Tổng quan luận án

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) là một trong những rối loạn tâm thần nặng có diễn biến tiến triển mạn tính, khuynh hướng tái phát cao (dao động từ 95% đến 98%) và để lại gánh nặng bệnh tật lớn cho gia đình cũng như xã hội. Theo báo cáo gánh nặng bệnh tật toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), TTPL được xếp là nguyên nhân thứ sáu gây tàn tật ở các nước đang phát triển khi tính theo chỉ số DALYs (số năm sống được điều chỉnh theo mức độ tàn tật). Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh chiếm khoảng 0,47% dân số, trong đó lứa tuổi khởi phát chủ yếu từ 15 đến 35 tuổi (chiếm 48% ở nhóm tuổi 20-29).

Olanzapin là thuốc an thần kinh thế hệ 2 (SGA) dẫn chất dibenzodiazepin, được chỉ định phổ biến trong điều trị TTPL tại Việt Nam, chiếm tỷ lệ từ 47,2% đến 64,6% tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1. Thuốc có hiệu quả trên cả triệu chứng dương tính và triệu chứng âm tính, ít nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngoại tháp hơn so với các thuốc an thần kinh cổ điển thế hệ 1. Tuy nhiên, việc sử dụng olanzapin kéo theo các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, đặc trưng nhất là hội chứng chuyển hóa (tỷ lệ mắc gộp khoảng 32,5%, 95% CI = 30,1% - 35,0%), biến cố tăng cân (tăng trên 7% trọng lượng cơ thể), kéo dài khoảng QTc trên điện tim và tương tác thuốc bất lợi khi phối hợp phác đồ.

Khoảng trống nghiên cứu thực tế tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 cho thấy: công tác dược lâm sàng còn hạn chế về nhân lực (chỉ có 2 dược sĩ lâm sàng phụ trách), hệ thống phần mềm bệnh viện (HIS) chủ yếu phục vụ thanh toán viện phí, chưa tích hợp các công cụ hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDSS) theo quy định tại Thông tư 54/2017/TT-BYT của Bộ Y tế. Đồng thời, việc dự đoán đáp ứng lâm sàng và nguy cơ xuất hiện hội chứng chuyển hóa trên từng cá thể người bệnh chưa được mô hình hóa bằng các công cụ tính toán tự động. Từ bối cảnh đó, đề tài luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Kiều Mai Anh đặt ra 3 mục tiêu cụ thể:

  1. Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1.
  2. Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin.
  3. Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán tâm thần phân liệt điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 có chỉ định sử dụng olanzapin; hồ sơ bệnh án bệnh nhân; các bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng tham gia hoạt động can thiệp.
  • Phạm vi không gian: Các khoa lâm sàng điều trị tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 (Thường Tín, Hà Nội).
  • Phạm vi thời gian: Công trình hoàn thành và bảo vệ năm 2023, bao gồm giai đoạn thu thập dữ liệu quan sát hồi cứu, tiến cứu và giai đoạn triển khai thử nghiệm can thiệp dược lâm sàng.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã điểm lại hệ thống các hướng dẫn điều trị quốc tế và các công bố khoa học liên quan đến olanzapin và hệ thống CDSS:

