I. Tổng Quan Quinazolinone Khám Phá Phản Ứng C H Chọn Lọc 58
Hóa học dị vòng, một nhánh chính của hóa học hữu cơ, chiếm gần một nửa số hợp chất hữu cơ đã biết. Đặc biệt, nhờ cấu trúc tương tự các chất chuyển hóa nội sinh và các sản phẩm tự nhiên khác nhau, các hợp chất dị vòng chứa nitơ cho thấy vai trò nổi bật trong thiết kế thuốc. Ứng dụng của chúng rất đa dạng và chủ yếu được sử dụng làm dược phẩm, các chất ức chế ăn mòn, thuốc nhuộm, hóa chất nông nghiệp. Các hợp chất dị vòng có chứa nitơ trên thường được tổng hợp bằng các phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitơ vào vị trí mong muốn. Bên cạnh hạn chế về mặt hiệu suất và hình thành sản phẩm phụ, vị trí Csp2–H còn gặp khó khăn trong việc hình thành liên kết Csp2–N do mật độ điện tử cao. Do đó, việc phát triển các phương pháp ghép đôi tạo liên kết Csp2–N vừa là một thách thức trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, vừa là một hướng tiếp cận mới trong xu hướng tổng hợp hiện đại.
1.1. Sự hình thành liên kết C N trong tổng hợp hữu cơ
Năm 1903, Ullman thành công thực hiện phản ứng hình thành liên kết Csp2–N thông qua quá trình ghép đôi giữa các aryl halide với các dẫn xuất ái nhân như amine cùng với muối đồng. Theo như cơ chế đề xuất, xúc tác đồng đầu tiên được oxy hóa lên đồng (III) sau khi hoạt hóa aryl halide, sau đó, quá trình khử tách loại diễn ra để hình thành thành liên kết C–N. Tuy nhiên, phương pháp này còn nhiều điều hạn chế do sử dụng một lượng lớn muối đồng và thực hiện phản ứng trong điều kiện khắc nghiệt. Dash công bố một hướng tiếp cận khác để hình thành liên kết C–N vào năm 2018. Nhằm khắc phục nhược điểm khó phản ứng trong môi trường có nước, Dash cùng các cộng sự đã thực hiện quá trình ghép đôi xúc tác đồng và sử dụng triazolylprolinamide như là một phối tử (ligand) trong môi trường có nước. Phản ứng đạt hiệu suất cao khi sử dụng hệ xúc tác CuI/Pro-I, base K2CO3 và dung môi nước.
1.2. Vai trò của Quinazolinone và các dẫn xuất
Các dẫn xuất của quinazolinone có nhiều ứng dụng quan trọng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Chúng được sử dụng rộng rãi trong y học như các chất chống ung thư, kháng viêm, kháng khuẩn. Ví dụ, một số dẫn xuất quinazolinone thể hiện hoạt tính ức chế mạnh đối với các enzyme liên quan đến sự phát triển của tế bào ung thư. Ngoài ra, chúng còn được sử dụng trong nông nghiệp như các chất bảo vệ thực vật. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và chọn lọc cho quinazolinone và các dẫn xuất của chúng là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng.
II. Thách Thức Phản Ứng C H Nhóm Định Hướng Methylthioanilide 59
Do tính đa dạng và phong phú của liên kết C–H trong các hợp chất hữu cơ, phản ứng hoạt hóa liên kết này là đề tài nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới quan tâm. Đối với các hợp chất dị vòng thơm, các nguyên tử dị hợp luôn đóng vai trò định hướng cho phản ứng hoạt hóa liên kết chọn lọc dựa vào mật độ điện tử khác nhau giữa các vị trí C–H. Đặc biệt, liên kết C–H hay liên kết C–C được xem là những liên kết trơ, khó phản ứng và độ chọn lọc thấp. Để cải thiện nhược điểm trên, các nhóm định hướng (directing group, DG) được sử dụng để hoạt hóa liên kết tại vị trí ortho. Phản ứng sử dụng nhóm định hướng cần có sự tham gia của các xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm hỗ trợ hoạt hóa có chọn lọc vị trí ortho. Đầu tiên, nhóm định hướng sẽ tương tác có chọn lọc với các xúc tác kim loại chuyển tiếp để hình thành sản phẩm trung gian thứ nhất. Các nhóm chức tạo liên kết phối trí với tâm kim loại, sau đó, quá trình khử- tách loại diễn ra nhằm loại bỏ kim loại và hình thành nên sản phẩm mong muốn.
