Nghiên cứu chế tạo đặc trưng và khảo sát tiềm năng ứng dụng của hệ dẫn thuốc nano đa chức năng nền copolyme pla peg có và không có hạt từ fe3o4

Chuyên khảo phân tích Nghiên cứu chế tạo đặc trưng và khảo sát tiềm năng ứng dụng của hệ dẫn thuốc nano đa chức năng nền, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên

• Tác giả: Phan Quốc Thông
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Xuân Phúc
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu chế tạo đặc trưng và khảo sát tiềm năng ứng dụng của hệ dẫn thuốc nano đa chức năng nền copolyme pla peg có và không có hạt từ fe3o4
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN MỘT SỐ HỆ DẪN THUỐC
• 1.1. Hệ dẫn thuốc
• 1.2. Hệ dẫn thuốc kích thước thông thường
• 1.3. Hệ dẫn thuốc kích thước nano (HDTNN)
• 1.4. Các loại polyme nghiên cứu ứng dụng
• 1.5. Copolyme phân hủy sinh học PLA-PEG
• 1.6. Hệ dẫn thuốc nano từ tính
• 1.7. Hạt nano từ
• 1.8. Các phương pháp chế tạo hạt nano từ
• 1.9. Bọc bảo vệ và chức năng hệ nano từ tính
• 1.10. Tóm lược chương 1
• 2. CHƯƠNG 2: CÁC KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM
• 2.1. Phương pháp tổng hợp PLA-PEG. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Tổng hợp PLA-PEG
• 2.3. Phương pháp chế tạo các hạt nano
• 2.4. Chế tạo hệ nano PLA-PEG, Cur/PLA-PEG và Cur/PLA-PEG-Fol
• 2.5. Chế tạo hạt nano Fe3O4@PLA-PEG, Fe3O4@PLA-PEG/Cur
• 2.6. Các phương pháp đặc trưng
• 2.7. Khảo sát ảnh hưởng nồng độ copolyme và hạt nano Fe3O4 đến độ bền phân tán của hệ nano Fe3O4@PLA-PEG
• 2.8. Hiển vi điện tử
• 2.9. Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR)
• 2.10. Giản đồ tán xạ ánh sáng động (Dynamic Light Scattering - DLS)
• 2.11. Phổ tử ngoại khả kiến UV-Vis (Ultraviolet-Visible)
• 2.12. Nhiễu xạ tia X (XRD)
• 2.13. Phân tích nhiệt vi lượng (Thermal Gravimetric Analysis-TGA)
• 2.14. Từ kế mẫu rung (Vibrating Sample Magnetometer – VSM)
• 2.15. Đốt nóng cảm ứng từ (Magnetic Inductive Heating - MIH)
• 2.16. Cộng hưởng từ hạt nhân
• 2.17. Chụp ảnh cộng hưởng từ hạt nhân cho mẫu động vật
• 2.18. Phương pháp nghiên cứu giải phóng chậm thuốc
• 2.19. Giải phóng chậm Curcumin bằng ủ nhiệt
• 2.20. Giải phóng chậm Curcumin bằng MIH
• 2.21. Thực nghiệm sinh học
• 2.22. Thử nghiệm độc tính in vitro trên dòng tế bào HepG2
• 2.23. Thử nghiệm sinh học trên tế bào ung thư và chuột mang khối u
• 2.24. Phương pháp nhiệt từ trị tiêm trực tiếp vào khối u
• 2.25. Tóm lược chương 2
• 3. CHƯƠNG 3: NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ NANO COPOLYME PLA-PEG ĐA CHỨC NĂNG
• 3.1. Chế tạo các hệ nano copolyme PLA-PEG, Cur/PLA-PEG và Cur/PLA-PEG-Fol
• 3.2. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG
• 3.3. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin (Cur/PLA-PEG)
• 3.4. Chế tạo hạt nano copolyme PLA-PEG mang Curcumin và gắn yếu tố hướng đích Folat (Cur/PLA-PEG-Fol)
• 3.5. Cấu trúc, hình thái học và đặc trưng tính chất của các hạt nano PLA-PEG, Cur/PLA-PEG và Cur/PLA-PEG-Fol
• 3.6. Hình dạng, kích thước và sự phân bố kích thước hạt nano PLA-PEG
• 3.7. Hình dạng, kích thước và sự phân bố kích thước hạt nano Cur/PLA-PEG
• 3.8. Hình dạng, kích thước và sự phân bố kích thước hệ nano Cur/PLA-PEG-Fol
• 3.9. Khả năng mang thuốc của các hạt nano PLA-PEG
• 3.10. Kết quả đo phổ UV-Vis
• 3.11. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại FT-IR
• 3.12. Nghiên cứu giải phóng chậm Curcumin
• 3.13. Nghiên cứu khả năng gây độc trên tế bào ung thư của các hệ nano Cur/PLA-PEG và Cur/PLA-PEG-Fol
• 3.14. Kết luận chương 3
• 4. CHƯƠNG 4: NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ ĐẶC TÍNH CỦA HỆ CHẤT LỎNG NANO TỪ ĐA CHỨC NĂNG LÕI HẠT Fe3O4

