nền: Nghiên cứu ứng dụng nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline với các dẫn xuất dị vòng và liên kết C(sp3)–H bằng cách điều chỉnh xúc tác hoặc sử dụng phối tử phụ trợ trong 18 tháng tới, phối hợp với các chuyên gia hóa hữu cơ.

3. Phát triển phản ứng thiol hóa và amine hóa: Tiếp tục khảo sát các điều kiện xúc tác Cu(OAc)2 và các chất xúc tiến khác để cải thiện hiệu suất và tính chọn lọc của các phản ứng này trong 1 năm, nhằm đa dạng hóa ứng dụng nhóm định hướng.

4. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm: Hợp tác với các phòng thí nghiệm dược học để thử nghiệm các sản phẩm aryl hóa trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, đánh giá tính khả thi và hiệu quả trong 2 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp chuyển hóa liên kết C–H chọn lọc với nhóm định hướng quinoline để phát triển các phản ứng tổng hợp mới, nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng các dẫn xuất benzamide aryl hóa làm tiền chất trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, rút ngắn quy trình tổng hợp và giảm chi phí.

3. Giảng viên và sinh viên ngành Kỹ thuật Hóa học: Tham khảo quy trình tổng hợp, phân tích phổ và cơ chế phản ứng để phục vụ giảng dạy và nghiên cứu khoa học.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và vật liệu chức năng: Áp dụng quy trình tổng hợp nhóm định hướng và phản ứng aryl hóa để sản xuất các hợp chất trung gian phục vụ công nghiệp hóa học xanh.

Câu hỏi thường gặp

1. Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline có ưu điểm gì so với các nhóm định hướng khác?
   Nhóm định hướng này dễ tổng hợp từ nguyên liệu thương mại, có khả năng phối trí hai càng với Pd(II), giúp tăng tính chọn lọc và hiệu suất phản ứng aryl hóa tại vị trí ortho, đồng thời có thể áp dụng cho nhiều dẫn xuất benzamide khác nhau.

2. Tại sao sử dụng Pd(OAc)2 và AgTFA trong phản ứng aryl hóa?
   Pd(OAc)2 là xúc tác hiệu quả cho hoạt hóa liên kết C–H, trong khi AgTFA đóng vai trò chất oxy hóa giúp tái tạo Pd(II) và loại bỏ anion iodide, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình oxi hóa cộng hợp và khử tách loại trong chu trình xúc tác.

3. Phản ứng aryl hóa có thể áp dụng cho liên kết C(sp3)–H không?
   Trong nghiên cứu này, phản ứng aryl hóa liên kết C(sp3)–H không thành công dưới điều kiện hiện tại, cho thấy cần tối ưu hóa hoặc phát triển nhóm định hướng và xúc tác mới để mở rộng phạm vi ứng dụng.

4. Có thể tái sử dụng nhóm định hướng sau phản ứng không?
   Nhóm định hướng dạng quinoline có thể được loại bỏ và tái sử dụng thông qua các bước thủy phân hoặc xử lý hóa học phù hợp, giúp giảm chi phí và tăng tính bền vững của quy trình tổng hợp.

5. Phương pháp này có thể ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm như thế nào?
   Phản ứng aryl hóa chọn lọc giúp tạo ra các dẫn xuất benzamide có cấu trúc phức tạp, là tiền chất quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dược phẩm có hoạt tính sinh học, rút ngắn quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu quả sản xuất.

Kết luận

• Phát triển thành công phương pháp tổng hợp nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline với hiệu suất trên 95%, sử dụng nguyên liệu thương mại và quy trình đơn giản.
• Thiết lập điều kiện phản ứng aryl hóa chọn lọc liên kết C(sp2)–H của benzamide với xúc tác Pd(OAc)2, chất oxy hóa AgTFA và dung môi axit acetic, đạt hiệu suất sản phẩm lên đến 78%.
• Xác định phạm vi chất nền phù hợp, bao gồm các benzamide mang nhóm thế điện tử và rút điện tử, cũng như các aryl iodide khác nhau, đồng thời nhận diện giới hạn đối với liên kết C(sp3)–H và dẫn xuất dị vòng.
• Đề xuất cơ chế phản ứng Pd(II)/Pd(IV) giải thích tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình aryl hóa.
• Khuyến nghị tiếp tục tối ưu hóa điều kiện, mở rộng phạm vi ứng dụng và phát triển các phản ứng thiol hóa, amine hóa nhằm đa dạng hóa ứng dụng nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ.

