Tổng quan nghiên cứu

Chuyển hóa liên kết C–H trong tổng hợp hữu cơ là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng với nhiều ứng dụng trong hóa học dược phẩm và vật liệu. Theo ước tính, hơn 16% các phản ứng trong phòng thí nghiệm hóa dược liên quan đến việc xây dựng liên kết amide, một nhóm chức thiết yếu trong nhiều hợp chất sinh học. Tuy nhiên, việc chuyển hóa trực tiếp liên kết C–H để tạo liên kết C–C hoặc C–X (X = N, O, S, Cl) vẫn còn nhiều thách thức do tính trơ và khó kiểm soát chọn lọc của liên kết C–H.

Luận văn này tập trung phát triển phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C–H tại vị trí ortho của các dẫn xuất benzamide bằng xúc tác palladium(II) acetate, với sự hỗ trợ của nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline. Phương pháp này nhằm khắc phục hạn chế của các phản ứng ghép đôi truyền thống, giảm số bước chức năng hóa trước nguyên liệu, đồng thời nâng cao hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 02/2023 đến tháng 12/2023 tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM.

Mục tiêu cụ thể của luận văn là khảo sát khả năng tổng hợp các dẫn xuất amide từ nhóm định hướng quinoline, tối ưu hóa điều kiện phản ứng aryl hóa liên kết C–H sử dụng xúc tác Pd(OAc)2, chất hỗ trợ AgTFA và dung môi axit acetic, cũng như thử nghiệm khả năng ứng dụng nhóm định hướng này trong các phản ứng thiol hóa và amine hóa. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ xanh, thân thiện với môi trường và hiệu quả kinh tế cao.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính trong chuyển hóa liên kết C–H:

  1. Hoạt hóa liên kết C–H có định hướng bởi nhóm định hướng (Directing Group - DG): Nhóm định hướng phối trí với kim loại chuyển tiếp, tạo phức trung gian ổn định, giúp tăng cường tính chọn lọc và hiệu quả của phản ứng. Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline thuộc nhóm định hướng hai càng, có khả năng phối trí mạnh mẽ với Pd(II), giúp hoạt hóa liên kết C–H tại vị trí ortho.

  2. Cơ chế xúc tác Pd(II)/Pd(IV) trong aryl hóa: Quá trình aryl hóa diễn ra qua chu trình xúc tác gồm các bước phối hợp, hoạt hóa C–H, oxi hóa cộng hợp với aryl iodide, khử tách loại và tái tạo xúc tác. Sự có mặt của chất oxy hóa AgTFA giúp loại bỏ anion iodide, thúc đẩy quá trình oxi hóa và tăng hiệu suất phản ứng.

Các khái niệm chính bao gồm:

  • Liên kết C(sp2)–H và C(sp3)–H
  • Nhóm định hướng hai càng (bidentate DG)
  • Phản ứng aryl hóa chọn lọc vị trí ortho
  • Tác động của nhóm thế trên vòng thơm đến hiệu suất phản ứng

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hóa học được tổng hợp và khảo sát trong phòng thí nghiệm MANAR Lab, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP.HCM. Cỡ mẫu gồm các dẫn xuất benzamide với nhóm thế khác nhau và các aryl iodide đa dạng. Phương pháp chọn mẫu dựa trên tính đa dạng hóa học nhằm đánh giá phạm vi ứng dụng của nhóm định hướng.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký khí (GC), sắc ký lớp mỏng (TLC), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR), phổ khối (GC-MS, HR-MS). Các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa qua khảo sát các biến số như loại xúc tác Pd, chất oxy hóa, phụ gia, dung môi và nhiệt độ.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 02/2023 đến tháng 12/2023, bao gồm các giai đoạn tổng hợp nhóm định hướng, tổng hợp benzamide, khảo sát điều kiện aryl hóa, phân tích sản phẩm và thử nghiệm các phản ứng thiol hóa, amine hóa.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp nhóm định hướng và benzamide:

    • Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline được tổng hợp hiệu quả qua phản ứng tự ngưng tụ 2’-aminoacetophenone với hiệu suất trên 95%.
    • Các dẫn xuất benzamide được tổng hợp từ nhóm định hướng và benzoyl chloride với hiệu suất từ 50% đến 72%, tùy thuộc nhóm thế trên vòng thơm (ví dụ: nhóm nitro đạt 60%, nhóm methyl và tert-butyl đạt tương đương).

