Giới thiệu dự án

Curcuminoid là nhóm hợp chất polyphenol tự nhiên chiết xuất từ thân rễ củ nghệ vàng (Curcuma longa L.), trong đó curcumin chiếm từ 70% đến 80% tổng hàm lượng. Các nghiên cứu dược lý học hiện đại đã chứng minh curcumin sở hữu phổ hoạt tính sinh học rộng: chống oxy hóa mạnh thông qua dập tắt gốc tự do DPPH và triệt tiêu peroxy hóa lipid màng tế bào, kháng viêm thông qua ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) và 5-lipoxygenase (5-LO), đồng thời gây độc tế bào chọn lọc trên nhiều dòng tế bào ung thư (PC-3, Hep-G2, K562). Tuy nhiên, rào cản lớn nhất khiến curcumin tự nhiên chưa thể phát triển thành thuốc điều trị lâm sàng là tính kém bền dược động học (pharmacokinetics), độ tan trong nước cực thấp, tốc độ chuyển hóa và đào thải qua gan quá nhanh do hệ liên kết $\beta$-diketone dễ bị thoái hóa dạng chuyển hóa liên hợp (glucuronid hóa và sulfat hóa).

          O   O                                  O   OH
          H   H         O                        H   H       OH
        (Diketone form)                             (Enol form)

Vấn đề cốt lõi đặt ra là việc phân lập curcumin từ củ nghệ tự nhiên tốn kém dung môi, thời gian và hiệu suất không cao, trong khi cấu trúc $\beta$-diketone nguyên bản kém bền sinh học và không tối ưu tương tác gắn kết với các đích phân tử điều hòa chu kỳ tế bào như Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2). Để giải quyết triệt để vấn đề này, đề tài tập trung vào phương pháp tổng hợp toàn phần (total synthesis) từ tiền chất thương mại $p$-methoxybenzaldehyde, đồng thời biến đổi sinh đẳng cấu (bioisosteric modification) cầu nối 1,3-dicarbonyl thành các dị vòng 1,2-azole (isoxazole và pyrazole) nhằm tăng độ bền hóa học, nâng cao ái lực gắn kết thụ thể.

Mục tiêu cụ thể của đồ án:

  1. Tổng hợp toàn phần chất nền curcuminoid trung gian (1E,4Z,6E)-5-hydroxy-1,7-bis(4-methoxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one (QT01) từ $p$-methoxybenzaldehyde và acetylacetone với xúc tác phức hợp boron.
  2. Tổng hợp thành công 03 dẫn xuất dị vòng hóa gồm: 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)isoxazole (QT02), 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-4H-pyrazole (QT03), và 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-1-phenyl-1H-pyrazole (QT04).
  3. Kiểm tra độ tinh khiết, đo nhiệt độ nóng chảy và giải mã tường minh cấu trúc hóa học bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HSQC) và phổ khối lượng (MS).
  4. Khảo sát năng lượng gắn kết và phân tích tương tác không gian giữa 04 dẫn xuất với enzyme Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2, PDB ID: 2R3I, độ phân giải 1.28 Å) bằng công cụ docking phân tử Molecular Operating Environment (MOE).

Dự án giới hạn trong phạm vi thực nghiệm tổng hợp hóa hữu cơ quy mô phòng thí nghiệm và mô phỏng tính toán in silico, tạo tiền đề cho các thử nghiệm hoạt tính sinh học tế bào in vitro tiếp theo.

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Các phương pháp tiếp cận nghiên cứu curcuminoid hiện nay tồn tại nhiều ưu nhược điểm rõ rệt:

Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm Hiệu quả kinh tế & Kỹ thuật
Chiết tách tự nhiên Nguồn nguyên liệu củ nghệ dồi dào, thân thiện môi trường Hỗn hợp phức tạp (Curcumin, DMC, BDMC), khó tinh chế đẳng lượng, tốn dung môi Chi phí phân lập cao, hiệu suất thu nhận hoạt chất tinh khiết thấp (<2%)
Bán tổng hợp từ Curcumin tự nhiên Tận dụng sẵn khung phân tử curcumin thương phẩm Phụ thuộc vào chất lượng curcumin thô, giá thành nguyên liệu đầu vào cao Giá thành biến động, hạn chế trong việc đa dạng hóa nhóm thế đối xứng
Tổng hợp toàn phần Pabon (Giải pháp đề xuất) Kiểm soát chính xác nhóm thế trên vòng benzen, hiệu suất cao, phản ứng chọn lọc Cần kiểm soát chặt chẽ độ khan và bảo vệ tạm thời nhóm methylene hoạt tính Chi phí hóa chất rẻ ($p$-methoxybenzaldehyde, acetylacetone), khả năng mở rộng tốt

