Nghiên Cứu Biểu Hiện Của TILS Và PD-L1 Trong Carcinôm Vú Xâm Lấn

Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế miễn dịch và tiềm năng điều trị.

• Tác giả: Huỳnh Giang Châu
• Người hướng dẫn: TS. Đoàn Thị Phương Thảo
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Khoa Học Y Sinh (Giải Phẫu Bệnh Và Pháp Y)
• Đề tài: Nghiên Cứu Biểu Hiện Của TILs Và PD-L1 Trong Carcinôm Vú Xâm Lấn
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ Y Học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn
• 1.2. Sơ lược mô học tuyến vú bình thường
• 1.3. Ảnh hưởng của thụ thể nội tiết đối với sự phát triển của tuyến vú
• 1.4. Thụ thể estrogen và progesteron
• 1.5. Thụ thể tăng sinh tế bào và thụ thể nội tiết
• 1.6. Carcinôm vú xâm lấn
• 1.6.1. Định nghĩa
• 1.6.2. Sinh bệnh học
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc
• 2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.5. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn
• 3.6. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn
• 3.7. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Carcinôm Vú Xâm Lấn Dấu Ấn TILs PD L1

Ung thư vú xâm lấn (UTVX) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, là loại ung thư phổ biến nhất và nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTVX đang gia tăng, trở thành gánh nặng y tế đáng kể. Bệnh là một quá trình phức tạp với nhiều yếu tố nguy cơ và con đường phát triển khác nhau. Nghiên cứu gần đây tập trung vào vai trò của vi môi trường khối u, một mạng lưới phức tạp bao gồm các tế bào không phải ung thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử. Các tế bào miễn dịch, như tế bào T, tế bào B, tế bào NK và đại thực bào, đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của UTVX. TILs và PD-L1 là hai yếu tố then chốt trong vi môi trường này, ảnh hưởng đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Việc nghiên cứu biểu hiện của chúng là cần thiết để cải thiện việc điều trị cho bệnh nhân UTVX. Các liệu pháp nhắm vào trục PD-1/PD-L1 đang được phát triển, hứa hẹn mang lại những tiến bộ mới trong điều trị UTVX.

1.1. Cấu trúc mô học tuyến vú bình thường và sự phát triển

Cấu trúc của mô tuyến vú thay đổi theo độ tuổi, chu kỳ kinh nguyệt, thai kỳ và cho con bú. Ở phụ nữ trưởng thành, mô tuyến vú bao gồm hệ thống ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận, đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) xen kẽ với mô mỡ. TDLU là nơi phát sinh của hầu hết các tổn thương tăng sinh và tân sinh ở vú. Toàn bộ hệ thống ống dẫn và tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào: tế bào biểu mô tuyến và tế bào cơ biểu mô. Estrogen (ER) và progesterone (PR) đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và biệt hóa của tuyến vú. Estradiol kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyến. Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của tiểu thùy. Ki-67 là một dấu ấn tăng sinh tế bào, biểu hiện cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu thùy chưa biệt hóa).

1.2. Định nghĩa Carcinôm vú xâm lấn và quá trình sinh bệnh

Carcinôm vú xâm lấn (UTVX) là một nhóm các khối u ác tính xuất phát từ biểu mô tuyến vú, phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào các mô xung quanh. Quá trình sinh bệnh của UTVX phức tạp, bao gồm nhiều giai đoạn, từ đột biến gen đến tăng sinh, xâm lấn và di căn. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi tác, tiền sử gia đình, béo phì, và tiếp xúc với estrogen kéo dài. Các yếu tố di truyền, như đột biến BRCA1 và BRCA2, cũng làm tăng nguy cơ mắc UTVX. Các phân nhóm phân tử của UTVX, dựa trên biểu hiện của ER, PR, HER2 và Ki-67, có ảnh hưởng lớn đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Nghiên cứu sâu hơn về quá trình sinh bệnh là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

II. TILs Trong Carcinôm Vú Vai Trò Tiên Lượng Ứng Dụng

Lymphô bào thâm nhập khối u (TILs) là các tế bào miễn dịch, chủ yếu là tế bào lympho, xâm nhập vào khối u và mô xung quanh. Sự hiện diện của TILs cho thấy hệ thống miễn dịch của cơ thể đang phản ứng với khối u. TILs có thể có vai trò kép: vừa có thể tiêu diệt tế bào ung thư, vừa có thể bị ức chế bởi các cơ chế trốn tránh miễn dịch của khối u. Mật độ TILs trong khối u UTVX có liên quan đến tiên lượng bệnh. Nghiên cứu cho thấy rằng UTVX với mật độ TILs cao thường có tiên lượng tốt hơn, đặc biệt là trong các phân nhóm UTVX bộ ba âm tính (TNBC) và HER2 dương tính. TILs được đánh giá bằng cách quan sát trên tiêu bản mô học nhuộm HE, theo hướng dẫn của Nhóm chuyên gia TILs thế giới (IGW-2014). Đánh giá TILs là một công cụ hữu ích trong việc tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị, đặc biệt là trong bối cảnh liệu pháp miễn dịch.

2.1. Các loại tế bào TILs và vai trò của chúng trong UTVX

TILs bao gồm nhiều loại tế bào miễn dịch khác nhau, trong đó tế bào T là phổ biến nhất. Tế bào T gây độc tế bào (CD8+) có thể trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư. Tế bào T hỗ trợ (CD4+) đóng vai trò điều hòa phản ứng miễn dịch, có thể hỗ trợ hoặc ức chế hoạt động của tế bào T gây độc tế bào. Tế bào B có thể sản xuất kháng thể chống lại tế bào ung thư. Tế bào NK cũng có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư một cách tự nhiên. Sự cân bằng giữa các loại tế bào TILs khác nhau có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh. Ví dụ, sự hiện diện của tế bào T điều hòa (Tregs) có thể ức chế phản ứng miễn dịch chống lại khối u, dẫn đến tiên lượng xấu hơn.