Luận văn mở ra hướng nghiên cứu mới trong chuyển hóa liên kết C–H có định hướng, góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ hiện đại. Các bước tiếp theo bao gồm tối ưu hóa quy trình, thử nghiệm trên các cơ chất phức tạp hơn và ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm. Độc giả và nhà nghiên cứu được khuyến khích áp dụng và phát triển thêm dựa trên kết quả này để thúc đẩy tiến bộ khoa học và công nghiệp hóa học xanh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA LÊ CÔNG HẬU CHUYỂN HÓA CHỌN LỌC LIÊN KẾT C-H VỚI SỰ HỖ TRỢ CỦA NHÓM ĐỊNH HƯỚNG DẠNG QUINOLINE Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số: 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 07 năm 2024 Công trình được hoàn thành tại: Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM Cán bộ hướng dẫn khoa hoc: TS. Nguyễn Thanh Tùng Cán bộ chấm nhận xét 1: TS. Nguyễn Văn Chí Cán bộ chấm nhận xét 2: TS.

Trần Phước Nhật Uyên Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại Học Bách Khoa, ĐHQG Tp. Hồ Chí Minh ngày 04 tháng 07 năm 2024 Thành phần hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. Chủ tịch: PGS.TS Đặng Bảo Trung 2. Phản biện 1: TS.

Phản biện 2: TS. Trần Phước Nhật Uyên 4. Ủy viên: TS. Nguyễn Thanh Tùng 5.

Nguyễn Đăng Khoa Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá luận văn và trưởng khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: LÊ CÔNG HẬU MSHV: 2070167 Ngày sinh: 24/05/1995 Nơi sinh: Quảng Ngãi Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Mã số: 8520301 TÊN ĐỀ TÀI: Bằng tiếng việt: Chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng dạng quinoline Bằng tiếng anh: Selective functionalization of C-H bonds assisted by quinoline directing group NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: - Khảo sát khả năng tổng hợp các dẫn xuất amide từ nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2- yl)aniline. - Khảo sát aryl hóa các dẫn xuất amide với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin- 2-yl)aniline. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 06/02/2023 NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 10/12/2023 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng TP.HCM, ngày 17 tháng 6 năm 2024 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TS. Nguyễn Thanh Tùng TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC LỜI CẢM ƠN Trải qua hơn 2 năm học tập tại trường, đến hôm nay chặng đường cuối cùng cũng sắp được hoàn thành và luận văn tốt nghiệp là thử thách cuối cùng kết thúc quá trình học tập tại trường, đó cũng là hành trang giúp em tự tin hơn trong hành trình này.

Đầu tiên, em xin cảm ơn đến trường Đại Học Bách Khoa ĐHQG TPHCM đã tạo điều kiện để em có thể hoàn thiện chương trình học của bản thân. Luận văn này không thể được hoàn thành tốt đẹp nếu không có sự hỗ trợ hướng dẫn tận tâm từ thầy cô, các anh chị nghiên cứu sinh, học viên cao học và các em sinh viên đại học bộ môn Hóa Hữu Cơ của khoa Kỹ Thuật Hóa Học, đặc biệt là phòng thí nghiệm trọng điểm MANAR Lab. Vì thế, em muốn gửi đến quý thầy cô, và mọi người một lời cảm ơn chân thành nhất. Để đi đến được ngày hôm nay, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS Phan Thanh Sơn Nam, người đã truyền cảm hứng và tạo động lực để em có thể cố gắng và nổ lực mỗi ngày.

Em xin cảm ơn TS Nguyễn Thanh Tùng, người đã tận tâm hướng dẫn đề tài và đưa ra lời khuyên cũng như hướng đi mỗi lúc em gặp khó khăn trong quá trình thực hiện luận văn. Cảm ơn em Lê Xuân Huy người hướng dẫn tận tình và luôn luôn đồng hành, hỗ trợ và giải đáp thắc mắc về kiến thức hóa học. Và cuối cùng cảm ơn em Trần Thế Danh đã đồng hành một đoạn đường dài trong quá trình thực hiện luận văn này Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè đã ở bên cạnh và động viên lúc em trong suốt quá trình thực hiện luận văn này. Kiến thức vô hạn vì vậy trong quá trình thực hiện luận văn này vẫn còn thiếu sót mong được thầy cô góp ý để em có thể hoàn chỉnh luận văn cũng như hoàn chỉnh bản thân hơn nữa.

Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2024 Tác giả Lê Công Hậu i TÓM TẮT Luận văn phát triển một phương pháp sử dụng xúc tác palladium(II) acetate để hỗ trợ phản ứng aryl hóa liên kết C-H tại vị trí ortho của các dẫn xuất benzamide với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline. Nhóm định hướng được tổng hợp dễ dàng từ phản ứng tự ngưng tụ của 2’-aminoacetophenone. Nghiên cứu về phản ứng aryl hóa đã trình bày ảnh hưởng của loại phức Pd, chất hỗ trợ và dung môi đến hiệu suất sản phẩm. Từ điều kiện đã khảo sát, việc kết hợp xúc tác Pd(OAc)2, chất hỗ trợ AgTFA (TFA = trifluoroacetate), và dung môi acetic acid giúp phân lập được 06 dẫn xuất aryl hóa với hiệu suất từ trung bình đến tốt.

Dựa trên cơ chế được đề nghị, nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline cũng được thử nghiệm cho các phản ứng thiol hóa và amine hóa với chất xúc tiến Cu(OAc)2. ii ABSTRACT The thesis developed a method to allow for the use of palladium(II) acetate as the catalyst for arylation of ortho C-H bonds in benzamides, which was assisted by a directing group 2-(4- methylquinolin-2-yl)aniline. The directing group was feasibly obtained via a self-condensation of 2’- aminoacetophenone. The study of arylation conditions diclosed the effects of palladium complexes, additives, and solvents.

From the results of optimization, the combination of Pd(OAc)2 catalyst, AgTFA (TFA = trifluoroacetate) additive, and acetic acid solvent allowed for the isolation of 06 arylation products in moderate to good yields. Based on the proposed mechanism, the directing group 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline was also attempted for directed thiolation and amination in the presence of Cu(OAc)2 as the promoter. iii LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả được thực hiện tại phòng thí nghiệm Marnar Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Thanh Tùng.

Số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở các luận văn cùng cấp. Nếu có sai sự thật, em xin hoàn toàn chịu mọi trách nhiệm về đề tài của mình Lê Công Hậu iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN. iii LỜI CAM ĐOAN. iv MỤC LỤC.

vii DANH MỤC BẢNG. viii DANH MỤC HÌNH. ix DANH MỤC VIẾT TẮT .1 Chuyển hóa liên kết C−H trong tổng hợp hữu cơ .2 Chuyển hóa liên kết C-H được hỗ trợ bởi nhóm định hướng .2 Amides nhóm định hướng nổi bật trong chuyển hóa liên kết C-H .1 Sự hình thành liên kết carbon – carbon .2 Sự hình thành liên kết C – X (X = N, O, S, Cl) .3 Mục tiêu đề tài. 19 CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM .1 Hóa chất và thiết bị.2 Quá trình thực nghiệm.1 Quy trình chung để tổng hợp N-(2-4 methylquinolin– 2-yl)- phenyl) benzamide .2 Quy trình aryl hóa sử dụng xúc tác palladium .3 Xúc tác kim loại đồng trong chuyển hóa liên kết β-C-H.

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .1 Tổng hợp N-(2-4-methylquinolin-2-yl)phenyl)benzamies và dẫn xuất .1 Ảnh hưởng của các nhóm thế khác nhau đến phản ứng .2 Phân tích phổ của N-(2-4-methyquinoline-2-yl)phenyl-4-nitrobezamide .2 Chuyển hóa liên kết C-H với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2- yl)aniline.1 Xúc tác palladium cho phản ứng aryl hóa. 30 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN .1 Nhận xét và kết luận. 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 41 PHỤ LỤC 1: DỮ LIỆU PHÂN TÍCH PHỔ.

48 vi DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1. 1 Alkyl hóa liên kết C-H ở vị trí ortho giữa keton thơm và amine có mặt xúc tác Ru. 2 Aryl hóa N,N-dimethylaminomethyl ở vị trí ortho-C-H [30]. 4 Xúc tác liên kết C(sp2)-H hydroxyl hóa của axit carboxylic.