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hệ Dẫn Thuốc Nano Đa Chức Năng Nghiên Cứu

Hệ dẫn thuốc nano đa chức năng đang nổi lên như một giải pháp đầy hứa hẹn trong nano y học, đặc biệt trong điều trị ung thư. Hệ thống này kết hợp các đặc tính của copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4 để tạo ra một nền tảng linh hoạt cho việc dẫn thuốc trúng đích, chẩn đoán hình ảnh và đốt nóng cảm ứng từ. Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp, đặc tính hóa và đánh giá hiệu quả của hệ dẫn thuốc này trong môi trường in vitro và in vivo. Mục tiêu là cải thiện sinh khả dụng của thuốc, giảm tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị.

1.1. Giới Thiệu Chi Tiết Về Hệ Dẫn Thuốc Nano HDTNN

Hệ dẫn thuốc nano (HDTNN) là hệ thống phân phối thuốc ở kích thước nanomet, thường từ 1 đến 100 nm. Kích thước nhỏ cho phép HDTNN xâm nhập vào các mô và tế bào một cách hiệu quả hơn so với các hệ thống phân phối thuốc truyền thống. HDTNN có thể được thiết kế để giải phóng thuốc một cách có kiểm soát, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong cơ thể và giảm thiểu tác dụng phụ. Các loại vật liệu thường được sử dụng để chế tạo HDTNN bao gồm lipid, polyme, và vật liệu vô cơ. Theo tài liệu gốc, nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4 để tạo ra một HDTNN đa chức năng.

1.2. Ưu Điểm Vượt Trội Của Hệ Dẫn Thuốc Nano Đa Chức Năng

So với các hệ dẫn thuốc truyền thống, hệ dẫn thuốc nano đa chức năng mang lại nhiều ưu điểm vượt trội. Khả năng dẫn thuốc trúng đích giúp tập trung thuốc vào khu vực bệnh, giảm thiểu tác động đến các tế bào khỏe mạnh. Tính đa chức năng cho phép kết hợp nhiều phương pháp điều trị, chẳng hạn như hóa trị và đốt nóng cảm ứng từ, để tăng cường hiệu quả điều trị. Ngoài ra, HDTNN có thể được sử dụng để chẩn đoán hình ảnh, giúp theo dõi quá trình điều trị và đánh giá đáp ứng của bệnh nhân. Theo tài liệu, hệ thống này hứa hẹn sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

II. Thách Thức Trong Phát Triển Hệ Dẫn Thuốc Nano Giải Pháp

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc phát triển hệ dẫn thuốc nano cũng đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những thách thức lớn nhất là đảm bảo độ ổn định của hạt nano trong môi trường sinh học phức tạp. Ngoài ra, cần phải kiểm soát chặt chẽ kích thước hạt nano và phân bố thuốc để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu. Vấn đề độc tính hạt nano và tương thích sinh học cũng cần được xem xét kỹ lưỡng. Nghiên cứu này tập trung vào việc giải quyết những thách thức này bằng cách sử dụng copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4 đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả.

