Tạo Vòng Ngưng Tụ Từ Chuyển Hóa Chọn Lọc Liên Kết C–H Sử Dụng Nhóm Định Hướng (2-Methylthio)anilide

• Tác giả: Lê Thị Vy Thanh
• Người hướng dẫn: GS. Phan Thanh Sơn Nam
• Trường học: Trường Đại học Bách Khoa
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Tạo vòng ngưng tụ từ chuyển hóa chọn lọc liên kết C–H sử dụng nhóm định hướng (2-methylthio)anilide
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• MỤC LỤC
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C–N TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
• 1.2. Sự hình thành liên kết Csp2–N
• 1.3. Phản ứng sử dụng nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ QUINAZOLINONE
• 1.4.1. Giới thiệu về quinazolinone
• 1.4.2. Một số nghiên cứu tổng hợp quinazolinone và dẫn xuất của chúng
• 1.5. CƠ SỞ LỰA CHỌN ĐỀ TÀI
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ PHÂN TÍCH
• 2.1.1. Thiết bị phân tích
• 2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP TÁC CHẤT VÀ DẪN XUẤT
• 2.2.1. Tổng hợp tác chất chính N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (1a)
• 2.2.2. Tổng hợp xúc tác muối đồng (II) pivalate
• 2.2.3. Tổng hợp các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide (1b-1i)
• 2.3. QUY TRÌNH TỔNG HỢP SẢN PHẨM VÀ DẪN XUẤT
• 2.3.1. Tổng hợp dẫn xuất của quinazolin-4(3H)-one
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. KHẢO SÁT CÁC ĐIỀU KIỆN ẢNH HƯỞNG LÊN PHẢN ỨNG
• 3.1.1. Ảnh hưởng của môi trường
• 3.1.2. Ảnh hưởng của loại xúc tác
• 3.1.3. Ảnh hưởng của loại base
• 3.1.4. Ảnh hưởng của loại dung môi
• 3.1.5. Ảnh hưởng của việc sử dụng chất oxy hóa
• 3.1.6. Ảnh hưởng của lượng Cu(OPiv)2
• 3.1.7. Ảnh hưởng của lượng K2CO3
• 3.1.8. Ảnh hưởng của lượng dung môi
• 3.1.9. Ảnh hưởng của nhiệt độ
• 3.1.10. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất
• 3.1.11. Ảnh hưởng của thời gian
• 3.2. ẢNH HƯỞNG CỦA NHÓM THẾ
• 3.3. KHẢO SÁT VÀ ĐỀ XUẤT CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
• 3.3.1. Sản phẩm phụ quá trình methylthio hóa
• 3.3.2. Sản phẩm phụ quá trình oxy hóa của benzylamine
• 3.3.3. Đề xuất cơ chế phản ứng
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Quinazolinone Khám Phá Phản Ứng C H Chọn Lọc 58

Hóa học dị vòng, một nhánh chính của hóa học hữu cơ, chiếm gần một nửa số hợp chất hữu cơ đã biết. Đặc biệt, nhờ cấu trúc tương tự các chất chuyển hóa nội sinh và các sản phẩm tự nhiên khác nhau, các hợp chất dị vòng chứa nitơ cho thấy vai trò nổi bật trong thiết kế thuốc. Ứng dụng của chúng rất đa dạng và chủ yếu được sử dụng làm dược phẩm, các chất ức chế ăn mòn, thuốc nhuộm, hóa chất nông nghiệp. Các hợp chất dị vòng có chứa nitơ trên thường được tổng hợp bằng các phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitơ vào vị trí mong muốn. Bên cạnh hạn chế về mặt hiệu suất và hình thành sản phẩm phụ, vị trí Csp2–H còn gặp khó khăn trong việc hình thành liên kết Csp2–N do mật độ điện tử cao. Do đó, việc phát triển các phương pháp ghép đôi tạo liên kết Csp2–N vừa là một thách thức trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, vừa là một hướng tiếp cận mới trong xu hướng tổng hợp hiện đại.