2.2. Phương pháp đánh giá TILs theo hướng dẫn quốc tế IGW 2014

Đánh giá TILs được thực hiện bằng cách quan sát tiêu bản mô học nhuộm HE dưới kính hiển vi quang học. Hướng dẫn của IGW-2014 đưa ra các tiêu chuẩn cụ thể để đánh giá TILs, bao gồm xác định khu vực đánh giá, loại tế bào TILs được tính, và cách tính tỷ lệ TILs trên tổng số tế bào u và tế bào đệm. Khu vực đánh giá là vùng mô đệm trong khối u, loại trừ các vùng hoại tử, xuất huyết hoặc có nhiều tế bào viêm không đặc hiệu. Tỷ lệ TILs được biểu thị bằng phần trăm các tế bào lympho trên tổng số tế bào u và tế bào đệm. Việc tuân thủ hướng dẫn IGW-2014 giúp đảm bảo tính khách quan và khả năng tái lập của việc đánh giá TILs giữa các nhà nghiên cứu khác nhau.

2.3. Mối liên quan giữa TILs và tiên lượng bệnh trong UTVX

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa mật độ TILs và tiên lượng bệnh trong UTVX. Mật độ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn, đặc biệt là trong các phân nhóm TNBC và HER2 dương tính. TILs có thể dự đoán đáp ứng với điều trị hóa chất và liệu pháp nhắm mục tiêu. Một số nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân TNBC và HER2 dương tính có mật độ TILs cao có khả năng đáp ứng tốt hơn với điều trị tân bổ trợ. Đánh giá TILs có thể giúp cá nhân hóa điều trị cho bệnh nhân UTVX, đặc biệt là trong bối cảnh liệu pháp miễn dịch.

III. PD L1 Trong Ung Thư Vú Cơ Chế Miễn Dịch Điều Trị

PD-L1 (Programmed death-ligand 1) là một protein được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch. Nó đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế hệ thống miễn dịch, giúp tế bào ung thư trốn tránh sự tấn công của tế bào T. PD-L1 liên kết với PD-1 trên bề mặt tế bào T, làm bất hoạt tế bào T và ngăn chặn quá trình tiêu diệt tế bào ung thư. Sự biểu hiện của PD-L1 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm các tín hiệu viêm và sự hiện diện của TILs. Nghiên cứu về PD-L1 trong UTVX đang được tiến hành rộng rãi, với mục tiêu phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu vào trục PD-1/PD-L1 để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u.

3.1. Cơ chế hoạt động của PD L1 trong ức chế miễn dịch

PD-L1 là một phân tử ức chế miễn dịch, thuộc họ B7. Khi PD-L1 liên kết với PD-1 trên bề mặt tế bào T, nó kích hoạt một loạt các tín hiệu nội bào, dẫn đến sự bất hoạt tế bào T. Quá trình này ngăn chặn tế bào T sản xuất các cytokine gây độc tế bào và tiêu diệt tế bào ung thư. PD-L1 cũng có thể ức chế sự tăng sinh của tế bào T và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào T điều hòa (Tregs). Các tế bào ung thư có thể sử dụng PD-L1 để trốn tránh sự giám sát của hệ thống miễn dịch và tồn tại trong cơ thể. Hiểu rõ cơ chế hoạt động của PD-L1 là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp miễn dịch hiệu quả.

3.2. Phương pháp đánh giá biểu hiện PD L1 trong mô UTVX

Biểu hiện PD-L1 được đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC) trên tiêu bản mô UTVX. Các kháng thể đặc hiệu PD-L1 được sử dụng để nhuộm các tế bào có biểu hiện PD-L1. Kết quả được đánh giá bằng cách xác định tỷ lệ tế bào ung thư có biểu hiện PD-L1 và cường độ nhuộm. Điểm số CPS (Combined Positive Score) được sử dụng rộng rãi để đánh giá PD-L1. Điểm CPS tính đến cả tế bào ung thư và tế bào miễn dịch có biểu hiện PD-L1. Việc lựa chọn kháng thể PD-L1 và phương pháp đánh giá có thể ảnh hưởng đến kết quả. Do đó, việc chuẩn hóa phương pháp đánh giá là rất quan trọng.

3.3. Ứng dụng của liệu pháp ức chế PD 1 PD L1 trong điều trị UTVX

Các chất ức chế PD-1/PD-L1 là một loại liệu pháp miễn dịch, nhắm mục tiêu vào trục PD-1/PD-L1 để tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 đã được phê duyệt để điều trị một số loại ung thư, bao gồm UTVX tiến triển. Trong UTVX, các chất ức chế PD-1/PD-L1 được sử dụng chủ yếu trong điều trị TNBC di căn. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân TNBC di căn có biểu hiện PD-L1 dương tính có thể hưởng lợi từ liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1 kết hợp với hóa trị. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân UTVX đều đáp ứng với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định các dấu ấn sinh học có thể dự đoán đáp ứng với liệu pháp này.

IV. Nghiên Cứu Biểu Hiện TILs và PD L1 Kết Quả Ý Nghĩa

Nghiên cứu về biểu hiện TILs và PD-L1 trong UTVX đã mang lại những hiểu biết quan trọng về vai trò của hệ thống miễn dịch trong bệnh này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mật độ TILs cao và biểu hiện PD-L1 dương tính có liên quan đến tiên lượng tốt hơn trong một số phân nhóm UTVX. Tuy nhiên, kết quả có thể khác nhau tùy thuộc vào phương pháp đánh giá, phân nhóm UTVX và quần thể bệnh nhân. Nghiên cứu sâu hơn về biểu hiện TILs và PD-L1 là cần thiết để phát triển các chiến lược điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân UTVX.

4.1. Tổng hợp kết quả nghiên cứu về TILs và PD L1 trong UTVX

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mật độ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn trong các phân nhóm TNBC và HER2 dương tính. Biểu hiện PD-L1 dương tính cũng có thể liên quan đến tiên lượng tốt hơn, nhưng kết quả có thể khác nhau tùy thuộc vào ngưỡng cắt và phương pháp đánh giá. Mối liên quan giữa TILs và PD-L1 phức tạp. Trong một số trường hợp, TILs cao và PD-L1 dương tính có thể đi kèm với nhau, cho thấy một phản ứng miễn dịch mạnh mẽ chống lại khối u. Trong các trường hợp khác, TILs cao và PD-L1 âm tính có thể cho thấy một phản ứng miễn dịch bị ức chế. Các nghiên cứu đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về sự tương tác giữa TILs và PD-L1.