2.1. Vấn Đề Về Độ Ổn Định Của Hạt Nano Trong Môi Trường Sinh Học

Trong môi trường sinh học, hạt nano có xu hướng kết tụ lại với nhau, làm giảm hiệu quả dẫn thuốc và tăng nguy cơ gây tắc nghẽn mạch máu. Để giải quyết vấn đề này, các nhà nghiên cứu thường sử dụng các chất ổn định bề mặt, chẳng hạn như PEG, để ngăn chặn sự kết tụ của hạt nano. Copolyme PLA-PEG được sử dụng trong nghiên cứu này có khả năng tạo ra một lớp vỏ bảo vệ xung quanh hạt từ Fe3O4, giúp tăng cường độ ổn định của hệ thống trong môi trường sinh học.

2.2. Kiểm Soát Kích Thước Hạt Nano Và Phân Bố Thuốc Yếu Tố Quan Trọng

Kích thước hạt nano và phân bố thuốc là hai yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Hạt nano có kích thước quá lớn có thể bị hệ thống miễn dịch loại bỏ, trong khi hạt nano có kích thước quá nhỏ có thể dễ dàng xâm nhập vào các mô khỏe mạnh. Việc kiểm soát phân bố thuốc giúp đảm bảo rằng thuốc được giải phóng đúng vị trí và đúng thời điểm. Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp tổng hợp và đặc tính hóa tiên tiến để kiểm soát chặt chẽ kích thước hạt nano và phân bố thuốc.

2.3. Đánh Giá Độc Tính Và Tương Thích Sinh Học Của Hạt Nano

Độc tính hạt nano và tương thích sinh học là những vấn đề cần được xem xét kỹ lưỡng trước khi đưa hệ dẫn thuốc nano vào ứng dụng lâm sàng. Các nhà nghiên cứu cần phải đánh giá độc tính của hạt nano trên các tế bào và mô khác nhau, cũng như đánh giá khả năng gây ra các phản ứng miễn dịch bất lợi. Copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4 đã được chứng minh là có tương thích sinh học tốt, nhưng vẫn cần phải tiến hành các nghiên cứu đánh giá độc tính chi tiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Copolyme PLA PEG Tối Ưu Hóa Quy Trình

Nghiên cứu này sử dụng phương pháp trùng ngưng mở vòng để tổng hợp copolyme PLA-PEG. Phương pháp này cho phép kiểm soát chặt chẽ cấu trúc và khối lượng phân tử của copolyme, từ đó ảnh hưởng đến đặc tính của hệ dẫn thuốc nano. Quá trình tổng hợp được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và sản phẩm có độ tinh khiết cao. PLA-PEG được lựa chọn vì khả năng phân hủy sinh học, tương thích sinh học và khả năng cải thiện sinh khả dụng của thuốc.

3.1. Chi Tiết Về Phương Pháp Trùng Ngưng Mở Vòng Polyme ROP

Phương pháp trùng ngưng mở vòng (ROP) là một kỹ thuật phổ biến để tổng hợp các polyme phân hủy sinh học, bao gồm PLA và PEG. Trong quá trình ROP, một monome vòng (ví dụ: lactide cho PLA và ethylene oxide cho PEG) được mở vòng và trùng hợp để tạo thành một chuỗi polyme. Phương pháp này cho phép kiểm soát chặt chẽ khối lượng phân tử và cấu trúc của polyme, cũng như tạo ra các copolyme có thành phần và trình tự xác định. Theo tài liệu, Sn(Oct)2 được sử dụng làm chất xúc tác trong quá trình ROP để tổng hợp PLA-PEG.