  2. Tối ưu hóa điều kiện aryl hóa:

    • Sự kết hợp Pd(OAc)2 (10 mol%), AgTFA (1,5 eq), và dung môi axit acetic ở 140°C trong 48 giờ cho hiệu suất aryl hóa tối ưu, đạt đến 41% trong điều kiện thử nghiệm ban đầu.
    • Các chất oxy hóa khác như AgOAc, PhI(OAc)2 hoặc Pd(TFA)2 không mang lại hiệu quả tương đương.

  3. Phạm vi chất nền:

    • Các benzamide mang nhóm thế điện tử hoặc rút điện tử như nitro, methyl, tert-butyl, chloro đều phản ứng tốt với 4-iodotoluene, cho hiệu suất từ 60% đến 75%.
    • Dẫn xuất dị vòng như thiophene không tạo sản phẩm aryl hóa mong muốn dưới điều kiện hiện tại.
    • Các aryl iodide khác như 4-iodoanisole và 2-iodothiophene cũng được aryl hóa thành công với hiệu suất 78% và 57% tương ứng.

  4. Ứng dụng nhóm định hướng trong phản ứng khác:

    • Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline không phù hợp cho các phản ứng thiol hóa và amine hóa xúc tác bởi Cu(OAc)2, với hiệu suất thấp và tính chọn lọc kém.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao trong tổng hợp nhóm định hướng và benzamide cho thấy quy trình đơn giản, sử dụng nguyên liệu thương mại sẵn có và điều kiện phản ứng thuận lợi. Việc tối ưu hóa điều kiện aryl hóa với Pd(OAc)2 và AgTFA phù hợp với các nghiên cứu trước đây, khẳng định vai trò quan trọng của chất oxy hóa và dung môi axit trong việc thúc đẩy quá trình oxi hóa cộng hợp và loại bỏ anion iodide.

Phạm vi chất nền đa dạng chứng minh tính linh hoạt của nhóm định hướng trong chuyển hóa liên kết C(sp2)–H, đặc biệt với các benzamide mang nhóm thế khác nhau. Tuy nhiên, sự không tương thích với các dẫn xuất dị vòng và liên kết C(sp3)–H cho thấy giới hạn của phương pháp, cần nghiên cứu thêm để mở rộng phạm vi ứng dụng.

Kết quả không thành công trong phản ứng thiol hóa và amine hóa với xúc tác đồng cho thấy nhóm định hướng này không phù hợp với cơ chế xúc tác Cu(II), có thể do sự phối trí yếu hoặc cản trở không gian. Điều này phù hợp với các báo cáo trước về tính chọn lọc và tương thích của nhóm định hướng với từng loại xúc tác kim loại.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu suất các phản ứng aryl hóa với các nhóm thế khác nhau và bảng tổng hợp điều kiện phản ứng khảo sát, giúp minh họa rõ ràng ảnh hưởng của từng biến số đến hiệu quả chuyển hóa.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Mở rộng nghiên cứu nhóm định hướng:

    • Phát triển các nhóm định hướng tương tự với khả năng phối trí mạnh hơn hoặc linh hoạt hơn để tăng phạm vi ứng dụng, đặc biệt với các cơ chất dị vòng và liên kết C(sp3)–H.
    • Thời gian thực hiện: 12-18 tháng; Chủ thể: nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ tại các trường đại học.

  2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng aryl hóa:

    • Thử nghiệm các chất oxy hóa và dung môi mới nhằm nâng cao hiệu suất và giảm thời gian phản ứng.
    • Thời gian: 6-12 tháng; Chủ thể: phòng thí nghiệm nghiên cứu.

  3. Nghiên cứu xúc tác thay thế palladium:

    • Khai thác các kim loại chuyển tiếp phong phú và thân thiện môi trường như cobalt, nickel để thay thế palladium trong phản ứng aryl hóa.
    • Thời gian: 18-24 tháng; Chủ thể: các trung tâm nghiên cứu hóa học xanh.