  • Các hướng dẫn điều trị chuẩn: Hướng dẫn của Mạng lưới Các hướng dẫn các Trường Đại học Xcốt-len (SIGN 2013), Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ (APA 2010), Hướng dẫn Maudsley (2018), Hướng dẫn Canada (2005) và tài liệu Dược trị liệu (Pharmacotherapy tái bản lần thứ 10). Các văn bản này xác định olanzapin là lựa chọn hàng đầu (first-line) cho giai đoạn cấp và điều trị duy trì TTPL. Về liều dùng, khoảng liều khuyến cáo đường uống thông thường là 10 - 20 mg/ngày (khởi đầu 5 - 10 mg/ngày); liều tiêm bắp cấp cứu từ 2,5 - 10 mg/lần (không quá 20 mg/ngày). Khái niệm "liều cao tích lũy thuốc an thần kinh" trên 100% được xác định khi tổng tỷ lệ phần trăm liều của các thuốc an thần kinh phối hợp vượt quá liều tối đa khuyến cáo của từng chất, đòi hỏi phải theo dõi điện tâm đồ thường quy và đánh giá lại sau 6 tuần đến 3 tháng.
  • Hiệu quả điều trị của olanzapin: Luận án rà soát 31 thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng (RCT) từ cơ sở dữ liệu PubMed và Cochrane (trong đó 46,7% tại Mỹ, 31,7% tại châu Âu). Các tác giả tiêu biểu được phân tích gồm: Beasley C.M. (1996, 1997), Sanger T. (1996), Tollefson G.D. (1998, 2000), Kinon B.J. (2006, 2008, 2010), Kumra S. (2007-2008), Conley R.R. (1997, 2003), Volavka J. (2004). Hiệu quả kiểm soát triệu chứng được đo lường qua thang Đánh giá Tâm thần rút gọn (BPRS - 18 mục) và thang Triệu chứng dương tính và âm tính (PANSS - 30 mục). Mức giảm điểm BPRS trung bình dao động từ -1,05 đến -25,8; tỷ lệ đáp ứng ở khoảng liều khuyến cáo đạt 50% đến 66,7%. Tác giả Levine (2008) xác định ngưỡng cải thiện lâm sàng ứng với mức giảm 20 - 25% điểm BPRS, trong khi Sanger T. và Kumra S. áp dụng các ngưỡng giảm 30% đến 40%. Về yếu tố ảnh hưởng, Agid O. chứng minh đáp ứng sớm ở tuần thứ 2 có ý nghĩa dự báo đáp ứng ở tuần thứ 6; nồng độ olanzapin huyết tương ≥ 23,2 ng/mL liên quan đến kiểm soát triệu chứng tốt hơn.
  • Độ an toàn và hội chứng chuyển hóa (HCCH): Tổng hợp các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ở bệnh nhân TTPL dùng olanzapin trên thế giới biến thiên: Chiu C.C. (Đài Loan 2010: 33,3%), Leticia Medeiros (Mỹ 2006: 37,3%; Đài Loan 2009: 34,9%), Jimmy Lee (Singapore 2012: 46%). Tại Việt Nam, Trịnh Thị Bích Huyền (2011) ghi nhận tỷ lệ 4,5% sau 1 tháng và 5,8% ở thể paranoid; Nguyễn Thị Thanh Tuyền (2016) báo cáo tỷ lệ HCCH là 22,9% và tỷ lệ tăng cân > 7% là 41,9% sau 8 tuần điều trị. Về tăng cân đáng kể (SWG), tác giả Lin C. (2018) chỉ ra việc tăng ≥ 1 kg ở tuần thứ 2 có giá trị dự đoán tăng cân sau điều trị với độ nhạy 0,92 và độ đặc hiệu 0,75.
  • Hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDSS): Luận án phân tích hai dạng mô hình CDSS: CDSS dựa trên tri thức (Knowledge-based sử dụng cấu trúc thuật toán IF-THEN đối chiếu với y văn, cơ sở dữ liệu Micromedex, Lexicomp) và CDSS không dựa trên tri thức (sử dụng thuật toán học máy như cây quyết định CART, Rừng ngẫu nhiên - Random Forest). Các nghiên cứu quốc tế của tác giả số [60], [180] cho thấy CDSS giúp giám sát và phản hồi thời gian thực các rủi ro tim mạch và chất lượng kê đơn ở bệnh nhân tâm thần nặng.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết: Trước luận án này, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào xây dựng mô hình cây quyết định để dự đoán khả năng đáp ứng lâm sàng và nguy cơ mắc HCCH trên bệnh nhân TTPL dùng olanzapin. Đồng thời, chưa có công cụ CDSS chuyên biệt nào được thiết kế, tích hợp thuật toán học máy và triển khai can thiệp trực tiếp vào quy trình giám sát điều trị tâm thần tại các bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối ở nước ta.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên các khung lý thuyết, công cụ chẩn đoán và tiêu chuẩn chuyên môn sau:

  • Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL: Áp dụng tiêu chuẩn Phân loại quốc tế về bệnh tật lần thứ 10 (ICD-10) của Tổ chức Y tế Thế giới, dựa trên 9 nhóm triệu chứng lâm sàng với thời gian tồn tại triệu chứng rõ ràng tối thiểu 1 tháng.
  • Thang đo đánh giá hiệu quả lâm sàng: Thang BPRS gồm 18 mục (điểm mỗi mục từ 1 đến 7, tổng điểm từ 18 đến 126). Quy định của nghiên cứu xác định "có cải thiện triệu chứng lâm sàng" (đáp ứng điều trị) khi tổng điểm BPRS sau điều trị giảm ≥ 40% so với thời điểm ban đầu.
  • Tiêu chuẩn xác định hội chứng chuyển hóa: Sử dụng tiêu chuẩn của Chương trình giáo dục cholesterol quốc gia Hoa Kỳ (NCEP ATP III) hiệu chỉnh cho người châu Á, chẩn đoán mắc HCCH khi có từ 3 tiêu chí trở lên trong 5 tiêu chí:
    1. Vòng eo: Nam ≥ 90 cm, Nữ ≥ 80 cm.
    2. Huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85 mmHg.
    3. Đường huyết lúc đói: Glucose máu ≥ 5,6 mmol/L (100 mg/dL).
    4. Triglycerid máu: ≥ 1,7 mmol/L (150 mg/dL).
    5. HDL-Cholesterol: Nam ≤ 1,0 mmol/L (40 mg/dL), Nữ ≤ 1,3 mmol/L (50 mg/dL).
  • Quy chuẩn đánh giá an toàn khác: Tiêu chuẩn tăng cân có ý nghĩa lâm sàng khi trọng lượng tăng ≥ 7% so với ban đầu; kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ (ECG); tương tác thuốc nghiêm trọng xác định theo cơ sở dữ liệu Micromedex 2.0 và Lexicomp; quy ước liều cao tích lũy thuốc an thần kinh > 100% theo Maudsley 2018.
  • Phương pháp tiếp cận công nghệ: Áp dụng mô hình kết hợp giữa CDSS dựa trên tri thức (hệ luật cảnh báo tương tác thuốc, liều tối đa) và CDSS học máy không dựa trên tri thức sử dụng thuật toán Cây phân loại và hồi quy (CART - Classification and Regression Tree) và Rừng ngẫu nhiên (Random Forest).
Nội dung phương pháp Chi tiết thực hiện trong luận án
Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hỗn hợp gồm 3 giai đoạn tương ứng 3 mục tiêu: nghiên cứu mô tả cắt ngang/tiến cứu; nghiên cứu phát triển công nghệ phần mềm; nghiên cứu can thiệp dược lâm sàng tiến cứu.
Phương pháp thực tế cho Mục tiêu 1 Thu thập dữ liệu trên bệnh nhân TTPL điều trị nội trú dùng olanzapin; đánh giá điểm BPRS ban đầu và định kỳ; xét nghiệm sinh hóa máu (glucose, lipid, chức năng gan ASAT/ALAT), đo huyết áp, vòng eo, cân nặng, ghi điện tim ECG; thống kê biến cố bất lợi và tương tác thuốc.
Phương pháp thực tế cho Mục tiêu 2 Xây dựng dự thảo "Hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện" lấy ý kiến chuyên gia; phối hợp với Viện Khoa học và Công nghệ Quân sự lập trình phần mềm CDS-OLAI®; tích hợp cơ sở dữ liệu luật cảnh báo và thuật toán học máy CART/Random Forest dự đoán đáp ứng và HCCH.
Phương pháp thực tế cho Mục tiêu 3 Triển khai ứng dụng phần mềm CDS-OLAI® trên nhóm bệnh nhân can thiệp tiến cứu; tiếp nhận cảnh báo tự động; dược sĩ lâm sàng đưa ra khuyến nghị can thiệp tới bác sĩ điều trị; ghi nhận tỷ lệ chấp thuận can thiệp và khảo sát mức độ hài lòng của bác sĩ.
Kỹ thuật xử lý số liệu Phân tích thống kê mô tả (tần số, tỷ lệ %, Mean ± SD, Median, IQR); phân tích hồi quy đơn biến và đa biến; xây dựng mô hình cây quyết định, đánh giá qua Ma trận nhầm lẫn (Confusion Matrix), diện tích dưới đường cong ROC (AUC), độ nhạy và độ đặc hiệu.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Trình bày tính cấp thiết của bệnh tâm thần phân liệt, vị trí của olanzapin trong điều trị, các nguy cơ bất lợi về chuyển hóa, tim mạch và tương tác thuốc; nêu rõ khoảng trống về ứng dụng công nghệ thông tin và dược lâm sàng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, từ đó xác lập 3 mục tiêu nghiên cứu của luận án.