3.2. Tối Ưu Hóa Các Thông Số Phản Ứng Để Đạt Hiệu Suất Cao

Để đạt được hiệu suất cao và sản phẩm có độ tinh khiết cao, các thông số phản ứng như nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỷ lệ monome và nồng độ chất xúc tác cần được tối ưu hóa. Nghiên cứu này đã tiến hành các thí nghiệm để xác định các điều kiện phản ứng tối ưu cho việc tổng hợp PLA-PEG. Các thông số được điều chỉnh bao gồm tỷ lệ PLA:PEG, nhiệt độ phản ứng và thời gian phản ứng. Kết quả cho thấy rằng tỷ lệ PLA:PEG ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của copolyme, chẳng hạn như độ tan trong nước và khả năng mang thuốc.

IV. Chế Tạo Hạt Nano Từ Fe3O4 Phương Pháp Đồng Kết Tủa Ưu Việt

Các hạt từ Fe3O4 được tổng hợp bằng phương pháp đồng kết tủa, một phương pháp đơn giản và hiệu quả để tạo ra hạt nano có tính chất từ cao. Kích thước hạt và độ kết tinh được kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số phản ứng như pH, nhiệt độ và nồng độ các chất phản ứng. Hạt nano Fe3O4 được sử dụng trong hệ dẫn thuốc để cung cấp khả năng dẫn thuốc hướng đích từ trường và đốt nóng cảm ứng từ.

4.1. Quy Trình Chi Tiết Phương Pháp Đồng Kết Tủa Hạt Nano Từ

Phương pháp đồng kết tủa là một kỹ thuật phổ biến để tổng hợp hạt nano từ Fe3O4. Trong quá trình này, các ion sắt (Fe2+ và Fe3+) được kết tủa từ dung dịch nước bằng cách thêm một bazơ mạnh, chẳng hạn như amoni hydroxit (NH4OH). Kích thước hạt và độ kết tinh của hạt nano có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số phản ứng như pH, nhiệt độ, nồng độ các chất phản ứng và tốc độ khuấy. Theo tài liệu, nghiên cứu này sử dụng phương pháp đồng kết tủa để tổng hợp hạt nano Fe3O4 với kích thước và tính chất từ phù hợp cho ứng dụng dẫn thuốc.

4.2. Kiểm Soát Kích Thước Và Độ Kết Tinh Của Hạt Nano Fe3O4

Kích thước hạt và độ kết tinh của hạt nano Fe3O4 ảnh hưởng đáng kể đến tính chất từ của chúng. Hạt nano có kích thước nhỏ và độ kết tinh cao thường có từ độ bão hòa cao hơn, điều này quan trọng cho ứng dụng dẫn thuốc hướng đích từ trường và đốt nóng cảm ứng từ. Nghiên cứu này đã sử dụng các kỹ thuật như nhiễu xạ tia X (XRD) và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) để xác định kích thước hạt và độ kết tinh của hạt nano Fe3O4.

V. Ứng Dụng Hệ Dẫn Thuốc Nano Điều Trị Ung Thư Hiệu Quả

Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả điều trị của hệ dẫn thuốc nano trong môi trường in vitro và in vivo. Kết quả cho thấy rằng hệ dẫn thuốc có khả năng dẫn thuốc trúng đích vào tế bào ung thư, giảm tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Khả năng đốt nóng cảm ứng từ của hạt từ Fe3O4 cũng được sử dụng để tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả. Nghiên cứu này mở ra tiềm năng ứng dụng rộng rãi của hệ dẫn thuốc nano trong điều trị ung thư.