1.1. Sự hình thành liên kết C N trong tổng hợp hữu cơ

Năm 1903, Ullman thành công thực hiện phản ứng hình thành liên kết Csp2–N thông qua quá trình ghép đôi giữa các aryl halide với các dẫn xuất ái nhân như amine cùng với muối đồng. Theo như cơ chế đề xuất, xúc tác đồng đầu tiên được oxy hóa lên đồng (III) sau khi hoạt hóa aryl halide, sau đó, quá trình khử tách loại diễn ra để hình thành thành liên kết C–N. Tuy nhiên, phương pháp này còn nhiều điều hạn chế do sử dụng một lượng lớn muối đồng và thực hiện phản ứng trong điều kiện khắc nghiệt. Dash công bố một hướng tiếp cận khác để hình thành liên kết C–N vào năm 2018. Nhằm khắc phục nhược điểm khó phản ứng trong môi trường có nước, Dash cùng các cộng sự đã thực hiện quá trình ghép đôi xúc tác đồng và sử dụng triazolylprolinamide như là một phối tử (ligand) trong môi trường có nước. Phản ứng đạt hiệu suất cao khi sử dụng hệ xúc tác CuI/Pro-I, base K2CO3 và dung môi nước.

1.2. Vai trò của Quinazolinone và các dẫn xuất

Các dẫn xuất của quinazolinone có nhiều ứng dụng quan trọng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Chúng được sử dụng rộng rãi trong y học như các chất chống ung thư, kháng viêm, kháng khuẩn. Ví dụ, một số dẫn xuất quinazolinone thể hiện hoạt tính ức chế mạnh đối với các enzyme liên quan đến sự phát triển của tế bào ung thư. Ngoài ra, chúng còn được sử dụng trong nông nghiệp như các chất bảo vệ thực vật. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và chọn lọc cho quinazolinone và các dẫn xuất của chúng là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng.

II. Thách Thức Phản Ứng C H Nhóm Định Hướng Methylthioanilide 59

Do tính đa dạng và phong phú của liên kết C–H trong các hợp chất hữu cơ, phản ứng hoạt hóa liên kết này là đề tài nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới quan tâm. Đối với các hợp chất dị vòng thơm, các nguyên tử dị hợp luôn đóng vai trò định hướng cho phản ứng hoạt hóa liên kết chọn lọc dựa vào mật độ điện tử khác nhau giữa các vị trí C–H. Đặc biệt, liên kết C–H hay liên kết C–C được xem là những liên kết trơ, khó phản ứng và độ chọn lọc thấp. Để cải thiện nhược điểm trên, các nhóm định hướng (directing group, DG) được sử dụng để hoạt hóa liên kết tại vị trí ortho. Phản ứng sử dụng nhóm định hướng cần có sự tham gia của các xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm hỗ trợ hoạt hóa có chọn lọc vị trí ortho. Đầu tiên, nhóm định hướng sẽ tương tác có chọn lọc với các xúc tác kim loại chuyển tiếp để hình thành sản phẩm trung gian thứ nhất. Các nhóm chức tạo liên kết phối trí với tâm kim loại, sau đó, quá trình khử- tách loại diễn ra nhằm loại bỏ kim loại và hình thành nên sản phẩm mong muốn.

2.1. Tầm quan trọng của tính chọn lọc trong phản ứng C H

Tính chọn lọc trong phản ứng C-H là yếu tố then chốt để đảm bảo hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Trong một phân tử hữu cơ, có nhiều liên kết C-H khác nhau, và việc kích hoạt một liên kết cụ thể đòi hỏi sự kiểm soát chính xác. Việc sử dụng nhóm định hướng và xúc tác có vai trò quan trọng trong việc điều khiển tính chọn lọc, giúp phản ứng diễn ra tại vị trí mong muốn. Nếu không có tính chọn lọc cao, phản ứng có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất và gây khó khăn cho quá trình tinh chế.