Tổng quan

Hệ thống hóa dịch tễ học bệnh TTPL, 9 nhóm triệu chứng theo ICD-10 (mã F20.0 đến F20.9). Tổng kết đặc tính dược lực học của olanzapin: cơ chế đối kháng thụ thể serotonin 5-HT2A/2C, dopamin D2, muscarin M1-M5, histamin H1 và alpha-1 adrenergic; dược động học chuyển hóa qua gan bởi hệ enzym cytochrom P450 (CYP1A2, CYP2D6) và hệ men UGT, thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (57%). Phân tích các hướng dẫn điều trị quốc tế (SIGN 2013, APA 2010, Canada 2005, Maudsley 2018) về liều dùng và quy định phối hợp thuốc. Tổng quan 31 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả và 35 nghiên cứu về độ an toàn của olanzapin ở các dải liều. Liệt kê danh mục tương tác thuốc nghiêm trọng của olanzapin với các thuốc chống loạn thần (clozapin, quetiapin, amisulprid, sulpirid, aripiprazol), thuốc chống trầm cảm (sertralin, citalopram, fluoxetin, mirtazapin, trazodon, fluvoxamin) và morphin. Khái quát lý thuyết hệ thống CDSS và thuật toán cây quyết định CART.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân cho từng mục tiêu nghiên cứu. Mô tả quy trình thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng; phương pháp xử lý thống kê cho phân tích đơn biến, hồi quy đa biến và các bước huấn luyện mô hình cây quyết định CART. Chi tiết hóa quy trình xây dựng bản hướng dẫn sử dụng olanzapin tại bệnh viện; quy trình thiết kế cấu trúc phần mềm CDS-OLAI®, kiến trúc cơ sở dữ liệu và các giao diện chức năng. Mô tả phương pháp can thiệp của dược sĩ lâm sàng và tiêu chí đánh giá tỷ lệ can thiệp được bác sĩ thực hiện; các quy ước chỉ tiêu nghiên cứu và chứng nhận đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Kết quả nghiên cứu

Phân tích tình hình sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1

Phần này phản ánh dữ liệu thực trạng sử dụng olanzapin trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu ban đầu:

  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu và sử dụng thuốc: Mô tả đặc điểm nhân trắc, tiền sử bệnh, chỉ số cận lâm sàng ban đầu (Bảng 3.1, 3.2, 3.3). Đa số bệnh nhân sử dụng olanzapin đường uống, tỷ lệ dùng liều trong khoảng khuyến cáo (≤ 20 mg/ngày) chiếm chủ đạo, có một tỷ lệ sử dụng liều cao trên khuyến cáo (> 20 mg/ngày) hoặc sử dụng liều cao tích lũy phối hợp an thần kinh > 100% (Bảng 3.4).
  • Hiệu quả đáp ứng lâm sàng: Phân tích mức độ giảm điểm BPRS theo thời gian nằm viện (Bảng 3.5). Kết quả hồi quy đa biến xác định các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến giảm điểm BPRS (Bảng 3.6, Hình 3.1). Luận án xây dựng 2 mô hình cây quyết định (CART) dự đoán khả năng đáp ứng điều trị (giảm điểm BPRS ≥ 40%), phân tích cấu trúc cây và ma trận nhầm lẫn (Bảng 3.7, Hình 3.2, Hình 3.3).
  • Độ an toàn và biến cố bất lợi: Tỷ lệ mắc HCCH ban đầu và tỷ lệ mắc mới trong quá trình điều trị được xác định theo tiêu chuẩn NCEP ATP III châu Á (Bảng 3.8, Bảng 3.9). Phân tích đơn biến chỉ ra các yếu tố liên quan có ý nghĩa đến xuất hiện HCCH gồm tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu, vòng eo và rối loạn lipid (Bảng 3.11, Bảng 3.12). Xây dựng mô hình cây quyết định dự đoán xuất hiện HCCH với các biến số chọn lọc (Bảng 3.13, Hình 3.4). Thống kê các biến cố tim mạch như tăng nhịp tim, kéo dài khoảng QTc (Bảng 3.14); ghi nhận tỷ lệ xuất hiện các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng giữa olanzapin và các thuốc điều trị phối hợp (Bảng 3.15) cùng các biến cố khác như tăng cân > 7%, rối loạn men gan, an thần, khô miệng, táo bón (Bảng 3.16).