5.1. Đánh Giá Hiệu Quả Dẫn Thuốc Trúng Đích Vào Tế Bào Ung Thư

Khả năng dẫn thuốc trúng đích là một trong những ưu điểm quan trọng nhất của hệ dẫn thuốc nano. Nghiên cứu này đã sử dụng các kỹ thuật như kính hiển vi huỳnh quang và xét nghiệm tế bào để đánh giá khả năng dẫn thuốc vào tế bào ung thư. Kết quả cho thấy rằng hệ dẫn thuốc có khả năng tập trung thuốc vào khu vực khối u, giảm thiểu tác động đến các tế bào khỏe mạnh. Yếu tố hướng đích Folat (Cur/PLA-PEG-Fol) giúp tăng cường khả năng dẫn thuốc trúng đích.

5.2. Nghiên Cứu Khả Năng Đốt Nóng Cảm Ứng Từ Tiêu Diệt Tế Bào Ung Thư

Hạt từ Fe3O4 trong hệ dẫn thuốc có khả năng chuyển đổi năng lượng từ trường xoay chiều thành nhiệt, gây ra hiện tượng đốt nóng cảm ứng từ. Nhiệt độ tăng cao có thể tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả. Nghiên cứu này đã đánh giá khả năng đốt nóng cảm ứng từ của hệ dẫn thuốc trong môi trường in vitro và in vivo. Kết quả cho thấy rằng hệ dẫn thuốc có khả năng tăng nhiệt độ cục bộ trong khối u, gây ra sự chết của tế bào ung thư.

VI. Kết Luận Và Triển Vọng Hệ Dẫn Thuốc Nano Trong Tương Lai

Nghiên cứu này đã chứng minh tiềm năng của hệ dẫn thuốc nano đa chức năng dựa trên copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4 trong điều trị ung thư. Hệ thống này có khả năng dẫn thuốc trúng đích, giảm tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa cấu trúc và chức năng của hệ dẫn thuốc, cũng như đánh giá hiệu quả và an toàn trong các thử nghiệm lâm sàng. Hệ dẫn thuốc nano hứa hẹn sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong nano y học và điều trị ung thư.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Về Hệ Dẫn Thuốc Nano Đa Chức Năng

Nghiên cứu đã thành công trong việc tổng hợp và đặc tính hóa hệ dẫn thuốc nano đa chức năng dựa trên copolyme PLA-PEG và hạt từ Fe3O4. Hệ thống này có khả năng dẫn thuốc trúng đích vào tế bào ung thư, giảm tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Khả năng đốt nóng cảm ứng từ của hạt từ Fe3O4 cũng được chứng minh là có hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư. Kết quả nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học vững chắc cho việc phát triển hệ dẫn thuốc nano trong điều trị ung thư.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Và Phát Triển Hệ Dẫn Thuốc Nano Trong Tương Lai

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa cấu trúc và chức năng của hệ dẫn thuốc nano. Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm: phát triển các phương pháp tổng hợp hạt nano có kích thước và tính chất đồng nhất hơn, cải thiện khả năng dẫn thuốc trúng đích bằng cách sử dụng các phối tử hướng đích đặc hiệu hơn, và kết hợp hệ dẫn thuốc với các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như miễn dịch trị liệu. Ngoài ra, cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của hệ dẫn thuốc nano trên bệnh nhân ung thư.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN MỘT SỐ HỆ DẪN THUỐC 1. Hệ dẫn thuốc Hệ dẫn thuốc hay hệ phân phối thuốc được định nghĩa như “là một công thức hoặc thiết bị cho phép đưa một dược chất (thuốc) vào trong cơ thể, nâng cao hiệu quả và sự an toàn bằng cách kiểm soát tỷ lệ, thời gian và vị trí giải phóng thuốc trong cơ thể, quá trình này bao gồm cả sự quản lý thuốc, sự giải phóng các thành phần của thuốc và sự vận chuyển các thành phần của thuốc qua các lớp màng sinh học để đến vị trí mà thuốc tác động” [4]. Hệ dẫn thuốc có thể là một công thức với mục đích trị liệu hoặc một thiết bị được sử dụng để dẫn thuốc. Có nhiều cách để đưa thuốc vào cơ thể: bằng đường uống, đường tiêm, qua da, đường thở (mũi), ngoài ra còn có một số hình thức phân phối thuốc khác.