2.1. Tầm quan trọng của tính chọn lọc trong phản ứng C H
Tính chọn lọc trong phản ứng C-H là yếu tố then chốt để đảm bảo hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Trong một phân tử hữu cơ, có nhiều liên kết C-H khác nhau, và việc kích hoạt một liên kết cụ thể đòi hỏi sự kiểm soát chính xác. Việc sử dụng nhóm định hướng và xúc tác có vai trò quan trọng trong việc điều khiển tính chọn lọc, giúp phản ứng diễn ra tại vị trí mong muốn. Nếu không có tính chọn lọc cao, phản ứng có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất và gây khó khăn cho quá trình tinh chế.
2.2. Giới thiệu nhóm định hướng Methylthioanilide
Methylthioanilide là một nhóm định hướng tiềm năng trong phản ứng C-H do khả năng phối hợp với các kim loại chuyển tiếp thông qua cả nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Tuy nhiên, lưu huỳnh thường được biết đến với khả năng "đầu độc" xúc tác kim loại, gây cản trở quá trình phản ứng. Do đó, việc sử dụng methylthioanilide đòi hỏi sự kiểm soát cẩn thận các điều kiện phản ứng và lựa chọn xúc tác phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả.
III. Phương Pháp Tổng Hợp Quinazolinone Chọn Lọc C H 55
Năm 2006, Yu và Chatani công bố phản ứng amine hóa đóng vòng nội phân tử sử dụng nhóm định hướng. Yu và cộng sự đã sử dụng muối đồng để xúc tác cho phản ứng đóng vòng nội phân tử của một số dẫn xuất benzamide có nhóm định hướng N-methoxyamide và 2-amino pyridine. Kết quả cho thấy rằng nhóm N-methoxyamide đạt hiệu suất cao hơn so với 2-amino pyridine. Cùng năm đó, Yu cũng báo cáo một phương pháp sử dụng nhóm định hướng là aminoquinoline có sự hỗ trợ của muối đồng (II) để tạo ra các dẫn xuất của 2-phenylpyridine bằng phản ứng C–H amine hóa có chọn lọc (Hình 1. Kết quả cho thấy phản ứng có khả năng tương thích tốt với nhiều loại nhóm thế khác nhau và hiệu suất từ trung bình đến cao. Tuy nhiên, cần có sự hiện diện của chất oxy hóa Ag2CO3 với lượng dư và nhiệt độ cao. Sau đó, Fagnoni đã đề xuất một cơ chế cho phản ứng này. Nghiên cứu sử dụng xúc tác cobalt cho phản ứng ghép đôi giữa 8-aminoquinoline amide và aniline. Các hợp chất quinazolinone là một lớp các hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong hóa học và dược học.
3.1. Phản ứng C H amine hóa sử dụng Methylthioanilide
Phản ứng C-H amine hóa với methylthioanilide là quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành liên kết C-N, tạo ra các dẫn xuất quinazolinone. Phản ứng này thường được thực hiện với sự có mặt của xúc tác kim loại chuyển tiếp, nhóm định hướng methylthioanilide, amine và chất oxy hóa. Hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại xúc tác, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Cần tối ưu hóa các điều kiện này để đạt được kết quả tốt nhất.
3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng
Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng tổng hợp quinazolinone bằng phản ứng C-H chọn lọc. Loại xúc tác kim loại chuyển tiếp có vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa liên kết C-H. Dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của các chất phản ứng và sự ổn định của xúc tác. Nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được điều chỉnh để tối ưu hóa tốc độ phản ứng và tránh các phản ứng phụ. Tỷ lệ các chất phản ứng, đặc biệt là amine, cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu suất.
IV. Tối Ưu Hóa Phản Ứng Ảnh Hưởng Của Điều Kiện Thực Nghiệm 59
Luận văn đã khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như loại môi trường, loại chất trung gian, loại base, loại dung môi, tỷ lệ tác chất, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Bên cạnh đó, tác chất và sản phẩm được xác định bằng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Điều kiện ban đầu khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của môi trường phản ứng đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của loại xúc tác đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng . Ảnh hưởng của loại dung môi đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của việc sử dụng chất oxy hóa đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của lượng xúc tác đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng.