Xây dựng phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng áp dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin

  • Xây dựng Hướng dẫn sử dụng thuốc: Kết quả thẩm định và tổng hợp ý kiến chuyên gia để hoàn thiện văn bản "Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL" tại bệnh viện (Bảng 3.17, Bảng 3.18).
  • Phát triển phần mềm CDS-OLAI®: Mô tả kiến trúc tổng thể và kiến trúc hệ thống (Hình 3.5, Hình 3.6). Phần mềm thiết kế gồm các module chức năng chuyên biệt: module lưu thông tin ban đầu bệnh nhân (Bảng 3.20), module theo dõi sử dụng thuốc (Bảng 3.21), module quản lý diễn biến lâm sàng và cận lâm sàng (Bảng 3.22, Bảng 3.23, Hình 3.7), module lưu trữ biến cố bất lợi (Hình 3.8), module theo dõi diễn tiến điểm BPRS theo tuần điều trị (Bảng 3.24, Hình 3.9). Tích hợp module dự đoán đáp ứng lâm sàng (Hình 3.10) và module dự đoán nguy cơ xuất hiện HCCH (Hình 3.11) dựa trên các thuật toán cây quyết định đã được huấn luyện.

Phân tích các can thiệp dược lâm sàng trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt sử dụng olanzapin thông qua phần mềm quản lý có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng

  • Đặc điểm mẫu can thiệp: Báo cáo các chỉ số nhân trắc học, đặc điểm bệnh học, cận lâm sàng và chế độ liều olanzapin trên nhóm bệnh nhân thử nghiệm can thiệp (Bảng 3.25, 3.26, 3.27).
  • Kết quả cảnh báo và can thiệp: Thống kê tỷ lệ các hỗ trợ dự đoán đáp ứng, cảnh báo nguy cơ HCCH và cảnh báo an toàn thuốc (tương tác thuốc, liều cao tích lũy) phát ra từ phần mềm CDS-OLAI® (Bảng 3.28). Đánh giá tỷ lệ các can thiệp dược lâm sàng được thực hiện sau cảnh báo (Bảng 3.29).
  • Tác động lâm sàng: Ghi nhận tỷ lệ các can thiệp được bác sĩ chấp thuận và đưa ra quyết định lâm sàng điều chỉnh (hiệu chỉnh liều, thay đổi thuốc, xử trí tác dụng phụ) (Bảng 3.30); tỷ lệ can thiệp được bác sĩ đưa vào kế hoạch giám sát cận lâm sàng định kỳ (theo dõi đường huyết, lipid máu, đo điện tim) (Bảng 3.31). Khảo sát mức độ hài lòng của bác sĩ điều trị đối với các tính năng của bộ ứng dụng CDS-OLAI® (Bảng 3.32).