Hệ dẫn thuốc kích thước thông thường - Các thiết bị phân phối thuốc Một trong những cách phổ biến nhất để phân phối thuốc bằng các thiết bị là đặt thuốc vào trong các thiết bị phân phối thuốc và cấy vào mô bên trong cơ thể. Ngày nay với công nghệ hiện đại, việc chế tạo các thiết bị phân phối thuốc thích hợp và cấy vào mô bên trong cơ thể đã được ứng dụng rộng rãi và cũng đã mang lại những hiệu quả đáng khích lệ. Một số thiết bị được sử dụng để phân phối thuốc như: Cảm biến sinh học phân phối thuốc; Thiết bị phân phối thuốc dựa trên nền các vi dòng; Vi chip kiểm soát giải phóng thuốc; Các bơm và ống dẫn phân phối thuốc. - Các hệ phân phối thuốc hướng đích Đối với hệ phân phối thuốc hướng đích và được kiểm soát, một loạt các hệ chất mang được phát triển như: Các chất nền liên kết, kháng thể đơn dòng, các vi hạt hình cầu và liposome.

Ngoài ra, có nhiều hệ thống tinh vi dựa trên cơ chế phân tử, công nghệ nano, và liệu pháp phân phối gen cũng được phát triển. - Các hệ phân phối thuốc chuyên biệt 7 Khái niệm sử dụng các hạt phân phối thuốc đến các vị trí trong cơ thể đã được chọn lọc, từ đó sử dụng chúng như những tác nhân chẩn đoán trong y học để nghiên cứu hệ thống các tế bào khác nhau (gan, lá lách, xương, lympho), các hạt có kích thước từ 20 – 30 μm được sử dụng để phân phối thuốc hướng đích. Do kích thước nhỏ, chúng có thể được tiêm trực tiếp vào cơ thể, các hệ thống phân phối thuốc chuyên biệt có thể bao gồm thuốc và vật liệu lõi hoặc thuốc có thể được phân tán như chất nhũ tương bên trong vật liệu mang hoặc thuốc có thể được gói gọn bởi vật liệu mang. Hệ dẫn thuốc kích thước nano (HDTNN) - Tính ưu việt và tiềm năng của HDTNN + Tính ưu việt của HDTNN Việc chế tạo hệ thống nano chẩn đoán hoặc điều trị đòi hỏi phải kiểm soát nhiều thông số khác nhau để tối ưu hóa.

Những yếu tố này có thể bao gồm thành phần của các hợp phần, tính kỵ nước trên bề mặt hạt, điện tích bề mặt, kích thước hạt, mật độ của các phối tử nhắm đích, và nhiều kết hợp của chúng. Hiện nay, sự phối hợp một số chức năng vào một chất nền của hệ mang đang được quan tâm, ví dụ phương pháp tự lắp ráp cho việc chuẩn bị của các chất mang đa chức năng, theo đó các chất kỵ nước và các cấu trúc nano vô cơ được đồng thời gói gọn trong một chất mang phân phối thuốc [5]. Ngược lại với các hướng tạo phức hóa học, phương pháp tự lắp ráp cho phép tích hợp các vật liệu của thuộc tính khác nhau dựa trên nhiệt động lực không đặc hiệu [6]. Với mục đích này, các hạt nano polyme, hình thành từ sự tự lắp ráp của copolyme khối kỵ nước trong các dung môi chọn lọc là đặc biệt hữu ích.