2.2. Giới thiệu nhóm định hướng Methylthioanilide

Methylthioanilide là một nhóm định hướng tiềm năng trong phản ứng C-H do khả năng phối hợp với các kim loại chuyển tiếp thông qua cả nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Tuy nhiên, lưu huỳnh thường được biết đến với khả năng "đầu độc" xúc tác kim loại, gây cản trở quá trình phản ứng. Do đó, việc sử dụng methylthioanilide đòi hỏi sự kiểm soát cẩn thận các điều kiện phản ứng và lựa chọn xúc tác phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Quinazolinone Chọn Lọc C H 55

Năm 2006, Yu và Chatani công bố phản ứng amine hóa đóng vòng nội phân tử sử dụng nhóm định hướng. Yu và cộng sự đã sử dụng muối đồng để xúc tác cho phản ứng đóng vòng nội phân tử của một số dẫn xuất benzamide có nhóm định hướng N-methoxyamide và 2-amino pyridine. Kết quả cho thấy rằng nhóm N-methoxyamide đạt hiệu suất cao hơn so với 2-amino pyridine. Cùng năm đó, Yu cũng báo cáo một phương pháp sử dụng nhóm định hướng là aminoquinoline có sự hỗ trợ của muối đồng (II) để tạo ra các dẫn xuất của 2-phenylpyridine bằng phản ứng C–H amine hóa có chọn lọc (Hình 1. Kết quả cho thấy phản ứng có khả năng tương thích tốt với nhiều loại nhóm thế khác nhau và hiệu suất từ trung bình đến cao. Tuy nhiên, cần có sự hiện diện của chất oxy hóa Ag2CO3 với lượng dư và nhiệt độ cao. Sau đó, Fagnoni đã đề xuất một cơ chế cho phản ứng này. Nghiên cứu sử dụng xúc tác cobalt cho phản ứng ghép đôi giữa 8-aminoquinoline amide và aniline. Các hợp chất quinazolinone là một lớp các hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong hóa học và dược học.

3.1. Phản ứng C H amine hóa sử dụng Methylthioanilide

Phản ứng C-H amine hóa với methylthioanilide là quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-N, tạo ra các dẫn xuất quinazolinone. Phản ứng này thường được thực hiện với sự có mặt của xúc tác kim loại chuyển tiếp, nhóm định hướng methylthioanilide, amine và chất oxy hóa. Hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại xúc tác, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Cần tối ưu hóa các điều kiện này để đạt được kết quả tốt nhất.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp quinazolinone bằng phản ứng C-H chọn lọc. Loại xúc tác kim loại chuyển tiếp có vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa liên kết C-H. Dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của các chất phản ứng và sự ổn định của xúc tác. Nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được điều chỉnh để tối ưu hóa tốc độ phản ứng và tránh các phản ứng phụ. Tỷ lệ các chất phản ứng, đặc biệt là amine, cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất.

IV. Tối Ưu Hóa Phản Ứng Ảnh Hưởng Của Điều Kiện Thực Nghiệm 59

Luận văn đã khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như loại môi trường, loại chất trung gian, loại base, loại dung môi, tỷ lệ tác chất, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Bên cạnh đó, tác chất và sản phẩm được xác định bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Điều kiện ban đầu khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của môi trường phản ứng đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của loại xúc tác đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng . Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của việc sử dụng chất oxy hóa đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng.

4.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và dung môi

Nhiệt độ phản ứng đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng hoạt hóa cho các bước phản ứng. Tuy nhiên, nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến các phản ứng phụ không mong muốn. Dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của các chất phản ứng và sự tương tác giữa xúc tác và cơ chất. Việc lựa chọn dung môi phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

4.2. Vai trò của xúc tác và chất oxy hóa

Xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc hạ thấp năng lượng hoạt hóa của phản ứng và tăng tốc độ phản ứng. Chất oxy hóa giúp tái tạo xúc tác và thúc đẩy quá trình hình thành liên kết C-N. Việc lựa chọn xúc tác và chất oxy hóa phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt trong phản ứng tổng hợp quinazolinone.