Bàn luận

Bàn luận các kết quả nghiên cứu về thực trạng sử dụng olanzapin tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 trong mối tương quan với các khuyến cáo của SIGN, APA, Maudsley và các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Thị Thanh Tuyền, Trịnh Thị Bích Huyền; phân tích tính phù hợp của tiêu chuẩn BPRS giảm ≥ 40%; bàn luận về giá trị dự báo của mô hình cây quyết định trong dự đoán HCCH và đáp ứng điều trị; đánh giá tính khả thi và hiệu quả của các can thiệp dược lâm sàng thông qua phần mềm CDS-OLAI®; trình bày rõ các ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã công bố các đóng góp mới về mặt khoa học lý luận và thực tiễn lâm sàng:

Đóng góp về lý luận

  • Cung cấp dữ liệu dịch tễ dược lâm sàng toàn diện về thực trạng sử dụng olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị nội trú tại bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối ở Việt Nam, bao gồm tỷ lệ đáp ứng theo thang BPRS, tỷ lệ mắc mới hội chứng chuyển hóa theo tiêu chuẩn NCEP ATP III hiệu chỉnh, tỷ lệ biến cố tim mạch và cơ cấu tương tác thuốc nghiêm trọng.
  • Ứng dụng thành công kỹ thuật học máy (Machine Learning) với thuật toán cây quyết định (CART) để xây dựng mô hình dự đoán khả năng đáp ứng điều trị lâm sàng và dự đoán nguy cơ xuất hiện hội chứng chuyển hóa trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên tập hợp các biến số lâm sàng, cận lâm sàng và nhân trắc học sẵn có.
  • Chuẩn hóa khung lý thuyết về hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDSS) kết hợp giữa hệ thống dựa trên tri thức (luật IF-THEN cảnh báo liều dùng, tương tác thuốc) và hệ thống không dựa trên tri thức (mô hình học máy dự đoán rủi ro) trong chuyên ngành dược lý - dược lâm sàng tâm thần.

Đóng góp về thực tiễn

  • Xây dựng và ban hành tài liệu "Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị tâm thần phân liệt" áp dụng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, tạo cơ sở pháp lý và chuyên môn thống nhất cho việc chỉ định, giám sát và xử trí biến cố thuốc.
  • Phát triển và đưa vào vận hành thử nghiệm phần mềm CDS-OLAI®, một công cụ công nghệ thông tin tích hợp CDSS chuyên biệt đầu tiên hỗ trợ quản lý điều trị TTPL tại Việt Nam. Phần mềm số hóa quy trình theo dõi điểm BPRS, tự động phát hiện các tương tác thuốc nguy cơ cao (như olanzapin kết hợp clozapin, quetiapin, thuốc chống trầm cảm SSRI) và cảnh báo chế độ liều cao tích lũy.
  • Thiết lập quy trình phối hợp can thiệp giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ điều trị thông qua phần mềm, nâng cao tỷ lệ bác sĩ thực hiện điều chỉnh chỉ định thuốc hợp lý và thiết lập kế hoạch giám sát cận lâm sàng định kỳ (đo ECG, xét nghiệm lipid máu, đường huyết), góp phần phòng ngừa sớm các biến cố tim mạch và chuyển hóa cho người bệnh.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

  • Ban Giám đốc Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1 xem xét hoàn thiện việc tích hợp hệ thống CDS-OLAI® vào hệ thống phần mềm quản lý bệnh viện (HIS) chung để triển khai thường quy trên toàn bộ các khoa lâm sàng.
  • Tiếp tục mở rộng các bộ luật hỗ trợ quyết định lâm sàng cho các thuốc an thần kinh khác thường dùng trong tâm thần học (như risperidon, quetiapin, clozapin, haloperidol).
  • Tăng cường nhân lực và hoàn thiện quy chế hoạt động của bộ phận dược lâm sàng tại các bệnh viện tâm thần theo định hướng Thông tư 54/2017/TT-BYT.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Văn bản luận án đã thẳng thắn nêu rõ các hạn chế nội tại của đề tài:

  • Hạn chế về phạm vi triển khai: Nghiên cứu mới được tiến hành đơn trung tâm tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1, chưa thực hiện đa trung tâm tại các bệnh viện tâm thần tuyến tỉnh hoặc khu vực phía Nam để kiểm định tính đại diện diện rộng.
  • Hạn chế về dữ liệu cận lâm sàng chuyên sâu: Do điều kiện trang thiết bị xét nghiệm và kinh phí tại cơ sở nghiên cứu còn hạn chế, đề tài chưa thể triển khai định lượng nồng độ olanzapin trong huyết tương thường quy và chưa thực hiện xét nghiệm đa hình di truyền (pharmacogenomics) liên quan đến các enzym chuyển hóa (như CYP1A2, CYP2D6, UGT) để đưa vào mô hình phân tích đa biến.
  • Hạn chế về thời gian theo dõi: Do đặc thù điều trị nội trú, thời gian theo dõi người bệnh trong nghiên cứu can thiệp chủ yếu tập trung trong đợt nằm viện, chưa có dữ liệu theo dõi dọc dài hạn sau khi bệnh nhân xuất viện về cộng đồng để đánh giá đầy đủ sự tuân thủ điều trị và biến cố chuyển hóa mạn tính.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Tiến hành các nghiên cứu đa trung tâm trên cỡ mẫu lớn hơn để kiểm định lại độ chuẩn xác của mô hình cây quyết định CART.
  • Nâng cấp phần mềm CDS-OLAI® thành giao diện lập trình ứng dụng (API) mở để kết nối tự động với các hệ thống bệnh án điện tử (EMR) hiện đại.
  • Triển khai các nghiên cứu kết hợp đo nồng độ thuốc trong máu và phân tích đa hình gen chuyển hóa tại Việt Nam khi có đủ điều kiện kỹ thuật.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị ứng dụng cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học, sinh viên chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng và Tâm thần học: Tham khảo phương pháp luận thiết kế nghiên cứu can thiệp kết hợp tin học y tế; cách thức khai thác thang đo tâm thần BPRS và các chỉ số nhân trắc học trong đánh giá hiệu quả thuốc; quy trình xây dựng mô hình cây quyết định (CART, Random Forest) phục vụ nghiên cứu lâm sàng.
  • Dược sĩ lâm sàng bệnh viện: Trực tiếp sử dụng bảng danh mục tương tác thuốc nghiêm trọng của olanzapin, bảng tiêu chuẩn theo dõi HCCH theo NCEP ATP III châu Á và các bước quy chuẩn can thiệp giám sát biến cố bất lợi do thuốc an thần kinh gây ra.
  • Bác sĩ chuyên khoa tâm thần: Tham khảo tài liệu "Hướng dẫn sử dụng olanzapin trong điều trị TTPL", các khuyến cáo về ngưỡng liều, tiêu chuẩn quản lý bệnh nhân dùng liều cao tích lũy > 100%, cùng các hướng dẫn xử trí tăng cân, rối loạn lipid máu và kéo dài khoảng QTc trên lâm sàng.
  • Nhà quản lý y tế và chuyên viên công nghệ thông tin bệnh viện: Tham khảo mô hình kiến trúc phần mềm CDSS và các module tính năng để ứng dụng triển khai chuyển đổi số y tế, đáp ứng các tiêu chí ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng thuốc theo Thông tư 54/2017/TT-BYT.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án áp dụng tiêu chuẩn nào để đánh giá một bệnh nhân tâm thần phân liệt có đáp ứng cải thiện triệu chứng lâm sàng với olanzapin?

Luận án sử dụng thang Đánh giá Tâm thần rút gọn (BPRS) gồm 18 mục triệu chứng (mỗi mục chấm từ 1 đến 7 điểm, thang điểm từ 18 đến 126). Dựa trên cơ sở tổng quan y văn quốc tế (đặc biệt là nghiên cứu của Sanger T. và Levine), nghiên cứu quy định bệnh nhân được coi là "có cải thiện triệu chứng trên lâm sàng" khi tổng điểm BPRS tại thời điểm đánh giá sau điều trị giảm từ 40% trở lên so với thời điểm ban đầu trước khi dùng thuốc.

2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa (HCCH) trên bệnh nhân trong nghiên cứu này gồm những chỉ số cụ thể nào?

Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn của NCEP ATP III hiệu chỉnh cho người châu Á. Người bệnh được xác định mắc HCCH khi có từ 3 trong số 5 tiêu chuẩn sau: (1) Vòng eo ≥ 90 cm ở nam hoặc ≥ 80 cm ở nữ; (2) Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85 mmHg; (3) Glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/L (100 mg/dL); (4) Triglycerid huyết tương ≥ 1,7 mmol/L (150 mg/dL); (5) HDL-Cholesterol ≤ 1,0 mmol/L (40 mg/dL) ở nam hoặc ≤ 1,3 mmol/L (50 mg/dL) ở nữ.