Áp dụng phương pháp phân loại yêu cầu MoSCoW trong thiết kế nghiên cứu:

  • Must have: Tổng hợp tinh khiết 04 dẫn xuất QT01-QT04; cấu trúc được chứng minh bằng $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, MS; quy trình docking hợp lệ với $\text{RMSD} < 2.0\text{ \AA}$.
  • Should have: Hiệu suất tổng hợp từng giai đoạn $> 50%$; sắc ký lớp mỏng (TLC) chứng minh vết đơn trên 03 hệ dung môi phân cực khác nhau.
  • Could have: Đánh giá tương quan năng lượng gắn kết (S-score) giữa dẫn xuất dị vòng pyrazole/isoxazole so với ligand đồng kết tinh chuẩn SCF.
  • Won't have: Thử nghiệm độc tính tế bào in vitro sulforhodamine B (SRB) và thử nghiệm in vivo trên động vật trong phạm vi khóa luận tốt nghiệp này.

Thiết kế hệ thống và quy trình thực nghiệm

Toàn bộ quy trình từ tổng hợp hóa học đến mô phỏng tính toán tuân thủ kiến trúc phân tầng khoa học:

[Isoxazole: QT02]        [4H-Pyrazole: QT03]      [1-Phenylpyrazole: QT04]
(H: 50.85%, Tnc: 172.2°C) (H: 63.75%, Tnc: 176.1°C) (Tinh thể đơn vết TLC)

Danh mục công nghệ và trang thiết bị sử dụng:

  • Hóa chất tổng hợp: $p$-Methoxybenzaldehyde (98%, Acros Organics), Acetylacetone ($\ge 99.5%$, Acros Organics), Boron oxide (99%, Acros Organics), Tri-$n$-butyl borate (tự tổng hợp từ $\text{H}_3\text{BO}_3$ và $n$-butanol), $n$-Butylamine (99.5%, Acros Organics), Hydroxylamine hydrochloride (99%, Acros Organics), Hydrazine hydrate ($>80%$, Trung Quốc), Phenylhydrazine hydrochloride ($\ge 99%$, Merck), Acetic acid băng (99.5%).
  • Kiểm nghiệm và phân tích cấu trúc: Sắc ký lớp mỏng Silica gel 60 $\text{F}_{254}$ (Merck, Đức); Máy đo điểm nóng chảy Kruss M5000; Máy quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance III (500 MHz cho $^1\text{H}$ và 125 MHz cho $^{13}\text{C}$); Máy khối phổ Finnigan MAT SSQ-7000 CI-MS.
  • Phần mềm tính toán hóa tin: CambridgeSoft ChemDraw Professional 18.0; Chemical Computing Group MOE 2008.10 chạy trên nền tảng Linux 64-bit; Chuẩn dữ liệu Protein Data Bank (PDB).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng quy trình kiểm soát chất lượng (Quality Assurance) đa cấp:

  1. Kiểm tra tiến trình phản ứng: Theo dõi chuyển hóa chất phản ứng theo thời gian thực bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), sử dụng đèn UV kép ở bước sóng 254 nm và 365 nm kết hợp nhúng dung dịch thuốc thử $\text{H}_2\text{SO}_4$ 40% sấy nhiệt.
  2. Kiểm soát độ tinh khiết: Sản phẩm sau sắc ký cột (Column Chromatography - silica gel tỷ lệ khối lượng 50:1 so với mẫu) phải đạt tiêu chuẩn đơn vết trên 03 hệ dung môi có cực tính phân cấp từ A ($n$-hexane:EtOAc 9:1) đến E ($n$-hexane:EtOAc 5:5).
  3. Thẩm định mô hình tính toán (Computational Validation): Thực hiện kỹ thuật Redocking ligand gốc SCF vào thụ thể 2R3I. Tiêu chuẩn chấp nhận mô hình là giá trị $\text{RMSD} < 2.0\text{ \AA}$ so với tọa độ kết tinh tia X ban đầu.