Hạt nano được tổng hợp bằng phương pháp tự lắp ráp có thể được thiết kế để chứng minh đồng thời: i) kéo dài sự lưu thông trong máu; ii) đóng gói và bảo vệ của một loạt các tác nhân điều trị với tải trọng cao; iii) tối ưu hóa tổ hợp các tính chất vật lý của chất mang để tận dụng cả hai cơ chế nhắm đích chủ động và thụ động; iv) đáp ứng với các kích thích tại chỗ cho giải phóng thuốc kiểm soát; v) khả năng chịu đựng nhiều các gốc thuốc tương phản/chụp ảnh/quan sát bằng phương tiện của một loạt các 8 kỹ thuật hình ảnh đa phương thức [6], mô hình tổng hợp hạt nano bằng phương pháp tự lắp ghép được trình bày ở Hình 1. Sơ đồ hình thành hạt nano đa chức năng [7]. Trong thực tế, việc tổng hợp các hạt nano đa chức năng phức tạp thông qua các quá trình tự lắp ráp là khá khó khăn. Cho đến nay, vài ví dụ đã được công bố.

Nasongkla và cộng sự [6] đã mô tả quá trình tổng hợp của poly (ethylene glycol) -b-poly (D, L- lactide) hạt nano đóng gói Doxorubicin hóa trị liệu và hạt nano ôxit sắt siêu thuận từ. Tương tự như vậy, Yang và cộng sự [8] đã công bố việc tổng hợp poly (d, l-lactide- coglycolide) hạt nano đóng gói các vật liệu tương tự. Tuy nhiên, các kỹ thuật tổng hợp được sử dụng như bay hơi dung môi và nhũ tương hóa bị một số nhược điểm như: bề mặt thiếu ổn định và qua nhiều bước làm sạch để chuẩn bị các hạt có kích thước thống nhất [6, 8]. Ngoài ra, khả năng tải của các chất kỵ nước thường bị hạn chế bởi khả năng hòa tan hợp chất trong lõi hạt [9].

Mặt khác, các quá trình tổng hợp không cho phép phân tách độc lập kết cấu của các hợp phần, không đảm bảo sự phân bố đồng đều của các hoạt chất trong nội tại các hạt nano. Như vậy, các kỹ thuật lắp ráp mới cho phép linh hoạt, được điều chỉnh cho các ứng dụng cụ thể là rất cần thiết [9, 10]. + Tiềm năng của HDTNN Ngày nay, với sự phát triển vượt bậc của công nghệ nano, các vật liệu, thiết bị và các HDTNN được chế tạo và ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, đặc biệt các HDTNN được chế tạo trên nền công nghệ nano cũng không phải là một ngoại lệ. 9 Việc ứng dụng các hạt nano để phân phối và nhắm đích của dược phẩm, tác nhân điều trị và chẩn đoán đã nhận được sự quan tâm lớn trong những năm gần đây.

Các hạt nano có thể được xây dựng từ nhiều loại vật liệu và được sử dụng để đóng gói hoặc làm hòa tan các tác nhân hóa trị liệu để cải thiện khả năng phân phối thuốc trong cơ thể. Thế hệ tiếp theo của HDTNN được nghiên cứu hướng vào việc củng cố và thiết kế hệ thống đa chức năng, có thể tạo thuận lợi cho việc thực hiện trị liệu. Các hạt nano ghép có khả năng xác định các tế bào ác tính, xác định vị trí của chúng trong cơ thể bằng các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, tiêu diệt tế bào ác tính và giảm thiểu tác dụng phụ thông qua việc nhắm đích chọn lọc và theo dõi điều trị. Các hệ thống phân phối có thể được thiết kế để cung cấp, giải phóng có kiểm soát hoặc giải phóng kích hoạt các phân tử điều trị.