3. Khái niệm "liều cao tích lũy thuốc an thần kinh" được định nghĩa và quy ước như thế nào trong luận án?

Theo Hướng dẫn Maudsley 2018 và khuyến cáo của Hội đồng Tâm thần học Hoàng gia Anh, khi bệnh nhân được phối hợp từ hai thuốc an thần kinh trở lên, "liều cao tích lũy" được tính bằng tổng các tỷ lệ phần trăm giữa liều thực tế của từng thuốc đang dùng so với liều tối đa khuyến cáo của chính thuốc đó. Nếu tổng tích lũy này vượt quá 100%, trường hợp đó được quy ước là sử dụng "liều cao tích lũy > 100%". Chế độ liều này đòi hỏi phải có chỉ định của chuyên gia tâm thần cao cấp, phải hội chẩn liên ngành và bắt buộc theo dõi điện tâm đồ thường quy.

4. Những tương tác thuốc nghiêm trọng nào của olanzapin được nhận diện và cài đặt vào hệ thống cảnh báo của phần mềm?

Dựa trên cơ sở dữ liệu Micromedex 2.0 và Lexicomp, luận án xác định các tương tác nghiêm trọng cần cảnh báo gồm: phối hợp với clozapin (tăng nguy cơ kháng cholinergic, gây táo bón nặng dẫn đến nguy cơ tắc ruột); phối hợp với các thuốc chống loạn thần khác (quetiapin, amisulprid, sulpirid, aripiprazol) hoặc các thuốc chống trầm cảm (sertralin, citalopram, fluoxetin, mirtazapin, trazodon) làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QTc và xoắn đỉnh; phối hợp với fluvoxamin làm ức chế men chuyển hóa dẫn đến tăng nồng độ olanzapin; và phối hợp với morphin làm tăng ức chế thần kinh trung ương và ức chế hô hấp.

5. Phần mềm CDS-OLAI® đóng vai trò cụ thể gì trong việc hỗ trợ ra quyết định lâm sàng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1?

Phần mềm CDS-OLAI® thực hiện 3 nhóm chức năng chính: (1) Số hóa và theo dõi diễn biến lâm sàng, tự động tính toán điểm BPRS và các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng; (2) Đưa ra các cảnh báo an toàn thuốc theo thời gian thực dựa trên các bộ luật (phát hiện tương tác thuốc nghiêm trọng, cảnh báo liều dùng vượt khuyến cáo, liều cao tích lũy > 100%); (3) Tích hợp mô hình học máy cây quyết định (CART) để hỗ trợ dự đoán khả năng đáp ứng điều trị lâm sàng và dự đoán nguy cơ xuất hiện hội chứng chuyển hóa, từ đó hỗ trợ dược sĩ lâm sàng khuyến nghị các biện pháp can thiệp và giúp bác sĩ điều trị lập kế hoạch giám sát cận lâm sàng phù hợp.

Kết luận

Luận án tiến sĩ dược học của Kiều Mai Anh là công trình nghiên cứu can thiệp thực chứng, kết hợp giữa chuyên môn dược lâm sàng tâm thần và ứng dụng công nghệ thông tin y tế tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 1. Tác giả đã hoàn thành việc phân tích thực trạng sử dụng, hiệu quả đáp ứng BPRS và các biến cố an toàn (HCCH, kéo dài QTc, tương tác thuốc) của olanzapin trên nhóm bệnh nhân nội trú. Đồng thời, đề tài đã phát triển và vận hành thử nghiệm thành công phần mềm CDS-OLAI® có tích hợp hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng và thuật toán cây quyết định CART. Kết quả nghiên cứu chứng minh tính khả thi của mô hình giám sát sử dụng thuốc theo thời gian thực, cung cấp cơ sở thực tiễn quan trọng cho công tác dược lâm sàng và chuyển đổi số trong quản lý điều trị tâm thần tại Việt Nam.