V. Nghiên Cứu Ứng Dụng Tổng Hợp Dẫn Xuất Quinazolinone Mới 58

Phản ứng amine hóa tổng hợp dẫn xuất của quinazolin-4(3H)-one. Phản ứng phân hủy của DMSO tạo thành dimethyl disulfide . Sản phẩm phụ từ quá trình methylthio hóa . Sản phẩm phụ từ quá trình oxy hóa của benzylamine . Cơ chế đề xuất cho quá trình amine hóa có định hướng liên kết C−H ở vị trí ortho của benzamide . Cơ chế đề xuất tạo thành quinazolinone từ sản phẩm trung gian amine hóa ở vị trí ortho C−H . Các sản phẩm phụ quá trình methylthio hóa và oxy hóa có thể làm giảm hiệu suất của phản ứng chính. Hiểu rõ cơ chế phản ứng và xác định các sản phẩm phụ là quan trọng để tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

5.1. Tổng hợp các dẫn xuất Quinazolinone khác nhau

Nghiên cứu này đã mở rộng phạm vi phản ứng bằng cách sử dụng các amine khác nhau, tạo ra các dẫn xuất quinazolinone khác nhau. Việc thay đổi các nhóm thế trên amine có thể ảnh hưởng đến tính chất vật lý và hóa học của sản phẩm, cũng như hoạt tính sinh học của chúng. Việc tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazolinone cho phép khám phá các ứng dụng tiềm năng của chúng trong nhiều lĩnh vực.

5.2. Đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất

Sau khi tổng hợp, các dẫn xuất quinazolinone cần được đánh giá về hoạt tính sinh học của chúng. Điều này có thể bao gồm các thử nghiệm in vitro (trong ống nghiệm) để đánh giá khả năng ức chế các enzyme mục tiêu, hoặc các thử nghiệm in vivo (trên cơ thể sống) để đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Việc đánh giá hoạt tính sinh học giúp xác định các dẫn xuất quinazolinone có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm.

VI. Tương Lai Quinazolinone Hướng Nghiên Cứu Ứng Dụng 56

Phổ 1H NMR sản phẩm (3aa) . Phổ 13C NMR sản phẩm (3aa) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ba) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ba) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ca) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ca). Phổ 1H-NMR sản phẩm (3da) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3da) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ea) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ea) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3fa) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3fa) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ga) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ga) . Nghiên cứu này cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp quinazolinone sử dụng phản ứng C-H chọn lọc và nhóm định hướng methylthioanilide. Kết quả này có thể mở ra các hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và phát triển dược phẩm.

6.1. Phát triển các nhóm định hướng mới

Nghiên cứu về các nhóm định hướng mới, hiệu quả hơn, có thể mở rộng phạm vi của phản ứng C-H chọn lọc. Các nhóm định hướng này có thể giúp cải thiện độ chọn lọc vị trí và giảm thiểu các phản ứng phụ. Việc phát triển các nhóm định hướng có thể tái sử dụng cũng là một hướng nghiên cứu quan trọng.

6.2. Ứng dụng Quinazolinone trong y học

Các hợp chất quinazolinone có nhiều tiềm năng ứng dụng trong y học. Nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinazolinone có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị ung thư, các bệnh viêm nhiễm và các bệnh truyền nhiễm. Việc phát triển các phương pháp phân phối thuốc hiệu quả cũng là một yếu tố quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

Tổng quan nghiên cứu

Việc phát triển các phương pháp tổng hợp liên kết C–N đóng vai trò then chốt trong hóa học hữu cơ hiện đại, đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm và vật liệu hữu cơ. Các hợp chất chứa nhóm chức amine được ứng dụng rộng rãi trong nhiều sản phẩm thuốc và vật liệu chức năng, chiếm tỷ lệ lớn trong tổng số hợp chất hữu cơ đã biết. Tuy nhiên, việc tạo liên kết Csp2–N trực tiếp từ liên kết C–H vẫn còn là thách thức do tính trơ và mật độ điện tử cao của liên kết Csp2–H. Luận văn tập trung nghiên cứu phản ứng tạo vòng ngưng tụ quinazolin-4(3H)-one thông qua chuyển hóa chọn lọc liên kết C–H sử dụng nhóm định hướng (2-methylthio)anilide, với sự hỗ trợ của muối đồng (II) pivalate và amine bậc một trong môi trường oxy.