Bề mặt hạt nano có thể được chức năng hóa bằng các phương pháp khác nhau để tạo thành các dạng khác nhau. Sự chức năng hóa bề mặt có thể được sử dụng để tăng thời gian lưu trú trong máu, giảm phân phối không đặc hiệu, và trong một số trường hợp, nhắm đích các mô hoặc các kháng nguyên bề mặt tế bào đích với một yếu tố gắn kết nhắm đích (peptide, aptamer, kháng thể/đoạn kháng thể, phân tử nhỏ). Ví dụ, hạt nano được tạo thành từ các polyme ưa nước, đáng chú ý nhất poly (ethylene glycol) (PEG), có thể được ghép, tạo phức, hoặc bị hấp thụ lên bề mặt của các hạt nano để tạo thành dạng vành, tạo nên sự ổn định về không gian và hình thành nên các thuộc tính "tàng hình" như ngăn chặn sự hấp thụ bề mặt của protein, qua đó làm tăng thời gian lưu thông trong dòng máu [11, 12]. Sự chức năng hóa có thể giải quyết các hạn chế lớn đối với các HDTNN như sự hấp thụ protein.

Nhờ sự chức năng hóa bề mặt các hệ phân phối thuốc nano copolyme có những thuộc tính hơn hẳn so với các hệ phân phối thuốc nano polyme như thời gian lưu thông trong máu lâu hơn, tránh được sự hấp thụ bề mặt do các protein huyết tương gây ra, tránh được sự thủy phân do các enzyme. Mặt khác khi được chức năng hóa bề mặt các hạt nano copolyme có thể gắn với các yếu tố hướng đích như các kháng thể, protein, aptamer hoặc các phối tử tự nhiên như Folat để tăng khả năng bám đích của 10 các hệ nano copolyme mang thuốc trong chẩn đoán và điều trị ung thư, qua đó tăng khả năng và hiệu quả điều trị của thuốc [13]. - Cấu trúc và chức năng HDTNN + Kết cấu theo chức năng Hệ dẫn thuốc kích thước nano kết cấu lõi-vỏ với hạt nano copolyme được xác định bởi hình thái và thành phần polyme của chúng (trong cấu trúc lõi-vỏ của các copolyme), được trình bày ở Hình 1. Trong cấu trúc này, tác nhân chẩn đoán và điều trị thường được liên hợp với các bề mặt của các hạt nano hoặc đóng gói và bảo vệ bên trong lõi, tạo thành HDTNN kết cấu lõi-vỏ với phần lõi là các tác nhân theo dõi, chẩn đoán và điều trị như các phân tử thuốc, các hạt nano từ, hạt nano vàng.

Trong khi đó, phần vỏ là các polyme giúp tăng khả năng và thời gian lưu thông máu, tăng khả năng hướng đích, giảm tác dụng phụ, nâng cao khả năng theo dõi, chẩn đoán bằng hình ảnh và tăng hiệu quả điều trị. Các loại hạt nano nền polyme cấu trúc lõi-vỏ đặc trưng cho phân phối thuốc [7]. Các hệ dẫn thuốc nano được thiết kế để tích hợp các thành phần điều trị, chẩn đoán hoặc theo dõi để đạt được khả năng nhắm đích mạnh hơn. Hệ dẫn thuốc nano đa chức năng (Hình 1.3) với các thành phần vật liệu đặc trưng, phần lõi là các tác nhân theo dõi, chẩn đoán và điều trị như các phân tử thuốc, các hạt 11 nano từ, hạt nano vàng,… được bao bọc bởi các polyme phân hủy sinh học như poly (styrene), poly (methyl methacrylate), poly (hydrôxybutyrate), poly (D, L-lactide), poly (L-lactide) và poly (D, L-lactide- đồng glycolide).

Trong khi đó, phần vỏ là các polyme tương thích sinh học như polyethylene glycol (PEG) giúp tăng khả năng và thời gian lưu thông máu, tăng khả năng hướng đích [12]. Sơ đồ hệ dẫn thuốc nano đa chức năng [7].