  4. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm:

    • Áp dụng phương pháp aryl hóa chọn lọc để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, đặc biệt các dẫn xuất amide có cấu trúc biaryl.
    • Thời gian: 12 tháng; Chủ thể: các công ty dược phẩm và viện nghiên cứu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ:

    • Lợi ích: Nắm bắt phương pháp chuyển hóa liên kết C–H chọn lọc với nhóm định hướng quinoline, áp dụng trong tổng hợp các hợp chất phức tạp.
    • Use case: Phát triển các phản ứng aryl hóa mới, tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

  2. Giảng viên và sinh viên ngành Kỹ thuật Hóa học:

    • Lợi ích: Tài liệu tham khảo về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ hiện đại, phương pháp phân tích sản phẩm và thiết kế thí nghiệm.
    • Use case: Học tập, nghiên cứu luận văn thạc sĩ và tiến sĩ.

  3. Chuyên gia phát triển dược phẩm:

    • Lợi ích: Ứng dụng phương pháp tổng hợp amide và aryl hóa trong thiết kế thuốc mới, nâng cao hiệu quả tổng hợp.
    • Use case: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp dược chất có cấu trúc biaryl.

  4. Nhà nghiên cứu hóa học xanh và xúc tác:

    • Lợi ích: Tham khảo các chiến lược sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp thân thiện môi trường, giảm thiểu bước chức năng hóa trước nguyên liệu.
    • Use case: Phát triển xúc tác mới, cải tiến quy trình tổng hợp bền vững.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phản ứng aryl hóa sử dụng nhóm định hướng quinoline có ưu điểm gì?
    Phản ứng cho phép chuyển hóa trực tiếp liên kết C–H với độ chọn lọc cao tại vị trí ortho, giảm số bước chức năng hóa trước nguyên liệu, nâng cao hiệu suất và thân thiện môi trường.

  2. Tại sao sử dụng Pd(OAc)2 và AgTFA trong phản ứng?
    Pd(OAc)2 là xúc tác hiệu quả cho hoạt hóa C–H, trong khi AgTFA đóng vai trò chất oxy hóa và loại bỏ anion iodide, giúp tăng tốc độ phản ứng và hiệu suất sản phẩm.

  3. Phản ứng có áp dụng được cho liên kết C(sp3)–H không?
    Trong nghiên cứu này, phản ứng aryl hóa liên kết C(sp3)–H không thành công, cho thấy giới hạn của nhóm định hướng và điều kiện phản ứng hiện tại.

  4. Nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline có thể dùng cho phản ứng thiol hóa và amine hóa không?
    Kết quả cho thấy nhóm định hướng này không phù hợp với xúc tác Cu(OAc)2 trong các phản ứng thiol hóa và amine hóa do hiệu suất thấp và tính chọn lọc kém.

  5. Làm thế nào để mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp này?
    Cần nghiên cứu phát triển nhóm định hướng mới, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và thử nghiệm các xúc tác kim loại chuyển tiếp khác nhằm nâng cao hiệu quả và phạm vi cơ chất.

Kết luận

  • Phương pháp tổng hợp nhóm định hướng 2-(4-methylquinolin-2-yl)aniline và các dẫn xuất benzamide đạt hiệu suất cao, đơn giản và sử dụng nguyên liệu thương mại sẵn có.
  • Điều kiện aryl hóa tối ưu gồm Pd(OAc)2, AgTFA và axit acetic ở 140°C trong 48 giờ cho hiệu suất sản phẩm từ trung bình đến tốt (41%-78%).
  • Phương pháp hiệu quả cho chuyển hóa liên kết C(sp2)–H tại vị trí ortho của benzamide, nhưng không phù hợp với liên kết C(sp3)–H và các dẫn xuất dị vòng.
  • Nhóm định hướng không thích hợp cho phản ứng thiol hóa và amine hóa xúc tác Cu(OAc)2.
  • Nghiên cứu mở ra hướng phát triển các nhóm định hướng mới và xúc tác thay thế palladium, góp phần nâng cao hiệu quả và tính bền vững trong tổng hợp hữu cơ.

Next steps: Tiếp tục phát triển nhóm định hướng mới, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và mở rộng phạm vi ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm. Đề nghị các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp hợp tác để ứng dụng kết quả nghiên cứu vào thực tiễn.

Khuyến khích các nhà khoa học và kỹ sư hóa học tham khảo và áp dụng phương pháp này trong nghiên cứu và phát triển sản phẩm, đồng thời đóng góp ý kiến để hoàn thiện và phát triển thêm các phương pháp chuyển hóa liên kết C–H chọn lọc.