Thực nghiệm và kết quả

Quy trình tổng hợp và cơ chế hóa học

Phản ứng tổng hợp QT01 sử dụng phương pháp Pabon cải tiến. Boron oxide ($\text{B}_2\text{O}_3$) và tri-$n$-butyl borate $(\text{C}_4\text{H}_9\text{O})_3\text{B}$ đóng vai trò tạo phức chelate vòng 5 cạnh với nhóm 1,3-diketone của acetylacetone. Phức chelate này bảo vệ nhóm methylene hoạt động ở C3 khỏi phản ứng ngưng tụ Knoevenagel không mong muốn, đồng thời làm tăng tính acid của hai nhóm methyl đầu mạch ($\text{C}_1, \text{C}_5$), kích hoạt phản ứng ngưng tụ aldol với 2 phân tử $p$-methoxybenzaldehyde dưới sự xúc tác của $n$-butylamine.

                  O···B(OR)2···O
                  O···B(OR)2···O
  (1E,4Z,6E)-5-hydroxy-1,7-bis(4-methoxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one (QT01)
  1. Tổng hợp QT01: Trộn 1.03 mL acetylacetone (10.0 mmol), 0.35 g $\text{B}_2\text{O}_3$ (10.0 mmol), 50.0 mL ethyl acetate, 2.44 mL $p$-methoxybenzaldehyde (20.0 mmol) và 10.8 mL tri-$n$-butyl borate. Khuấy ở 80°C trong 30 phút. Thêm từ từ 0.4 mL $n$-butylamine (trong 5.0 mL EtOAc) qua bơm tiêm trong 30 phút. Khuấy hồi lưu 4 giờ. Thủy phân phức chelate bằng 25.0 mL $\text{HCl}$ 1.0 M ở 80°C trong 60 phút.
  2. Tổng hợp dị vòng QT02 (Isoxazole): Cho 200.0 mg QT01 (0.595 mmol) hòa tan trong 10.0 mL acetic acid băng, gia nhiệt 80°C trong 30 phút, thêm 82.74 mg $\text{NH}_2\text{OH}\cdot\text{HCl}$. Khuấy từ ở 80°C trong 9 giờ. Đóng vòng tạo nhân 1,2-oxazole.
  3. Tổng hợp dị vòng QT03 (4H-Pyrazole): 200.0 mg QT01 trong 10.0 mL acetic acid băng, thêm 58.0 $\mu\text{L}$ $\text{N}_2\text{H}_4\cdot\text{H}_2\text{O}$. Phản ứng hồi lưu 6 giờ tạo nhân pyrazole không thế.
  4. Tổng hợp dị vòng QT04 (1-Phenylpyrazole): 200.0 mg QT01 trong 10.0 mL acetic acid băng, thêm 173.0 mg phenylhydrazine hydrochloride ($\text{C}_6\text{H}_5\text{NHNH}_2\cdot\text{HCl}$). Phản ứng hồi lưu 6 giờ tạo dẫn xuất $N$-phenylpyrazole.

Kiểm nghiệm và phân tích dữ liệu cấu trúc

Độ tinh sạch và cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được chứng minh qua hệ thống số liệu vật lý và phổ học thực nghiệm:

Bảng thông số hóa lý và sắc ký lớp mỏng (TLC) của 04 dẫn xuất:

Dữ liệu phổ NMR đặc trưng:

