Đồ án HCMUTE: Nghiên cứu docking phân tử các dẫn xuất curcumin từ p-methoxybenzaldehyde

• Tác giả: Phan Đăng Quới Tử
• Người hướng dẫn: TS. Hoàng Minh Hảo
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Kỹ Thuật Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công Nghệ Kỹ Thuật Hóa Học
• Đề tài: Tổng Hợp Và Docking Phân Tử Các Dẫn Xuất Curcumin Từ p-Methoxybenzaldehyde
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: Tổng quan về curcumin, curcuminoid
• 1.1. Sơ lược về nghệ vàng và curcuminoid
• 1.2. Hoạt tính sinh học của curcuminoid
• 1.3. Pharmacophore của curcumin
• 1.4. Các dẫn xuất isoxazole và pyrazole của curcumin
• 1.5. Tình hình nghiên cứu về các dẫn xuất curcumin
• 1.5.1. Tình hình nghiên cứu ngoài nước
• 1.5.2. Tình hình nghiên cứu trong nước
• 1.6. Giới thiệu về phương pháp docking
• 1.6.1. Receptor – Cyclin dependent kinase 2 (CDK2)
• 1.6.2. Docking phân tử các dẫn xuất curcumin đối với 2R3I
• 1.7. Điểm mới và tính cấp thiết của đề tài
• 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Nguyên liệu, trang thiết bị thí nghiệm
• 2.3. Dụng cụ và trang thiết bị
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4.1. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc hóa học
• 2.4.2. Phương pháp docking phân tử
• 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất curcumin
• 3.1.1. Kết quả tổng hợp (1E,4Z,6E)-5-hydroxy-1,7-bis(4-methoxyphenyl)hepta - 1,4,6-trien-3-one (QT01)
• 3.1.2. Kết quả tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)isoxazole (QT02)
• 3.1.3. Kết quả tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-4H-pyrazole (QT03)
• 3.1.4. Kết quả tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-1-phenyl-1H-pyrazole (QT04)
• 3.2. Kết quả docking phân tử các dẫn xuất curcumin
• 3.2.1. Kết quả redocking
• 3.2.2. Kết quả docking phân tử các dẫn xuất curcumin
• 3.3. Cơ chế tổng hợp các dẫn xuất curcumin từ chất nền p-methoxybenzaldehyde
• 3.3.1. Cơ chế tổng hợp (1E,4Z, 6E)-5-hydroxy-1,7-bis(4-methoxyphenyl)hepta - 1,4,6-trien-3-one (QT01)
• 3.3.2. Cơ chế tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)isoxazole (QT02)
• 3.3.3. Cơ chế tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-4H-pyrazole (QT03)
• 3.3.4. Cơ chế tổng hợp 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-1-phenyl-1H-pyrazole (QT04)
• 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan về curcumin và các dẫn xuất

Phần này tập trung vào tính chất dược lý curcumin, bao gồm hoạt tính sinh học curcumin và vai trò của các nhóm chức năng trong phân tử. Curcumin, một curcuminoid chính trong củ nghệ, nổi tiếng với hoạt tính sinh học đa dạng như kháng viêm, kháng oxy hóa, và kháng ung thư. Tuy nhiên, curcumin có nhược điểm về độ bền và khả năng hấp thu kém. Vì vậy, việc tổng hợp các dẫn xuất curcumin nhằm cải thiện các tính chất này là rất cần thiết. Nghiên cứu in silico, đặc biệt là docking phân tử, đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán hoạt tính của các dẫn xuất curcumin mới trước khi tiến hành tổng hợp thực tế. P-methoxybenzaldehyde được lựa chọn làm chất nền trong nghiên cứu này vì tiềm năng tạo ra các dẫn xuất curcumin mới với khả năng liên kết tốt hơn.

1.1. Hoạt tính sinh học curcumin và cấu trúc

Curcumin sở hữu nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Hoạt tính kháng viêm của curcumin liên quan đến khả năng ức chế enzyme cyclooxygenase. Kháng oxy hóa của nó xuất phát từ nhóm hydroxyl trên vòng benzene, giúp bắt giữ gốc tự do. Hoạt tính chống ung thư của curcumin thể hiện qua việc ức chế sự phát triển và di căn của tế bào ung thư. Các nghiên cứu cho thấy curcumin có thể tương tác với nhiều protein khác nhau, tác động đến nhiều con đường sinh học. Hiểu rõ mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của curcumin là nền tảng cho việc thiết kế các dẫn xuất curcumin hiệu quả hơn. Nghiên cứu docking phân tử giúp làm sáng tỏ các tương tác giữa curcumin và protein mục tiêu, từ đó tối ưu hóa cấu trúc để tăng cường hoạt tính. Curcuminoid khác như DMC và BDMC cũng được đề cập đến trong nghiên cứu này. Methoxybenzaldehyde, Cấu trúc curcumin, Phần mềm docking phân tử được sử dụng để tối ưu hóa quá trình nghiên cứu.