4.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và dung môi
Nhiệt độ phản ứng đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng hoạt hóa cho các bước phản ứng. Tuy nhiên, nhiệt độ quá cao có thể dẫn đến các phản ứng phụ không mong muốn. Dung môi cũng ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của các chất phản ứng và sự tương tác giữa xúc tác và cơ chất. Việc lựa chọn dung môi phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.
4.2. Vai trò của xúc tác và chất oxy hóa
Xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc hạ thấp năng lượng hoạt hóa của phản ứng và tăng tốc độ phản ứng. Chất oxy hóa giúp tái tạo xúc tác và thúc đẩy quá trình hình thành liên kết C-N. Việc lựa chọn xúc tác và chất oxy hóa phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt trong phản ứng tổng hợp quinazolinone.
V. Nghiên Cứu Ứng Dụng Tổng Hợp Dẫn Xuất Quinazolinone Mới 58
Phản ứng amine hóa tổng hợp dẫn xuất của quinazolin-4(3H)-one. Phản ứng phân hủy của DMSO tạo thành dimethyl disulfide . Sản phẩm phụ từ quá trình methylthio hóa . Sản phẩm phụ từ quá trình oxy hóa của benzylamine . Cơ chế đề xuất cho quá trình amine hóa có định hướng liên kết C−H ở vị trí ortho của benzamide . Cơ chế đề xuất tạo thành quinazolinone từ sản phẩm trung gian amine hóa ở vị trí ortho C−H . Các sản phẩm phụ quá trình methylthio hóa và oxy hóa có thể làm giảm hiệu suất của phản ứng chính. Hiểu rõ cơ chế phản ứng và xác định các sản phẩm phụ là quan trọng để tối ưu hóa quy trình tổng hợp.
5.1. Tổng hợp các dẫn xuất Quinazolinone khác nhau
Nghiên cứu này đã mở rộng phạm vi phản ứng bằng cách sử dụng các amine khác nhau, tạo ra các dẫn xuất quinazolinone khác nhau. Việc thay đổi các nhóm thế trên amine có thể ảnh hưởng đến tính chất vật lý và hóa học của sản phẩm, cũng như hoạt tính sinh học của chúng. Việc tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazolinone cho phép khám phá các ứng dụng tiềm năng của chúng trong nhiều lĩnh vực.
5.2. Đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất
Sau khi tổng hợp, các dẫn xuất quinazolinone cần được đánh giá về hoạt tính sinh học của chúng. Điều này có thể bao gồm các thử nghiệm in vitro (trong ống nghiệm) để đánh giá khả năng ức chế các enzyme mục tiêu, hoặc các thử nghiệm in vivo (trên cơ thể sống) để đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Việc đánh giá hoạt tính sinh học giúp xác định các dẫn xuất quinazolinone có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm.
VI. Tương Lai Quinazolinone Hướng Nghiên Cứu Ứng Dụng 56
Phổ 1H NMR sản phẩm (3aa) . Phổ 13C NMR sản phẩm (3aa) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ba) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ba) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ca) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ca). Phổ 1H-NMR sản phẩm (3da) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3da) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ea) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ea) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3fa) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3fa) . Phổ 1H-NMR sản phẩm (3ga) . Phổ 13C-NMR sản phẩm (3ga) . Nghiên cứu này cung cấp một phương pháp hiệu quả để tổng hợp quinazolinone sử dụng phản ứng C-H chọn lọc và nhóm định hướng methylthioanilide. Kết quả này có thể mở ra các hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và phát triển dược phẩm.
6.1. Phát triển các nhóm định hướng mới
Nghiên cứu về các nhóm định hướng mới, hiệu quả hơn, có thể mở rộng phạm vi của phản ứng C-H chọn lọc. Các nhóm định hướng này có thể giúp cải thiện độ chọn lọc vị trí và giảm thiểu các phản ứng phụ. Việc phát triển các nhóm định hướng có thể tái sử dụng cũng là một hướng nghiên cứu quan trọng.
6.2. Ứng dụng Quinazolinone trong y học
Các hợp chất quinazolinone có nhiều tiềm năng ứng dụng trong y học. Nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinazolinone có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc mới để điều trị ung thư, các bệnh viêm nhiễm và các bệnh truyền nhiễm. Việc phát triển các phương pháp phân phối thuốc hiệu quả cũng là một yếu tố quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