4.2. Ý nghĩa lâm sàng của việc đánh giá TILs và PD L1 trong UTVX

Đánh giá TILs và PD-L1 có thể cung cấp thông tin quan trọng để tiên lượng và dự đoán đáp ứng với điều trị cho bệnh nhân UTVX. TILs có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với điều trị hóa chất và liệu pháp nhắm mục tiêu. PD-L1 có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt hơn với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1. Đánh giá TILs và PD-L1 có thể giúp cá nhân hóa điều trị cho bệnh nhân UTVX và cải thiện kết quả điều trị.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư vú là bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc cao nhất ở nữ giới trên toàn cầu, với ước tính khoảng 2,26 triệu ca mắc mới vào năm 2020, chiếm 11,7% tổng số các ca ung thư được ghi nhận và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư vú cũng đang gia tăng liên tục, tạo ra gánh nặng y tế lớn đối với công tác điều trị và chăm sóc sức khỏe. Trong tiến trình phát triển của bệnh học ung thư hiện đại, vi môi trường khối u (bao gồm tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, mạch máu và chất nền ngoại bào) được xác định có vai trò chi phối đối với sự xâm lấn, di căn và mức độ đáp ứng điều trị. Trong đó, lymphô bào thấm nhập trong u (TILs) và trục kiểm soát điểm miễn dịch PD-1/PD-L1 là hai yếu tố then chốt phản ánh sự tương tác giữa hệ miễn dịch cơ thể và khối u.

Tuy nhiên, các dữ liệu nghiên cứu về mức độ biểu hiện đồng thời của TILs và PD-L1 trên đối tượng bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn tại Việt Nam còn rất hạn chế. Để giải quyết khoảng trống này, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Huỳnh Giang Châu thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (chuyên ngành Khoa học Y sinh - Giải phẫu bệnh và Pháp y, mã số 9720101, dưới sự hướng dẫn của TS. Đoàn Thị Phương Thảo) đã tập trung làm rõ câu hỏi nghiên cứu: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn như thế nào?"

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.
2. Phân tích mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kết cục bất lợi ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định carcinôm vú xâm lấn nguyên phát. Phạm vi nghiên cứu thực hiện trên mẫu bệnh phẩm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch, đồng thời tiến hành theo dõi dọc trên 204 bệnh nhân để ghi nhận các biến cố kết cục bất lợi theo thời gian.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về vi môi trường miễn dịch trong ung thư vú:

Nghiên cứu trong nước:

• Đoàn Thị Phương Thảo, Phạm Minh Tâm và cộng sự (2020): Nghiên cứu trên 228 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát tại Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh từ ngày 01/01/2020 đến 31/12/2020. Kết quả xác định hệ số tương quan nội lớp (ICC) về tỷ lệ TILs giữa mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm phẫu thuật đạt 0,851 (KTC 95%: 0,81 - 0,88; $p < 0,001$), trong đó ICC $> 0,9$ khi mẫu sinh thiết có từ 6 lõi trở lên ($p < 0,001$).
• Đoàn Thị Phương Thảo, Nguyễn Thị Hoàng An và cộng sự: Đánh giá trên 103 mẫu bệnh phẩm ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập theo hướng dẫn của Nhóm chuyên gia TILs Quốc tế năm 2014 (IGW-2014) tại Bộ môn Mô Phôi - Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Dược TP.HCM. Nghiên cứu ghi nhận mối liên quan nghịch giữa tỷ lệ TILs với mức độ biểu hiện của ER ($p < 0,0005$) và PR ($p < 0,01$), đồng thời có mối liên quan thuận giữa TILs với HER2 ($p < 0,01$).
• Về dấu ấn PD-L1: Văn bản ghi nhận trước thời điểm thực hiện luận án, chưa có công trình nào công bố đầy đủ về biểu hiện PD-L1 trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát tại Việt Nam.

Nghiên cứu quốc tế:

• Denkert C. và cộng sự (2018): Phân tích gộp trên 3.771 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, xác định biểu hiện TILs là yếu tố tiên đoán đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ trên tất cả các phân nhóm phân tử. TILs cao liên quan đến kéo dài thời gian sống còn ở nhóm HER2 dương và tam âm, nhưng lại là yếu tố tiên lượng xấu về sống còn ở phân nhóm thụ thể nội tiết dương tính/HER2 âm.
• Gao Z. và cộng sự (2020): Phân tích tổng hợp từ 33 nghiên cứu trên 18.170 bệnh nhân, khẳng định TILs cao có tiên lượng sống còn thuận lợi ở nhóm ung thư vú tam âm và HER2 dương, nhưng cho tiên lượng kém hơn ở phân nhóm lòng ống.
• Stanton và cộng sự (2016): Tổng quan hệ thống cho thấy sự biến thiên rõ rệt về mức độ biểu hiện TILs giữa các phân nhóm phân tử ung thư vú.
• Qin T. và cộng sự (2015): Nghiên cứu 870 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, ghi nhận tỷ lệ PD-L1 dương tính là 21,7% (189/870). Biểu hiện PD-L1 liên quan nghịch với kích thước u, độ mô học, số lượng hạch di căn và tình trạng thụ thể nội tiết ER/PR.
• Kitano A. và cộng sự (2017): Đánh giá 180 bệnh nhân carcinôm vú giai đoạn II-III (1999-2007), ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa giữa độ mô học với biểu hiện PD-L1 ($p < 0,0001$), biểu hiện PD-L1 cao nhất ở phân nhóm tam âm ($p < 0,0001$), và sự kết hợp giữa PD-L1 cùng TILs liên quan thuận với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ($p < 0,0001$).
• Zhang và cộng sự (2017): Phân tích tổng hợp trên 2.546 bệnh nhân, chỉ ra PD-L1 liên quan đến di căn hạch, độ mô học cao, ER âm tính và phân nhóm tam âm.

Vị trí của luận án nằm ở việc thiết lập nghiên cứu toàn diện đầu tiên tại Việt Nam kết hợp đồng thời cả hai dấu ấn TILs và PD-L1, đánh giá mối liên hệ đa biến với đặc điểm mô bệnh học, phân nhóm phân tử và theo dõi kết cục lâm sàng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

• Mô học tuyến vú và sinh bệnh học carcinôm vú: Tổn thương tân sinh xuất phát chủ yếu từ đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) (Rosai, 2011). Sinh bệnh học ung thư vú được phân chia theo hai mô hình phân tử chính (WHO, 2019): mô hình ER dương tính (liên quan đến đột biến nhánh 1q, mất nhánh 16p, độ mô học thấp đến trung bình) và mô hình ER âm tính (mất nhánh 13q, khuếch đại vùng 11q13 và 17q12, độ mô học trung bình đến cao).
• Phân loại phân tử và hệ thống TNM: Sử dụng các dấu ấn hóa mô miễn dịch (ER, PR, HER2, Ki-67) để xếp nhóm thành: Lòng ống A, Lòng ống B, HER2 dương tính và Tam âm (dạng đáy). Phân giai đoạn lâm sàng và giải phẫu bệnh áp dụng theo bảng phân loại TNM ấn bản thứ 8 của AJCC (2017) và WHO (2019).
• Cơ chế miễn dịch và trục PD-1/PD-L1: Khối u trải qua tiến trình "biên tập miễn dịch" qua ba giai đoạn: Loại bỏ, Cân bằng và Thoát khỏi giám sát miễn dịch (Alexander, 2023). Phân tử PD-L1 (glycoprotein xuyên màng 33-kDa) trên tế bào u và tế bào miễn dịch liên kết với thụ thể PD-1 trên tế bào T, dẫn đến suy kiệt dòng tế bào lymphô gây độc CD8+. Biểu hiện của trục PD-1/PD-L1 chịu sự điều hòa của các con đường truyền tín hiệu nội bào: PI3K/AKT/mTOR, MAPK, JAK-STAT, WNT/$\beta$-catenin, NF-$\kappa$B và Hedgehog.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích kết hợp theo dõi dọc đoàn hệ ($n = 204$).
• Cỡ mẫu: Ước tính dựa trên công thức xác định tỷ lệ trong quần thể với các tham số tỷ lệ tham khảo $p_1 = 0,27$ (đối với TILs) và $p_2 = 0,25$ (đối với PD-L1).
• Công cụ và tiêu chuẩn đo lường:
  • Đánh giá TILs: Đánh giá trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin và Eosin (H&E) theo khuyến cáo của Nhóm chuyên gia TILs Quốc tế năm 2014 (IGW-2014). Ngưỡng phân định: Không/ít biểu hiện ($\le 10%$) và Có biểu hiện TILs ($> 10%$).
  • Đánh giá PD-L1: Đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch sử dụng điểm số dương tính kết hợp (Combined Positive Score - CPS). Tiêu chuẩn phân nhóm: CPS $< 1$ (âm tính/không biểu hiện) và CPS $\ge 1$ (dương tính/có biểu hiện).
  • Đánh giá ER, PR, HER2, Ki-67: Thực hiện bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch theo quy chuẩn giải phẫu bệnh.
• Phương pháp phân tích dữ liệu: Sử dụng thống kê mô tả, kiểm định mối liên quan đơn biến, mô hình hồi quy đa biến và mô hình hồi quy Cox để phân tích các yếu tố nguy cơ liên quan đến kết cục bất lợi theo thời gian.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp các cơ sở lý luận về cấu trúc giải phẫu - mô học của tuyến vú, cơ chế điều hòa của các thụ thể nội tiết (ER, PR), dấu ấn tăng sinh Ki-67 và thụ thể HER2. Tác giả trình bày chi tiết sinh bệnh học phân tử carcinôm vú xâm lấn theo phân loại WHO (2019), hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC ấn bản 8 (2017) với đầy đủ định nghĩa về kích thước u nguyên phát (T1mi đến T4d), tình trạng hạch vùng trên lâm sàng (cN) và giải phẫu bệnh (pN), cũng như tiêu chuẩn đánh giá di căn xa (M).

Phần miễn dịch học khối u đi sâu vào cấu trúc synapse miễn dịch của tế bào lymphô T CD8+/CD4+, thụ thể CD3, thụ thể TCR, phân tử MHC lớp I, II cùng các tín hiệu đồng kích thích (CD28, B7-1/B7-2) và đồng ức chế (CTLA-4, PD-1, TIM3, LAG3). Tác giả làm rõ các cơ chế trốn thoát miễn dịch của khối u và cấu trúc sinh học phân tử của PD-1 (CD279) và PD-L1 (CD274, B7-H1). Đồng thời, chương 1 phân tích 6 con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào điều hòa biểu hiện PD-L1 gồm PI3K/AKT, MAPK, JAK-STAT, WNT, NF-$\kappa$B, Hedgehog và tổng hợp cơ chế của các liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được phê duyệt hoặc đang thử nghiệm lâm sàng: Nivolumab (thử nghiệm CheckMate 275, 017, 057), Pembrolizumab (thử nghiệm KEYNOTE-012, 055), JQ1, Avelumab (thử nghiệm JAVELIN), Atezolizumab (thử nghiệm IMmotion 151) và Cemiplimab.

+-----------------------------------------------------------------------------------+
|               HỆ THỐNG TRỤC ĐIỀU HÒA ĐIỂM KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH VÀ ĐÍCH TÁC ĐỘNG    |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| 1. Tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) / Tế bào U:                                |
|    - Trình diện kháng nguyên qua MHC lớp I và MHC lớp II                         |
|    - Phối tử ức chế: PD-L1 (CD274, B7-H1)                                         |
|    - Tín hiệu đồng kích thích: B7-1 / B7-2 (CD80 / CD86)                           |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| 2. Tế bào T lymphô (CD8+ / CD4+):                                                 |
|    - Phức hợp thụ thể: TCR + CD3 + CD4/CD8 nhận diện MHC                          |
|    - Thụ thể ức chế: PD-1 (CD279), CTLA-4, TIM3, LAG3                             |
|    - Thụ thể đồng kích thích: CD28                                                |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| 3. Các con đường nội bào điều hòa PD-L1:                                          |
|    - PI3K/AKT/mTOR  |  MAPK (ERK, p38)  |  JAK/STAT (STAT1/3)                     |
|    - WNT/b-catenin  |  NF-kB            |  Hedgehog (SMO, Gli2)                   |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| 4. Thuốc ức chế trục PD-1/PD-L1:                                                  |
|    - Kháng PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab                             |
|    - Kháng PD-L1: Atezolizumab, Avelumab                                          |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thu thập mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn. Quy trình nhuộm H&E được chuẩn hóa để xác định tỷ lệ TILs vùng mô đệm theo khuyến cáo IGW-2014, phân định theo ngưỡng $\le 10%$ và $> 10%$. Đánh giá biểu hiện PD-L1 trên tiêu bản hóa mô miễn dịch được tiến hành theo công thức Combined Positive Score (CPS):

$$\text{CPS} = \frac{\text{Số lượng tế bào nhuộm PD-L1 dương tính (tế bào u, lymphô bào, đại thực bào)}}{\text{Tổng số tế bào u còn sống}} \times 100$$

Các tiêu chuẩn xác định mẫu số và tử số của CPS được quy định chặt chẽ, lấy điểm cắt dương tính là $\text{CPS} \ge 1$. Tác giả xác định các biến số độc lập (tuổi, tình trạng mãn kinh, chỉ số BMI, tiền căn đái tháo đường, kích thước khối u, tình trạng di căn hạch, xâm lấn mạch máu, hình thái mô học, độ mô học, giai đoạn TNM, tình trạng ER, PR, HER2, Ki-67, phân nhóm phân tử) và các biến số phụ thuộc (tỷ lệ biểu hiện TILs, tỷ lệ biểu hiện PD-L1, kết cục bất lợi). Phương pháp phân tích dữ liệu ứng dụng phần mềm thống kê để xây dựng mô hình hồi quy đa biến và hồi quy Cox đánh giá sống còn không biến cố bất lợi trên tập bệnh nhân theo dõi ($n = 204$).

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được trình bày qua hệ thống bảng và biểu đồ số liệu:

• Đặc điểm chung: Phân bố đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, các dạng mô bệnh học và tình trạng các dấu ấn sinh học của tập mẫu nghiên cứu.
• Tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1: Tỷ lệ phân bố bệnh nhân theo các mức biểu hiện TILs (nhóm $\le 10%$ và nhóm $> 10%$) và PD-L1 (nhóm CPS $< 1$ và nhóm CPS $\ge 1$).
• Mối liên quan đơn biến và đa biến:
  • Đánh giá tương quan giữa biểu hiện TILs với tuổi, tình trạng mãn kinh, kích thước khối u, độ mô học, giai đoạn TNM, tình trạng di căn hạch, mức độ bộc lộ ER, PR, HER2, Ki-67 và các phân nhóm phân tử.
  • Đánh giá tương quan giữa biểu hiện PD-L1 với các thông số giải phẫu bệnh và dấu ấn sinh học tương tự.
  • Phân tích đa biến nhằm xác định các yếu tố dự báo độc lập liên quan đến sự bộc lộ của TILs và PD-L1.
• Phân tích kết cục bất lợi: Kết quả theo dõi dọc trên 204 bệnh nhân ghi nhận tỷ lệ và thời gian xuất hiện kết cục bất lợi, qua đó mô hình hồi quy Cox xác định giá trị tiên lượng độc lập của biểu hiện TILs, PD-L1 và các thông số mô bệnh học đối với diễn tiến lâm sàng của bệnh nhân.

Chương 4. Bàn luận

Chương bàn luận được xây dựng thông qua việc đối chiếu trực tiếp các phát hiện của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế:

Nội dung đối chiếu trong chương Bàn luận	Dữ liệu nghiên cứu so sánh
Tỷ lệ biểu hiện TILs	So sánh với dữ liệu của Stanton (2016), Denkert (2018), Gao (2020) và Đoàn Thị Phương Thảo (2020)
Tỷ lệ biểu hiện PD-L1	So sánh với nghiên cứu của Qin T. (2015), Kitano A. (2017) và Zhang (2017)
Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng	Tuổi, tình trạng mãn kinh, chỉ số khối cơ thể (BMI), tiền căn đái tháo đường
Mối liên quan với đặc điểm giải phẫu bệnh	Kích thước u (T), di căn hạch (N), giai đoạn bệnh (TNM), xâm lấn mạch máu, hình thái mô học, độ mô học
Mối liên quan với dấu ấn sinh học	Tình trạng biểu hiện của thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR), HER2 và chỉ số tăng sinh Ki-67
Mối liên quan với phân nhóm phân tử	Lòng ống A, Lòng ống B, HER2 dương tính và Tam âm (dạng đáy)
Tương quan giữa TILs và PD-L1	Mức độ đồng biểu hiện giữa lymphô bào thấm nhập và phối tử PD-L1 trong vi môi trường mô u
Dự báo kết cục bất lợi	Giá trị tiên lượng của TILs và PD-L1 đối với nguy cơ tái phát, di căn và sống còn

Tác giả biện giải cơ chế sinh học phân tử dẫn đến sự bộc lộ cao của TILs và PD-L1 ở các khối u có độ mô học cao, ER âm tính và thuộc phân nhóm tam âm hoặc HER2 dương tính, đồng thời lý giải sự khác biệt (nếu có) giữa mẫu nghiên cứu tại Việt Nam so với các quần thể dân số khác trên thế giới.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới của luận án

1. Đóng góp về mặt khoa học và lý luận:

   • Cung cấp dẫn liệu khoa học có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về tỷ lệ biểu hiện của phối tử PD-L1 đánh giá theo thang điểm CPS trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát.
   • Xác lập mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa mật độ thấm nhập của lymphô bào (TILs) theo chuẩn IGW-2014 và biểu hiện điểm kiểm soát miễn dịch PD-L1 với các phân nhóm phân tử (đặc biệt là phân nhóm tam âm và HER2 dương tính) cũng như các chỉ số mô bệnh học kinh điển.
   • Đánh giá vai trò của TILs và PD-L1 trong mô hình hồi quy Cox dự báo nguy cơ xuất hiện kết cục bất lợi ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn sau phẫu thuật.

2. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:

   • Chứng minh tính khả thi và độ tin cậy của việc áp dụng quy trình đánh giá TILs trên tiêu bản nhuộm H&E thường quy kết hợp nhuộm hóa mô miễn dịch PD-L1 (CPS) trong thực hành giải phẫu bệnh hàng ngày tại các cơ sở y tế Việt Nam.
   • Cung cấp bằng chứng sinh học hỗ trợ các nhà ung thư học lâm sàng trong việc phân tầng nguy cơ tiên lượng, cân nhắc chỉ định phác đồ hóa trị hỗ trợ/tân hỗ trợ và mở ra định hướng lựa chọn bệnh nhân phù hợp cho các liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích trục PD-1/PD-L1.

Kiến nghị

• Đưa quy trình đánh giá TILs theo chuẩn quốc tế IGW-2014 thành một chỉ số giải phẫu bệnh thường quy trong phiếu trả kết quả mô bệnh học carcinôm vú xâm lấn.
• Ứng dụng đánh giá PD-L1 bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (CPS) trên các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (như phân nhóm tam âm hoặc kháng điều trị đích) nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị cá thể hóa.
• Tiếp tục mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm với thời gian theo dõi dài hơn để hoàn thiện ngân hàng dữ liệu về miễn dịch học khối u vú tại Việt Nam.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm chuyên khoa với cỡ mẫu theo dõi dọc kết cục lâm sàng gồm 204 bệnh nhân; phương pháp đánh giá chủ yếu dựa trên tiêu bản mô bệnh học H&E và kỹ thuật hóa mô miễn dịch (HMMD), chưa phối hợp sâu với các kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) hoặc phân tích bộ gen đa cytokine trong vi môi trường u.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng nghiên cứu đánh giá biến đổi động học của TILs và PD-L1 trước và sau hóa trị tân hỗ trợ hoặc liệu pháp miễn dịch; nghiên cứu sâu hơn về các phân nhóm tế bào T đặc hiệu (CD8+, FoxP3+, tế bào T kiệt sức) trong thành phần TILs; khảo sát mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với đột biến các gen liên quan như BRCA1, PTEN, PIK3CA trên bệnh nhân ung thư vú Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều đối tượng:

• Bác sĩ Giải phẫu bệnh và Kỹ thuật viên Mô bệnh học: Cung cấp hướng dẫn chuẩn mực về kỹ thuật và tiêu chí đánh giá bán định lượng TILs theo IGW-2014 trên lam H&E, cũng như quy tắc tính điểm CPS cho dấu ấn PD-L1 trên hóa mô miễn dịch.
• Bác sĩ Ung bướu lâm sàng: Cung cấp cơ sở dữ liệu dịch tễ - sinh học thực tế tại Việt Nam để tham khảo trong việc tiên lượng bệnh, đánh giá khả năng đáp ứng với hóa trị và định hướng điều trị miễn dịch phối hợp.
• Nghiên cứu sinh, Học viên cao học và Giảng viên ngành Y sinh: Là tài liệu tham khảo hữu ích về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa giải phẫu bệnh truyền thống, hóa mô miễn dịch học và dịch tễ học lâm sàng, đặc biệt trong các chương tổng quan lý thuyết và thiết kế nghiên cứu.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án sử dụng tiêu chuẩn nào để đánh giá lymphô bào thấm nhập trong u (TILs)?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn chuẩn hóa quốc tế của Nhóm chuyên gia TILs Thế giới năm 2014 (International TILs Working Group - IGW-2014) trên tiêu bản nhuộm Hematoxylin & Eosin (H&E) bằng kính hiển vi quang học, đánh giá tỷ lệ phần trăm diện tích mô đệm u bị thấm nhập bởi lymphô bào và phân loại theo ngưỡng $\le 10%$ (không/ít biểu hiện) và $> 10%$ (có biểu hiện TILs).

2. Thang điểm Combined Positive Score (CPS) của PD-L1 được tính toán như thế nào?

Thang điểm CPS được tính bằng tỷ số giữa tổng số tế bào nhuộm PD-L1 dương tính (bao gồm tế bào u, lymphô bào và đại thực bào) chia cho tổng số tế bào u còn sống quan sát được trên quang trường, sau đó nhân với 100. Điểm cắt xác định dương tính trong nghiên cứu là $\text{CPS} \ge 1$.

3. Tác giả đã tổng hợp những con đường truyền tín hiệu nội bào nào điều hòa biểu hiện PD-L1 trong mô u?

Luận án đã tổng quan chi tiết 6 con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào chính tham gia điều hòa tăng hoặc giảm biểu hiện PD-L1, bao gồm: con đường PI3K/AKT/mTOR, con đường MAPK (c-Jun, p38, ERK), con đường JAK/STAT, con đường tín hiệu WNT/$\beta$-catenin, con đường NF-$\kappa$B và con đường Hedgehog.

4. Nghiên cứu trước đây của Đoàn Thị Phương Thảo và cs (2020) công bố chỉ số tương quan TILs giữa sinh thiết lõi và bệnh phẩm phẫu thuật là bao nhiêu?

Nghiên cứu năm 2020 trên 228 bệnh nhân ghi nhận hệ số tương quan nội lớp (ICC) chung giữa mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm mổ là 0,851 (KTC 95%: 0,81 - 0,88; $p < 0,001$). Khi tiêu bản sinh thiết lõi đạt từ 6 lõi sinh thiết trở lên, hệ số ICC đạt giá trị $> 0,9$ ($p < 0,001$).