1.2. Tổng hợp dẫn xuất curcumin từ p methoxybenzaldehyde

Tổng hợp các dẫn xuất curcumin từ p-methoxybenzaldehyde là trọng tâm của nghiên cứu. Quá trình tổng hợp bao gồm các bước phản ứng chính xác để tạo ra các dẫn xuất curcumin mới. Các phản ứng hóa học được sử dụng cần được kiểm soát kỹ lưỡng để đảm bảo độ tinh khiết và hiệu suất cao. Cơ chế tổng hợp được làm rõ để hiểu quá trình hình thành liên kết và vị trí các nhóm chức năng trong các dẫn xuất curcumin. Phương pháp sắc ký và các kỹ thuật khác được sử dụng để tinh chế sản phẩm và xác định cấu trúc hóa học của các dẫn xuất curcumin. Phổ 1H NMR, phổ 13C NMR, HSQC, và MS là các kỹ thuật quan trọng trong việc xác định cấu trúc và độ tinh khiết của các hợp chất tổng hợp. Hóa học hữu cơ, Tổng hợp hữu cơ, phản ứng ngưng tụ, p-methoxybenzaldehyde là các khía cạnh quan trọng trong phần này. Chất nền p-methoxybenzaldehyde sẽ được khảo sát kỹ lưỡng để tối ưu hóa hiệu quả của quá trình tổng hợp.

II. Docking phân tử và phân tích kết quả

Phần này trình bày chi tiết về phương pháp docking phân tử được sử dụng để đánh giá khả năng tương tác của các dẫn xuất curcumin với protein mục tiêu. Phần mềm docking phân tử như AutoDock Vina, GoldScore, hoặc Glide được sử dụng để thực hiện docking phân tử. Cơ sở dữ liệu protein (PDB) cung cấp thông tin cấu trúc 3D của protein mục tiêu. CDK2 (PDB: 2R3I) được chọn làm protein mục tiêu trong nghiên cứu này vì vai trò quan trọng của nó trong điều tiết chu kỳ tế bào và sự phát triển ung thư. Phân tích kết quả docking phân tử tập trung vào năng lượng liên kết, khả năng tương tác, và vị trí liên kết của các dẫn xuất curcumin trên protein mục tiêu. Benchmarking docking được thực hiện để đảm bảo độ tin cậy của kết quả.

2.1. Phương pháp docking phân tử và chuẩn bị dữ liệu

Phương pháp docking phân tử được lựa chọn cần phải đảm bảo tính chính xác và hiệu quả. AutoDock Vina là một trong những phần mềm docking phân tử phổ biến và hiệu quả. Chuẩn bị dữ liệu cho docking phân tử bao gồm việc tối ưu hóa cấu trúc phân tử của các dẫn xuất curcumin và protein mục tiêu. Tối ưu hóa cấu trúc phân tử đảm bảo các phân tử ở trạng thái năng lượng thấp nhất. Mẫu protein được lấy từ cơ sở dữ liệu protein (PDB) và cần được làm sạch và chuẩn bị trước khi tiến hành docking phân tử. Việc lựa chọn phương pháp tối ưu hóa và tham số phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác của kết quả. Tương tác protein-ligand được phân tích kỹ lưỡng sau khi quá trình docking phân tử hoàn tất. Mô hình hóa phân tử, tối ưu hóa cấu trúc, AutoDock Vina, Glide, GoldScore, PDB là các khía cạnh quan trọng trong phần này.

2.2. Phân tích kết quả docking phân tử và thảo luận

Phân tích kết quả docking phân tử nhằm xác định các dẫn xuất curcumin có khả năng liên kết tốt nhất với protein mục tiêu. Điểm đánh giá docking (ví dụ: GoldScore, Affinity score) được sử dụng để so sánh khả năng liên kết của các dẫn xuất. Khả năng liên kết được đánh giá dựa trên năng lượng liên kết và các tương tác phi cộng hóa trị (ví dụ: liên kết hydro, tương tác van der Waals). Vị trí liên kết của các dẫn xuất trên protein mục tiêu được xác định và phân tích chi tiết. Thảo luận kết quả tập trung vào việc giải thích các kết quả thu được, mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính, và tiềm năng ứng dụng của các dẫn xuất curcumin. Phân tích kêt quả docking, điểm đánh giá docking, khả năng ức chế, tương tác protein-ligand là các khía cạnh quan trọng trong phần này. Redocking được sử dụng để xác nhận độ chính xác của kết quả.

III. Kết luận và kiến nghị

Phần này tóm tắt các kết quả nghiên cứu, nêu bật những đóng góp và ý nghĩa của nghiên cứu. Kết luận nghiên cứu khẳng định được các mục tiêu đã đạt được. Kiến nghị đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để mở rộng và phát triển. Tầm quan trọng nghiên cứu được nhấn mạnh. Ứng dụng thực tiễn của các kết quả nghiên cứu cũng được đề cập. Thiết kế thuốc, dược phẩm, điều trị ung thư là các ứng dụng tiềm năng.