12 Aryl hóa liên kết C-H ở vị trí ortho không bị thay thế của N- benzamide và iodobenen bằng xúc tác Pd(II). 13 Aryl hóa vị trí ortho của Weinreb amides và iodobenzen bởi HOTf [53]. 14 Aryl hóa vị trí ortho của N-aryl pyrazaole dưới sự hỗ trợ của Co(II). 15 Aryl hóa ở vị trí B của 8-aminoquinoline amide thông qua cyclopalladation.

16 Aryl hóa liên kết C-H ở vị trí ortho của N-(2-aminophenyl)acetamude có mặt xúc tác Pd(II). 17 Quá trình alkoxyl hóa bằng Pd(II) của C(sp3)-H và C(sp2)-H sử dụng (pyridin-2- yl)propan-2-amine làm nhóm định hướng trực tiếp. 18 Hy droxyl hóa liên kết C-H bởi xúc tác ruthenium. 19 Sử dụng aniline amin hóa liên kết C(sp2)-H.

20 Quá trình amin hóa vị trí ortho-C-H qua trung gian Cu(II) của benzamide. 25 Quá trình amin hóa benzamide ortho-C-H qua trung gian Cu(II) được định hướng bởi 8-aminoquinolin [71]. 26 Quá trình amin hóa benzamide ortho-C-H qua trung gian Cu(II) được điều khiển bởi nhóm định hướng đơn phương. 27 Cách tiếp cận mới để tổng hợp và ứng dụng 2-(4-methylquinoline-2-yl)aniline trong quá trình aryl hóa liên kết C-H được thúc đẩy bởi Pd(II).

1 Qui trình chung tổng hợp benzamide. 2 Quy trình tổng hợp ortho-monoarylated của benzamide. 1 Quy trình tổng hợp benzamide. 2 Qui trình aryl hóa liên kết β-C-H của Luu và tôi.

3 Xúc tác đồng trong chuyển hóa liên kết C-H ở vị trí β -C-H của 2-(4-methylquinolin- 2-yl)aniline. vii DANH MỤC BẢNG Bảng 2. 1 Danh mục hóa chất. 1 Phạm vi cơ chất phản ứng.

2 Khảo sát phản ứng aryl hóa. 3 Điều kiện cho quá trình aryl hóa. 32 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1. 1 Nhóm định hướng trong chuyển hóa trực tiếp.

2 Công thức phân tử của carboxiamide. 3 Công thức phân tử của dược chất chứa cấu dạng amide. 4 Những hợp chất được nghiên cứu phát triển N,N-dentate của nhóm định hướng. 12 ix DANH MỤC VIẾT TẮT AcOH Acetic acid Ad Adamantyl DCE 1,2- Dichloroethane DCM Dichloromethane DG Directing group DMPU N,N’-Dimethyl sulfoxide DMSO Dimethyl sulfoxide eq.

Equivalent Et Ethyl FG Functional group HOTf Triflic acid i Pr iso-Propyl L Ligand Me Methyl NMR44 Nuclear magnetic resonance Oac Acetate Ph Phenyl Piv Pivalate Rf Retardation factor RT Room temperature t-Am Tert-amyl TBHP Tert-butyl hydroperoxide TEA Triethylamine TFA Trifluoroacetate TFEtOH 2,2,2-TrifluoroethanolT TM Transition metal x GIỚI THIỆU Đầu thế kỉ 20, việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp để tạo thành các liên kết carbon- carbon nhận được nhiều sự chú ý vì khả năng phản ứng độc đáo của kim loại chuyển tiếp cho phép tiếp cận vào quá trình chuyển đổi đặc trưng với độ chọn lọc cao. Chính vì vậy mà xúc tác kim loại chuyển tiếp là thành phần rất quan trọng trong phản ứng tổng hợp hữu cơ hiện đại. Quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-C có mặt xúc tác kim loại chuyển tiếp đã mở ra bước tiến mới với phương pháp đơn giản và hiệu quả. Tổng hợp từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau cho thấy rằng các kim loại chuyển tiếp có ảnh hưởng lớn đến việc hình thành liên kết trong tổng hợp hữu cơ như Pd, Ni, Ru, Rh,.

được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi.