I. Tổng Quan Về Carcinôm Vú Xâm Lấn Dấu Ấn TILs PD L1
Ung thư vú xâm lấn (UTVX) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, là loại ung thư phổ biến nhất và nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTVX đang gia tăng, trở thành gánh nặng y tế đáng kể. Bệnh là một quá trình phức tạp với nhiều yếu tố nguy cơ và con đường phát triển khác nhau. Nghiên cứu gần đây tập trung vào vai trò của vi môi trường khối u, một mạng lưới phức tạp bao gồm các tế bào không phải ung thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử. Các tế bào miễn dịch, như tế bào T, tế bào B, tế bào NK và đại thực bào, đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của UTVX. TILs và PD-L1 là hai yếu tố then chốt trong vi môi trường này, ảnh hưởng đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Việc nghiên cứu biểu hiện của chúng là cần thiết để cải thiện việc điều trị cho bệnh nhân UTVX. Các liệu pháp nhắm vào trục PD-1/PD-L1 đang được phát triển, hứa hẹn mang lại những tiến bộ mới trong điều trị UTVX.
1.1. Cấu trúc mô học tuyến vú bình thường và sự phát triển
Cấu trúc của mô tuyến vú thay đổi theo độ tuổi, chu kỳ kinh nguyệt, thai kỳ và cho con bú. Ở phụ nữ trưởng thành, mô tuyến vú bao gồm hệ thống ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận, đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) xen kẽ với mô mỡ. TDLU là nơi phát sinh của hầu hết các tổn thương tăng sinh và tân sinh ở vú. Toàn bộ hệ thống ống dẫn và tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào: tế bào biểu mô tuyến và tế bào cơ biểu mô. Estrogen (ER) và progesterone (PR) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và biệt hóa của tuyến vú. Estradiol kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyến. Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của tiểu thùy. Ki-67 là một dấu ấn tăng sinh tế bào, biểu hiện cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu thùy chưa biệt hóa).
1.2. Định nghĩa Carcinôm vú xâm lấn và quá trình sinh bệnh
Carcinôm vú xâm lấn (UTVX) là một nhóm các khối u ác tính xuất phát từ biểu mô tuyến vú, phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào các mô xung quanh. Quá trình sinh bệnh của UTVX phức tạp, bao gồm nhiều giai đoạn, từ đột biến gen đến tăng sinh, xâm lấn và di căn. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi tác, tiền sử gia đình, béo phì, và tiếp xúc với estrogen kéo dài. Các yếu tố di truyền, như đột biến BRCA1 và BRCA2, cũng làm tăng nguy cơ mắc UTVX. Các phân nhóm phân tử của UTVX, dựa trên biểu hiện của ER, PR, HER2 và Ki-67, có ảnh hưởng lớn đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Nghiên cứu sâu hơn về quá trình sinh bệnh là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.
II. TILs Trong Carcinôm Vú Vai Trò Tiên Lượng Ứng Dụng
Lymphô bào thâm nhập khối u (TILs) là các tế bào miễn dịch, chủ yếu là tế bào lympho, xâm nhập vào khối u và mô xung quanh. Sự hiện diện của TILs cho thấy hệ thống miễn dịch của cơ thể đang phản ứng với khối u. TILs có thể có vai trò kép: vừa có thể tiêu diệt tế bào ung thư, vừa có thể bị ức chế bởi các cơ chế trốn tránh miễn dịch của khối u. Mật độ TILs trong khối u UTVX có liên quan đến tiên lượng bệnh. Nghiên cứu cho thấy rằng UTVX với mật độ TILs cao thường có tiên lượng tốt hơn, đặc biệt là trong các phân nhóm UTVX bộ ba âm tính (TNBC) và HER2 dương tính. TILs được đánh giá bằng cách quan sát trên tiêu bản mô học nhuộm HE, theo hướng dẫn của Nhóm chuyên gia TILs thế giới (IGW-2014). Đánh giá TILs là một công cụ hữu ích trong việc tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị, đặc biệt là trong bối cảnh liệu pháp miễn dịch.
2.1. Các loại tế bào TILs và vai trò của chúng trong UTVX
TILs bao gồm nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau, trong đó tế bào T là phổ biến nhất. Tế bào T gây độc tế bào (CD8+) có thể trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư. Tế bào T hỗ trợ (CD4+) đóng vai trò điều hòa phản ứng miễn dịch, có thể hỗ trợ hoặc ức chế hoạt động của tế bào T gây độc tế bào. Tế bào B có thể sản xuất kháng thể chống lại tế bào ung thư. Tế bào NK cũng có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư một cách tự nhiên. Sự cân bằng giữa các loại tế bào TILs khác nhau có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh. Ví dụ, sự hiện diện của tế bào T điều hòa (Tregs) có thể ức chế phản ứng miễn dịch chống lại khối u, dẫn đến tiên lượng xấu hơn.
2.2. Phương pháp đánh giá TILs theo hướng dẫn quốc tế IGW 2014
Đánh giá TILs được thực hiện bằng cách quan sát tiêu bản mô học nhuộm HE dưới kính hiển vi quang học. Hướng dẫn của IGW-2014 đưa ra các tiêu chuẩn cụ thể để đánh giá TILs, bao gồm xác định khu vực đánh giá, loại tế bào TILs được tính, và cách tính tỷ lệ TILs trên tổng số tế bào u và tế bào đệm. Khu vực đánh giá là vùng mô đệm trong khối u, loại trừ các vùng hoại tử, xuất huyết hoặc có nhiều tế bào viêm không đặc hiệu. Tỷ lệ TILs được biểu thị bằng phần trăm các tế bào lympho trên tổng số tế bào u và tế bào đệm. Việc tuân thủ hướng dẫn IGW-2014 giúp đảm bảo tính khách quan và khả năng tái lập của việc đánh giá TILs giữa các nhà nghiên cứu khác nhau.
2.3. Mối liên quan giữa TILs và tiên lượng bệnh trong UTVX
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa mật độ TILs và tiên lượng bệnh trong UTVX. Mật độ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn, đặc biệt là trong các phân nhóm TNBC và HER2 dương tính. TILs có thể dự đoán đáp ứng với điều trị hóa chất và liệu pháp nhắm mục tiêu. Một số nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân TNBC và HER2 dương tính có mật độ TILs cao có khả năng đáp ứng tốt hơn với điều trị tân bổ trợ. Đánh giá TILs có thể giúp cá nhân hóa điều trị cho bệnh nhân UTVX, đặc biệt là trong bối cảnh liệu pháp miễn dịch.
III. PD L1 Trong Ung Thư Vú Cơ Chế Miễn Dịch Điều Trị
PD-L1 (Programmed death-ligand 1) là một protein được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch. Nó đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế hệ thống miễn dịch, giúp tế bào ung thư trốn tránh sự tấn công của tế bào T. PD-L1 liên kết với PD-1 trên bề mặt tế bào T, làm bất hoạt tế bào T và ngăn chặn quá trình tiêu diệt tế bào ung thư. Sự biểu hiện của PD-L1 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm các tín hiệu viêm và sự hiện diện của TILs. Nghiên cứu về PD-L1 trong UTVX đang được tiến hành rộng rãi, với mục tiêu phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu vào trục PD-1/PD-L1 để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u.
3.1. Cơ chế hoạt động của PD L1 trong ức chế miễn dịch
PD-L1 là một phân tử ức chế miễn dịch, thuộc họ B7. Khi PD-L1 liên kết với PD-1 trên bề mặt tế bào T, nó kích hoạt một loạt các tín hiệu nội bào, dẫn đến sự bất hoạt tế bào T. Quá trình này ngăn chặn tế bào T sản xuất các cytokine gây độc tế bào và tiêu diệt tế bào ung thư. PD-L1 cũng có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào T và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T điều hòa (Tregs). Các tế bào ung thư có thể sử dụng PD-L1 để trốn tránh sự giám sát của hệ thống miễn dịch và tồn tại trong cơ thể. Hiểu rõ cơ chế hoạt động của PD-L1 là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp miễn dịch hiệu quả.
3.2. Phương pháp đánh giá biểu hiện PD L1 trong mô UTVX
Biểu hiện PD-L1 được đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) trên tiêu bản mô UTVX. Các kháng thể đặc hiệu PD-L1 được sử dụng để nhuộm các tế bào có biểu hiện PD-L1. Kết quả được đánh giá bằng cách xác định tỷ lệ tế bào ung thư có biểu hiện PD-L1 và cường độ nhuộm. Điểm số CPS (Combined Positive Score) được sử dụng rộng rãi để đánh giá PD-L1. Điểm CPS tính đến cả tế bào ung thư và tế bào miễn dịch có biểu hiện PD-L1. Việc lựa chọn kháng thể PD-L1 và phương pháp đánh giá có thể ảnh hưởng đến kết quả. Do đó, việc chuẩn hóa phương pháp đánh giá là rất quan trọng.
3.3. Ứng dụng của liệu pháp ức chế PD 1 PD L1 trong điều trị UTVX
Các chất ức chế PD-1/PD-L1 là một loại liệu pháp miễn dịch, nhắm mục tiêu vào trục PD-1/PD-L1 để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 đã được phê duyệt để điều trị một số loại ung thư, bao gồm UTVX tiến triển. Trong UTVX, các chất ức chế PD-1/PD-L1 được sử dụng chủ yếu trong điều trị TNBC di căn. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân TNBC di căn có biểu hiện PD-L1 dương tính có thể hưởng lợi từ liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1 kết hợp với hóa trị. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân UTVX đều đáp ứng với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định các dấu ấn sinh học có thể dự đoán đáp ứng với liệu pháp này.
IV. Nghiên Cứu Biểu Hiện TILs và PD L1 Kết Quả Ý Nghĩa
Nghiên cứu về biểu hiện TILs và PD-L1 trong UTVX đã mang lại những hiểu biết quan trọng về vai trò của hệ thống miễn dịch trong bệnh này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mật độ TILs cao và biểu hiện PD-L1 dương tính có liên quan đến tiên lượng tốt hơn trong một số phân nhóm UTVX. Tuy nhiên, kết quả có thể khác nhau tùy thuộc vào phương pháp đánh giá, phân nhóm UTVX và quần thể bệnh nhân. Nghiên cứu sâu hơn về biểu hiện TILs và PD-L1 là cần thiết để phát triển các chiến lược điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân UTVX.
4.1. Tổng hợp kết quả nghiên cứu về TILs và PD L1 trong UTVX
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mật độ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn trong các phân nhóm TNBC và HER2 dương tính. Biểu hiện PD-L1 dương tính cũng có thể liên quan đến tiên lượng tốt hơn, nhưng kết quả có thể khác nhau tùy thuộc vào ngưỡng cắt và phương pháp đánh giá. Mối liên quan giữa TILs và PD-L1 phức tạp. Trong một số trường hợp, TILs cao và PD-L1 dương tính có thể đi kèm với nhau, cho thấy một phản ứng miễn dịch mạnh mẽ chống lại khối u. Trong các trường hợp khác, TILs cao và PD-L1 âm tính có thể cho thấy một phản ứng miễn dịch bị ức chế. Các nghiên cứu đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về sự tương tác giữa TILs và PD-L1.
4.2. Ý nghĩa lâm sàng của việc đánh giá TILs và PD L1 trong UTVX
Đánh giá TILs và PD-L1 có thể cung cấp thông tin quan trọng để tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị cho bệnh nhân UTVX. TILs có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với điều trị hóa chất và liệu pháp nhắm mục tiêu. PD-L1 có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1. Đánh giá TILs và PD-L1 có thể giúp cá nhân hóa điều trị cho bệnh nhân UTVX và cải thiện kết quả điều trị.