Mục tiêu nghiên cứu là khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như loại xúc tác, base, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ tác chất và thời gian phản ứng nhằm tối ưu hóa điều kiện tổng hợp sản phẩm với hiệu suất phân lập cao. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP. HCM trong giai đoạn từ tháng 2/2023 đến tháng 12/2023. Kết quả nghiên cứu không chỉ góp phần phát triển phương pháp tổng hợp quinazolinone hiệu quả mà còn mở rộng ứng dụng của nhóm định hướng N,S- trong hoạt hóa liên kết C–H, đặc biệt với amine thơm bậc một vốn ít được khai thác.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: (1) hoạt hóa trực tiếp liên kết Csp2–H bằng xúc tác kim loại chuyển tiếp với sự hỗ trợ của nhóm định hướng (directing group - DG), và (2) cơ chế tuần hoàn xúc tác kim loại trong phản ứng amine hóa đóng vòng nội phân tử. Nhóm định hướng (2-methylthio)anilide đóng vai trò then chốt trong việc tạo phức bền với đồng (II) pivalate, giúp hoạt hóa chọn lọc vị trí ortho của benzamide. Các khái niệm chính bao gồm: liên kết Csp2–H, nhóm định hướng hai càng N,S-, phản ứng amine hóa trực tiếp, và cơ chế khử-tách-loại trong chu trình xúc tác kim loại.

Phản ứng được thực hiện trong môi trường oxy nhằm hỗ trợ quá trình oxy hóa xúc tác đồng từ Cu(II) lên Cu(III), tạo điều kiện thuận lợi cho hoạt hóa liên kết C–H và hình thành liên kết C–N. Cơ chế đề xuất bao gồm sự hình thành phức trung gian giữa benzamide và đồng, tiếp theo là amine hóa tại vị trí ortho, rồi khử-tách-loại để tạo sản phẩm quinazolin-4(3H)-one.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp hóa học tại phòng thí nghiệm MANAR, Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và benzylamine với các nhóm thế khác nhau, tổng cộng khoảng 9 dẫn xuất được khảo sát. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn có chủ đích nhằm đánh giá ảnh hưởng của nhóm thế và điều kiện phản ứng.

Phân tích hiệu suất phản ứng được thực hiện bằng sắc ký khí (GC) với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID), xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H-NMR, ^13C-NMR) và sắc ký khối phổ (GC–MS, HRMS). Các điều kiện phản ứng được khảo sát gồm: loại xúc tác (Cu(OPiv)_2, Cu(OAc)_2, Co(OAc)_2), loại base (K_2CO_3, Na_2CO_3, Cs_2CO_3), dung môi (DMSO, DMAc, DMF), nhiệt độ (100–130°C), tỷ lệ mol tác chất (1:4 đến 1:6), và thời gian phản ứng (2–6 giờ). Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2/2023 đến tháng 12/2023, bao gồm tổng hợp tác chất, khảo sát điều kiện phản ứng, phân tích sản phẩm và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Ảnh hưởng của loại xúc tác: Sử dụng đồng (II) pivalate (Cu(OPiv)_2) cho hiệu suất phản ứng cao nhất, đạt khoảng 85% sản phẩm phân lập, vượt trội so với đồng (II) acetate (khoảng 70%) và cobalt (II) acetate (khoảng 60%). Điều này cho thấy muối đồng pivalate có khả năng tạo phức bền hơn với nhóm định hướng N,S-.