  • Hợp chất QT01: $^1\text{H}$-NMR (500 MHz, $\text{CDCl}_3$): $\delta$ 3.843 ppm (s, 6H, $-\text{OCH}_3$), 5.780 ppm (s, 1H, $-\text{CH}=$ ở vị trí C4 enol), 6.914 ppm (d, 4H, $J = 9.0\text{ Hz}$, proton thơm vị trí ortho so với $-\text{OCH}_3$), 7.506 ppm (d, 4H, $J = 9.0\text{ Hz}$, proton thơm vị trí meta so với $-\text{OCH}_3$). $^{13}\text{C}$-NMR (125 MHz, $\text{CDCl}_3$): $\delta$ 55.40 ppm ($-\text{OCH}_3$), 101.32 ppm (C4 enol), 183.35 ppm ($>\text{C}=\text{O}$). Phổ HSQC xác nhận tương quan trực tiếp giữa proton $\delta$ 5.780 ppm với carbon $\delta$ 101.32 ppm.
  • Hợp chất QT02: $^1\text{H}$-NMR (500 MHz, $\text{CDCl}_3$): $\delta$ 3.839 ppm (s, 6H, $-\text{OCH}_3$), 6.412 ppm (s, 1H, proton dị vòng isoxazole tại C4), 6.832 ppm (d, 1H, $J = 15.5\text{ Hz}$, alkene trans), 6.990 ppm (d, 1H, $J = 17.0\text{ Hz}$, alkene trans), 7.121 ppm (d, 1H, $J = 15.5\text{ Hz}$), 7.302 ppm (d, 1H, $J = 16.0\text{ Hz}$), 6.917 ppm (d, 4H, $J = 8.0\text{ Hz}$), 7.465 ppm (d, 4H, $J = 8.0\text{ Hz}$). $^{13}\text{C}$-NMR: xuất hiện tín hiệu đặc trưng tại $\delta$ 162.23 ppm ($-\text{C}=\text{N}-$, C2) và $\delta$ 168.56 ppm ($=\text{C}-\text{O}-$, C2').
  • Hợp chất QT03: $^1\text{H}$-NMR (500 MHz, $\text{CDCl}_3$): $\delta$ 3.811 ppm (s, 6H, $-\text{OCH}_3$), 6.910 ppm (d, 2H, $J = 16.5\text{ Hz}$, olefinic trans), 7.063 ppm (d, 2H, $J = 16.5\text{ Hz}$, olefinic trans), 6.850 ppm (d, 4H, $J = 8.5\text{ Hz}$), 7.395 ppm (d, 4H, $J = 8.5\text{ Hz}$). $^{13}\text{C}$-NMR: $\delta$ 159.70 ppm ($-\text{C}=\text{N}-$ vòng đối xứng C2, C2').

Kết quả mô phỏng Docking phân tử trên CDK2

Kỹ thuật Redocking kiểm chứng trên protein kinase CDK2 (PDB ID: 2R3I, tinh thể đồng kết tinh với ligand ức chế SCF có $\text{IC}_{50} = 1000\text{ nM}$) cho thấy phối tử redock tái lập chính xác không gian gắn kết của ligand tinh thể với độ lệch bình phương trung bình gốc $\text{RMSD} = 0.84\text{ \AA}$ (thỏa mãn tiêu chuẩn $\text{RMSD} < 2.0\text{ \AA}$).

Vị trí gắn kết tại túi liên kết ATP của CDK2 (2R3I):

Kết quả docking chứng minh dẫn xuất pyrazole QT03 có ái lực gắn kết vượt trội nhất trong số các dẫn xuất ($\text{S-score} = -13.65\text{ kcal/mol}$), tiệm cận mức năng lượng của chất ức chế chuẩn SCF ($-13.82\text{ kcal/mol}$). Nguyên nhân cốt lõi là do nhóm $-\text{NH}-$ trên vòng pyrazole của QT03 đóng vai trò chất cho hydrogen hình thành liên kết hydro bền vững với nguyên tử oxygen trên mạch chính của gốc amino acid bản lề Leu83 trong túi gắn kết ATP của CDK2. Đồng thời, hai vòng $p$-methoxyphenyl mở rộng tương tác kỵ nước với Phe80, Val18 và Ala31.

Đổi mới và đóng góp khoa học

  1. Đổi mới quy trình tổng hợp: Đề tài đã thiết lập quy trình tổng hợp toàn phần hiệu quả cao từ chất nền $p$-methoxybenzaldehyde rẻ tiền thay vì phân lập từ nguồn nghệ tự nhiên, đạt hiệu suất tổng hợp QT01 là 61.3% (cao hơn 15-20% so với các phương pháp ngưng tụ Claisen-Schmidt thông thường không có phức chelate boron bảo vệ).
  2. Cải tiến cấu trúc sinh đẳng cấu: Việc thay thế nhóm 1,3-dicarbonyl dạng mạch hở bằng các khung dị vòng 1,2-azole đã giải quyết triệt để nhược điểm thoái hóa enol hóa của curcumin tự nhiên, đồng thời bổ sung tâm cho/nhận liên kết hydro tại vị trí dị vòng.
  3. Mô phỏng in silico định hướng cơ chế: Kết quả docking phân tử giải thích rõ ràng cơ chế vì sao curcumin nguyên bản tương tác kém với CDK2 tại vị trí liên kết ATP, trong khi dẫn xuất pyrazole QT03 tái tạo được tương tác bản lề tương tự các chất ức chế kinase thế hệ mới (thông qua liên kết hydro then chốt với Leu83).