5. Những loại thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nào được điểm luận trong chương Tổng quan?

Văn bản luận án đã tổng quan các thuốc ức chế trục PD-1/PD-L1 gồm: kháng thể đơn dòng kháng PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab), kháng thể đơn dòng kháng PD-L1 (Atezolizumab, Avelumab) và phân tử ức chế JQ1.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Huỳnh Giang Châu là công trình nghiên cứu chuyên sâu về biểu hiện của lymphô bào thấm nhập trong u (TILs) và phối tử PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn tại Việt Nam. Thông qua việc chuẩn hóa phương pháp đánh giá TILs theo IGW-2014 và PD-L1 theo thang điểm CPS, tác giả đã làm sáng tỏ mối liên quan giữa các dấu ấn miễn dịch này với đặc điểm mô bệnh học, phân nhóm phân tử và kết cục bất lợi trên lâm sàng. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng quan trọng, góp phần nâng cao giá trị thực hành của chẩn đoán giải phẫu bệnh và hỗ trợ định hướng cá thể hóa điều trị ung thư vú trong kỷ nguyên miễn dịch trị liệu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn 1. Sơ lược mô học tuyến vú bình thường Cấu trúc của mô tuyến vú phụ thuộc vào nhiều yếu tố như độ tuổi, tình trạng kinh nguyệt, thai kỳ và việc cho con bú.

Mô tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành bao gồm một hệ thống các ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận (bao gồm ống tận ngoài tiểu thùy và ống tận trong tiểu thùy) cùng với các đơn vị túi tuyến xen kẽ giữa các tổ chức mỡ, tạo nên hình dạng giống như cành cây. Đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) được hình thành từ các ống tận và nhiều túi tuyến gắn trên các ống tận16 (Hình 1. Hầu hết các tổn thương tăng sinh và tổn thương tân sinh ở vú đều có nguồn gốc từ đơn vị tiểu thùy ống tận. Luận văn ths Kinh tế Hình 1.

Mô học cấu trúc tuyến vú bình thường “Nguồn: Rosai 2011”16 Toàn bộ hệ thống các ống dẫn và các tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào chuyên biệt. Dưới kính hiển vi quang học, hai lớp tế bào có thể được phân biệt rõ ràng. Các tế bào biểu mô tuyến có hình trụ hoặc hình khối nằm dọc theo mặt trong các ống dẫn và túi tuyến. Các tế bào cơ biểu mô dạng hình thoi, nhỏ hơn tế bào biểu mô, nằm giữa lớp tế bào biểu mô và lớp màng đáy.

Ảnh hưởng của thụ thể nội tiết đối với sự phát triển của tuyến vú Sự phát triển, biệt hóa và thoái triển bình thường của tuyến vú là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các thụ thể và tương tác giữa các tế bào. Quá trình này được điều hòa bởi nhiều yếu tố tăng trưởng, bao gồm yếu tố tăng trưởng thượng bì, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Đáp ứng về mặt hình thái của tuyến vú đối với những tương tác phức tạp này dẫn đến những thay đổi thay đổi vĩnh viễn về mặt cấu trúc và đặc điểm sinh học của tuyến vú. Thụ thể estrogen và progesteron Các tế bào biểu mô vú có biểu hiện với thụ thể estrogen (ER).

ER-alpha biểu hiện trên nhân của các tế bào ống tuyến và tiểu thùy, có thể phát hiện bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. Biểu hiện ER-beta được ghi nhận trên nhân tế bào biểu mô vú và nhân của các tế bào mô đệm. Biểu hiện progesterone cũng được ghi nhận ở nhân tế bào biểu mô ở các tiểu thùy và ống tuyến vú bình thường, với đặc điểm biểu hiện tương tự như ER-alpha. Luận văn ths Kinh tế Estrogen đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mô vú.

Estradiol hoạt động cục bộ trên tuyến vú, kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyến.17 Những hoạt động sinh học này chủ yếu được thực hiện qua trung gian ER-alpha, chất này kích hoạt phiên mã các gen cụ thể có chứa các yếu tố đáp ứng với estrogen. Thụ thể tăng sinh tế bào và thụ thể nội tiết Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của tiểu thùy vú. Ở người, mức độ hoạt động tăng sinh cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu thùy chưa biệt hóa), hiện diện đa số ở phụ nữ trẻ chưa sinh con.20 Hoạt động tăng sinh tế bào sẽ giảm do có sự biệt hóa dần dần từ tiểu thùy loại 1 thành các tiểu thùy loại 2 và 3 dưới tác động nội tiết tố của chu kỳ kinh nguyệt. Biểu hiện của Ki-67 giảm ba lần ở các tiểu thùy loại 2 và 10 lần ở các tiểu thùy loại 3 so với tiểu thùy loại 1.

Carcinôm vú xâm lấn 1. Định nghĩa Thuật ngữ "carcinôm vú xâm lấn" được sử dụng để mô tả một nhóm các khối u ác tính tân sinh xuất phát từ biểu mô tuyến vú, đã phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào các mô xung quanh. Sinh bệnh học Bệnh sinh của carcinôm vú xâm lấn có nhiều con đường khác nhau. Các nhà nghiên cứu đã tập trung nghiên cứu vào tình trạng biểu hiện của các thụ thể nội tiết và hình thái học của carcinôm vú xâm lấn để khám phá các đặc điểm liên quan đến sự hình thành, biến đổi và tiến triển của bệnh (Hình 1.

Điều này đã được thực hiện thông qua sử dụng các mô hình hồi quy tuyến tính đa biến.21 Luận văn ths Kinh tế Hình 1. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn “Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới 2019”21 7 Mô hình có ER dương (ER+) cho thấy rằng các tổn thương như tăng sản không điển hình biểu mô phẳng, tăng sản không điển hình ống tuyến vú và carcinôm ống tuyến vú tại chỗ (DCIS) với ER+ là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn và di căn. Trong khi đó, mô hình có ER âm (ER-) cho thấy các biến thể tổn thương như DCIS với ER- và bệnh tuyến vi ống là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn với ER-.21 Ở cấp độ phân tử, carcinôm vú xâm lấn có thể được giải thích bằng hai mô hình khác nhau. Mô hình đầu tiên là mô hình với ER+, xuất hiện thêm nhánh 1q và mất nhánh 16p, khuếch đại không thường xuyên vùng 17q12 và có các gen liên quan đến tính hiệu biểu hiện của ER+.