2. Ảnh hưởng của base: K_2CO_3 được xác định là base tối ưu, mang lại hiệu suất trung bình 82%, cao hơn so với Na_2CO_3 (khoảng 70%) và Cs_2CO_3 (khoảng 75%). Base này giúp duy trì pH phù hợp và hỗ trợ quá trình khử-tách-loại trong chu trình xúc tác.

3. Ảnh hưởng của dung môi: DMSO là dung môi hiệu quả nhất, với hiệu suất phản ứng trung bình 83%, so với DMAc (khoảng 75%) và DMF (khoảng 72%). DMSO hỗ trợ hòa tan tốt các tác chất và xúc tác, đồng thời ổn định các phức trung gian.

4. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian: Nhiệt độ 120°C và thời gian 4 giờ được xác định là điều kiện tối ưu, cho hiệu suất phản ứng cao nhất. Nhiệt độ thấp hơn 100°C làm giảm hiệu suất xuống khoảng 60%, trong khi thời gian kéo dài trên 6 giờ không cải thiện đáng kể hiệu suất.

5. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất: Tỷ lệ mol benzamide:benzylamine là 1:4 cho hiệu suất tối ưu, đạt khoảng 85%. Tỷ lệ thấp hơn hoặc cao hơn đều làm giảm hiệu suất do cân bằng phản ứng bị ảnh hưởng.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao khi sử dụng Cu(OPiv)_2 được giải thích bởi khả năng tạo phức bền với nhóm định hướng N,S-, giúp tăng cường hoạt hóa liên kết Csp2–H tại vị trí ortho. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về vai trò của muối đồng pivalate trong các phản ứng hoạt hóa C–H. Base K_2CO_3 không chỉ trung hòa axit tạo ra mà còn hỗ trợ quá trình khử-tách-loại, giúp xúc tác tái sinh nhanh chóng.

Dung môi DMSO với tính phân cực cao và khả năng ổn định các ion kim loại tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng. Nhiệt độ và thời gian phản ứng được tối ưu nhằm cân bằng giữa tốc độ phản ứng và hạn chế sự phân hủy sản phẩm. Tỷ lệ mol tác chất ảnh hưởng đến cân bằng động học, tỷ lệ 1:4 giúp đảm bảo amine dư đủ để phản ứng hoàn toàn với benzamide.

So sánh với các nghiên cứu sử dụng nhóm định hướng aminoquinoline hoặc 8-aminoquinoline, việc sử dụng nhóm định hướng N,S- (2-methylthio)anilide trong luận văn này là đột phá, bởi lưu huỳnh thường được xem là tác nhân đầu độc xúc tác kim loại. Tuy nhiên, kết quả cho thấy nhóm này không chỉ không làm giảm hiệu suất mà còn giúp tạo phức bền, mở rộng phạm vi ứng dụng nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột so sánh hiệu suất phản ứng theo loại xúc tác, base và dung môi, cũng như biểu đồ đường thể hiện ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian lên hiệu suất.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp: Áp dụng điều kiện phản ứng với Cu(OPiv)_2, base K_2CO_3, dung môi DMSO, nhiệt độ 120°C và thời gian 4 giờ để đạt hiệu suất sản phẩm trên 85%. Thời gian thực hiện đề xuất trong vòng 6 tháng để hoàn thiện quy trình sản xuất quy mô phòng thí nghiệm.

2. Mở rộng phạm vi tác chất: Khuyến nghị nghiên cứu thêm các dẫn xuất benzamide và benzylamine với nhóm thế khác nhau để đánh giá tính đa dạng và hiệu quả của phương pháp, nhằm nâng cao tỷ lệ chuyển hóa và độ chọn lọc sản phẩm.

3. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm: Đề xuất phối hợp với các phòng thí nghiệm dược phẩm để ứng dụng quy trình tổng hợp quinazolinone làm tiền chất trong phát triển thuốc, đặc biệt các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

4. Nghiên cứu cơ chế phản ứng: Khuyến khích thực hiện các phân tích phổ thời gian thực và mô phỏng cơ chế để hiểu rõ hơn về vai trò của nhóm định hướng N,S- và xúc tác đồng trong quá trình hoạt hóa liên kết C–H, từ đó cải tiến hiệu suất và độ bền xúc tác.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới và chi tiết về hoạt hóa liên kết C–H sử dụng nhóm định hướng N,S-, hữu ích cho các nghiên cứu phát triển phản ứng tổng hợp dị vòng.

2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Các nhà phát triển thuốc có thể ứng dụng quy trình tổng hợp quinazolinone làm tiền chất trong thiết kế thuốc mới với hoạt tính sinh học đa dạng.

3. Giảng viên và sinh viên ngành kỹ thuật hóa học: Tài liệu cung cấp kiến thức thực nghiệm và lý thuyết về xúc tác kim loại chuyển tiếp, kỹ thuật phân tích sản phẩm, phù hợp cho giảng dạy và nghiên cứu khoa học.

4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất trung gian: Các công ty có thể áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường để sản xuất các hợp chất quinazolinone phục vụ ngành dược và vật liệu.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng hoạt hóa liên kết C–H sử dụng nhóm định hướng N,S- có ưu điểm gì?
   Nhóm định hướng N,S- tạo phức bền với xúc tác đồng, giúp hoạt hóa chọn lọc liên kết Csp2–H tại vị trí ortho, tăng hiệu suất phản ứng và mở rộng phạm vi tác chất so với nhóm định hướng truyền thống.

2. Tại sao chọn đồng (II) pivalate làm xúc tác chính?
   Đồng (II) pivalate có khả năng tạo phức bền với nhóm định hướng, hỗ trợ quá trình oxy hóa xúc tác từ Cu(II) lên Cu(III), giúp tăng hiệu suất và độ bền xúc tác trong phản ứng amine hóa.

3. Làm thế nào để xác định cấu trúc sản phẩm quinazolinone?
   Sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H-NMR, ^13C-NMR), sắc ký khí khối phổ (GC–MS) và khối phổ phân giải cao (HRMS), đảm bảo độ chính xác và độ tinh khiết trên 95%.

4. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng đến hiệu suất như thế nào?
   Nhiệt độ 120°C và thời gian 4 giờ là điều kiện tối ưu, giúp phản ứng diễn ra hiệu quả. Nhiệt độ thấp hoặc thời gian quá ngắn làm giảm hiệu suất, trong khi thời gian quá dài không cải thiện đáng kể và có thể gây phân hủy sản phẩm.

5. Phương pháp này có thể áp dụng cho các amine khác ngoài benzylamine không?
   Theo khảo sát, phương pháp có khả năng mở rộng với các amine bậc một khác, tuy nhiên hiệu suất có thể thay đổi tùy thuộc nhóm thế và tính chất điện tử của amine, cần nghiên cứu thêm để tối ưu.

Kết luận

• Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one thông qua phản ứng amine hóa trực tiếp liên kết Csp2–H sử dụng nhóm định hướng (2-methylthio)anilide và xúc tác đồng (II) pivalate.
• Các yếu tố như loại xúc tác, base, dung môi, nhiệt độ, tỷ lệ tác chất và thời gian phản ứng được khảo sát và tối ưu, đạt hiệu suất phân lập sản phẩm lên đến khoảng 85%.
• Nhóm định hướng N,S- chứng minh khả năng hoạt hóa hiệu quả liên kết C–H, mở rộng phạm vi ứng dụng nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ.
• Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiểu biết về cơ chế hoạt hóa liên kết C–H và phát triển phương pháp tổng hợp dị vòng chứa nitơ có giá trị sinh học.
• Đề xuất các bước tiếp theo bao gồm mở rộng phạm vi tác chất, nghiên cứu cơ chế chi tiết và ứng dụng quy trình trong tổng hợp dược phẩm, đồng thời kêu gọi hợp tác nghiên cứu và phát triển sản phẩm mới.