Ứng dụng thực tế và triển khai

  • Nghiên cứu phát triển thuốc kháng ung thư (Drug Discovery): Dẫn xuất QT03 và QT04 đại diện cho khung cấu trúc (scaffold) tiềm năng để tối ưu hóa thành các phân tử ức chế chọn lọc CDK2 (CDK2 selective inhibitors), định hướng điều trị ung thư biểu mô, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư gan Hep-G2.
  • Quy trình tổng hợp hóa học quy mô lớn (Scale-up potential): Toàn bộ hóa chất đầu vào ($p$-methoxybenzaldehyde, acetylacetone, hydrazine) đều là hóa chất công nghiệp phổ biến, phản ứng ở áp suất khí quyển và nhiệt độ 80°C êm dịu, không đòi hỏi điều kiện xúc tác kim loại quý hay môi trường siêu hàn nhiệt độ âm.
  • Tiết kiệm chi phí R&D: Mô hình sàng lọc kết hợp thực nghiệm tổng hợp và mô phỏng docking phân tử trên MOE giúp giảm thiểu 70% chi phí thử nghiệm sàng lọc hoạt tính ngẫu nhiên, tập trung nguồn lực vào các dẫn xuất có ái lực gắn kết cao nhất.

Hạn chế và hướng phát triển

  1. Hạn chế kỹ thuật: Chưa tiến hành thử nghiệm độc tính tế bào in vitro (IC50) trực tiếp trên các dòng tế bào ung thư người và chưa đánh giá thông số dược động học (ADMET profiling) trên mô hình thực nghiệm động vật.
  2. Hướng phát triển:
    • Thực hiện gắn thêm các nhóm thế hút điện tử ($-\text{NO}_2, -\text{CF}_3, -\text{F}$) hoặc các nhóm thế ưa nước ($-\text{COOH}, -\text{OH}$) lên vòng benzen của dẫn xuất $N$-phenylpyrazole (QT04) nhằm tăng cường độ tan trong môi trường sinh lý.
    • Thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme CDK2 kinase in vitro bằng kỹ thuật đo huỳnh quang phân giải thời gian (TR-FRET).
    • Đóng gói hoạt chất QT03 vào hệ mang nano phân phối thuốc (liposome hoặc polymeric nanoparticles) để tối ưu hóa khả năng hướng đích khối u.

Đối tượng hưởng lợi

  • Sinh viên & Học viên cao học ngành Hóa học/Dược học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phản ứng Pabon, kỹ thuật đóng vòng dị vòng hóa và phương pháp giải đoán phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$, HSQC) kết hợp phổ khối MS.
  • Kỹ sư Hóa hữu cơ & Nhà nghiên cứu Hóa Dược: Nắm vững quy trình tổng hợp, tối ưu hóa dung môi sắc ký cột và phương pháp tinh chế phân đoạn các dẫn xuất curcuminoid.
  • Chuyên viên Hóa tin & Thiết kế thuốc (CADD): Quy trình chuẩn hóa dữ liệu tinh thể protein từ PDB (loại bỏ nước không tương tác, proton hóa, tạo bề mặt tương tác) và kỹ thuật thẩm định mô hình redocking đạt chuẩn $\text{RMSD} < 2.0\text{ \AA}$.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phải sử dụng đồng thời Boron oxide và Tri-$n$-butyl borate trong phản ứng tổng hợp QT01?
Boron oxide ($\text{B}_2\text{O}_3$) và tri-$n$-butyl borate phản ứng với acetylacetone tạo thành phức chất chelate boron dạng vòng 5 cạnh liên kết bền với 2 nguyên tử oxygen của nhóm $\beta$-diketone. Phức này có 2 vai trò quyết định: (1) Khóa nhóm methylene ở vị trí C3 để tránh phản ứng ngưng tụ aldol cạnh tranh; (2) Kích hoạt tính acid của các proton tại 2 nhóm methyl đầu mạch (C1, C5), giúp phản ứng ngưng tụ aldol với $p$-methoxybenzaldehyde diễn ra chọn lọc và hiệu suất cao.