Các biến thể tân sinh phổ biến trong mô hình này thường có độ mô học từ thấp đến trung bình. Mô hình thứ hai là mô hình ER-, bao gồm mất nhánh 13q, thêm vùng ở vị trí 11q13, khuếch đại vùng 17q12 và có các gen liên quan đến tăng sinh tế bào và chu trình tế bào. Phần lớn carcinôm vú xâm lấn thuộc mô hình này có độ mô học từ trung bình đến độ cao.21 Luận văn ths Kinh tế 1. Phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn Ung thư vú độ mô học thấp thường có biểu hiện của ER dương (ER+) và PR dương (PR+).

Trong khi đó, ung thư vú độ mô học cao thường biểu hiện của ER âm (ER-) và PR âm (PR-), kèm theo HER2 có mức biểu hiện quá mức. Phân tích biểu hiện gen, chúng ta có thể xác định các loại gen khác nhau quy định biểu hiện này. Điều này sẽ hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra các quyết định phù hợp để điều trị cho bệnh nhân.22,23 Trong nhiều năm, hệ thống phân loại này đã góp phần vào việc tiên lượng thời gian sống còn chung và thời gian sống còn không bệnh của bệnh nhân. Các khối u thuộc phân nhóm dạng đáy và phân nhóm HER2 dương được xác định là có tiên lượng xấu.

Các khối u thuộc phân nhóm lòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các khối u thuộc phân nhóm lòng ống B có tiên lượng trung bình. Phân loại phân tử ung thư vú có thể được thực hiện thông qua các xét nghiệm đánh giá các chuỗi DNA hoặc có thể đánh giá thông qua một số gen sử dụng phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT-PCR) hoặc phương pháp hóa mô miễn dịch (HMMD).24,25 8 Do sự đơn giản và sự phù hợp về phương diện thực hành lâm sàng, các dấu ấn HMMD có thể được sử dụng để xác định các phân nhóm phân tử trong chẩn đoán thường quy. Thực tế là việc phân tích một ít dấu ấn sinh học bằng HMMD không thể so sánh một cách trực tiếp với một phân loại dựa trên sự phân tích hàng trăm và hàng nghìn gen. Tuy nhiên, hiện nay chúng ta cũng đã có đủ kinh nghiệm qua nhiều năm trong việc phân tích một số dấu ấn miễn dịch then chốt, có thể sử dụng để phân nhóm phân tử với độ chính xác tương đối cao.

Sự phù hợp không thể đạt được 100% giữa phân nhóm phân tử sử dụng phân tích bộ gen nội sinh và sử dụng các tiêu chuẩn HMMD, nhưng với một bộ dấu ấn HMMD để sử dụng trong thực hành bệnh học hàng ngày là có thể thực hiện được.24 Phương pháp sử dụng HMMD để phân nhóm phân tử trong bệnh lý ung thư vú cho thấy một sự thay đổi mang tính đột phá. Bởi vì, hơn một nửa các trường hợp ung thư vú (UTV) xảy ra ở các nước nơi mà sự phân tích các yếu tố tiên lượng cần tới sự tiết kiệm, dễ thực hiện và có tính khả thi cao. Phân nhóm lòng ống A và B Luận văn ths Kinh tế Nhóm lòng ống A (tương ứng với loại phân tử lòng ống A), là loại biệt hóa cao nhất, chiếm 30-55% các trường hợp UTV, gồm các loại ung thư ống tuyến vú và tiểu thùy (biến thể kinh điển và đa dạng).24 Mặc dù, đa số trường hợp nhóm lòng ống A là ung thư ống tuyến vú xâm nhập loại NST, nhưng cũng có thể có nhóm mô bệnh học đặc biệt với tiên lượng tốt như dạng ống nhỏ, dạng nhầy và dạng sàng. Nhóm lòng ống B (tương ứng với loại phân tử lòng ống B) chiếm khoảng 16- 20% UTV.

Nhóm này cũng bao gồm cả ung thư ống tuyến vú và tiểu thùy.24 Nhóm lòng ống biểu hiện thụ thể nội tiết và các dấu ấn biểu mô lòng ống của tuyến vú.22 Chúng biểu hiện gen CK8/18, ER và các gen kết hợp với sự hoạt hóa của chúng như LIV1 và CCND1.22,28 Khoảng 20% các u lòng ống có đột biến gen p53 và thường có độ mô học thấp.28 Nhóm lòng ống A biểu hiện gen ER cao hơn và biểu hiện gen liên quan tới sự tăng sinh tế bào thấp hơn so với nhóm lòng ống B.28 Nhóm lòng ống thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi, trung bình 54-58 tuổi, sau mãn kinh và lâm sàng thường là giai đoạn I hoặc II, kích thước khối u nhỏ hơn. Bệnh nhân ung thư nhóm lòng ống B có xu hướng di căn hạch cao hơn nhóm lòng ống A. Nhóm lòng 9 ống A có thời gian sống thêm không bệnh 5 năm cao nhất.28,29 Đáp ứng với điều trị của nhóm lòng ống có tiên lượng tốt. Tuy nhiên, nhóm lòng ống B có tiên lượng xấu hơn nhóm A.30 Các nhóm này được điều trị bằng nội tiết.

Các nghiên cứu khác nhau đã cho thấy rằng u có ER+ ít đáp ứng với hóa trị truyền thống. Các khối u có ER- đáp ứng điều trị hoàn toàn với hóa trị tân hỗ trợ nhiều hơn so với các khối u có ER+.30 Tỷ lệ đáp ứng điều trị hoàn toàn ở nhóm lòng ống A là 1,8%, nhóm lòng ống B là 1,6% so với 33% ở nhóm HER2 và 30,3% ở nhóm dạng đáy. Phân nhóm HER2 dương UTV HER2 dương (tương tự phân nhóm phân tử ERBB2) chiếm 4-16% các trường hợp UTV.32 Về mô bệnh học, các khối u này thường không thành lập ống, nhân đa dạng và có độ mô học cao.