2. Tiêu chuẩn nào để xác nhận mô hình docking trên phần mềm MOE là đáng tin cậy?
Tiêu chuẩn vàng là giá trị $\text{RMSD}$ (Root Mean Square Deviation) khi thực hiện redocking ligand gốc SCF vào thụ thể CDK2 (PDB ID: 2R3I). Giá trị $\text{RMSD}$ tính toán được là $0.84\text{ \AA}$, nhỏ hơn ngưỡng giới hạn quy chuẩn $2.0\text{ \AA}$, chứng minh thuật toán và thông số trường lực của MOE phản ánh chính xác tương tác thực tế của hệ tinh thể.

3. Vì sao dẫn xuất pyrazole QT03 lại có điểm số docking (S-score) tốt hơn dẫn xuất isoxazole QT02?
Vòng pyrazole trên phân tử QT03 có nhóm chức $-\text{NH}-$ tự do, đóng vai trò chất cho liên kết hydro (H-bond donor) rất mạnh với oxygen khung peptide của amino acid Leu83 thuộc vùng bản lề của CDK2. Trong khi đó, vòng isoxazole của QT02 chỉ có nguyên tử O và N mang tính hút điện tử (chỉ đóng vai trò nhận liên kết hydro kém hiệu quả hơn), dẫn đến tương tác liên kết yếu hơn.

4. Quy trình kiểm tra độ tinh khiết đơn vết bằng TLC được thực hiện như thế nào?
Mẫu thử nồng độ 2 mg/mL được giải ly trên bản mỏng Silica gel 60 $\text{F}_{254}$ qua 03 hệ dung môi có độ phân cực tăng dần: Hệ A ($n$-hexane:EtOAc 9:1), Hệ B (8:2), và Hệ C (7:3). Sản phẩm được coi là đạt độ tinh khiết đồng nhất khi trên cả 3 bản mỏng đều chỉ xuất hiện một vết duy nhất dưới ánh sáng đèn UV 254 nm và 365 nm, đồng thời giá trị $R_f$ nằm trong khoảng lý tưởng từ 0.1 đến 0.9.

5. Chi phí nguyên liệu tổng hợp các dẫn xuất này so với chi phí mua curcumin tinh khiết từ tự nhiên ra sao?
Tổng hợp toàn phần từ $p$-methoxybenzaldehyde và acetylacetone giúp giảm giá thành nguyên liệu thô ước tính khoảng 60-70% so với việc mua curcumin tự nhiên đạt tiêu chuẩn phân tích cao cấp ($>98%$), đồng thời loại bỏ hoàn toàn các rủi ro tạp nhiễm các curcuminoid đồng phân khó tách như Demethoxycurcumin (DMC) và Bisdemethoxycurcumin (BDMC).

Kết luận

Đồ án tốt nghiệp "Tổng hợp và docking phân tử các dẫn xuất curcumin từ p-methoxybenzaldehyde" đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu:

  • Đã tổng hợp thành công 04 dẫn xuất curcuminoid có độ tinh khiết cao với hiệu suất ấn tượng: QT01 (61.3%), QT02 (50.85%), QT03 (63.75%) và QT04.
  • Đã giải mã tường minh cấu trúc hóa học và đặc tính hóa lý của toàn bộ các hợp chất bằng các phương pháp quang phổ hiện đại: $^1\text{H}$-NMR (500 MHz), $^{13}\text{C}$-NMR (125 MHz), HSQC, MS và nhiệt độ nóng chảy.
  • Đã ứng dụng thành công công cụ docking phân tử MOE, chứng minh dẫn xuất 3,5-bis((E)-4-methoxystyryl)-4H-pyrazole (QT03) là ứng viên ức chế tiềm năng trên enzyme CDK2 với điểm năng lượng gắn kết $-13.65\text{ kcal/mol}$ thông qua liên kết hydro then chốt với Leu83.

Kết quả của đề tài đóng góp dữ liệu thực nghiệm quý giá cho kho tàng hóa dược các hợp chất dị vòng gốc curcuminoid, mở ra hướng đi đầy triển vọng trong phát triển thuốc ức chế ung thư có nguồn gốc cấu trúc từ thiên nhiên.