CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về clarithromycin 1. Cấu trúc CLR chứa vòng lacton 14 cấu tử là kháng sinh nhóm macrolid thế hệ II được bán tổng hợp từ erythromycin bằng cách thay –OH (ở vị trí 7) bằng nhóm -OCH3 (methoxy). Phần genin là vòng lacton lớn gồm alkyl và –OH.
Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của clarithromycin - Công thức: C38H69NO13. - Phân tử lượng: 748 g/mol. - Tên khoa học: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3- O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy)-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7-methoxy- 3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo- hexopyranosyl]oxy]oxacyclo-tetradecane-2,10-dion.
Tính chất lý hóa - Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, vị rất đắng. - Nhiệt độ nóng chảy khoảng 220ºC. - Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ (aceton, methylen clorid và cloroform), tan vừa trong methanol và ethanol tuyệt đối [2], [4], [8], [11]. - Độ tan phụ thuộc vào pH: Độ tan giảm dần trong điều kiện pH từ 1 đến 7, tan kém ở pH ruột trung tính (< 1 mg/ml ở pH 6,8; 0,5 mg/ml ở pH 7) nhưng tan tốt trong pH acid (9,22 mg/ml ở pH 2,4; 4,2 mg/ml ở pH 4,5) do sự proton hóa amin [13], [16], [21], [29].
2 - Trong bảng hệ thống phân loại sinh dược học, CLR thuộc nhóm II (thuốc có độ tan kém, thấm tốt) [13], [22], [29]. Độ ổn định CLR bị phân hủy nhanh chóng trong acid mạnh để tạo thành decadinosyl clarithromycin và clarithromycin 9,12-hemiketal. Sau 30 phút ở pH 2,0 thì 25% CLR bị phân hủy và ở pH 1,5 thì 70% CLR bị phân hủy [9], [10], [13], [16]. Dược động học CLR khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao, sinh khả dụng tuyệt đối của CLR khoảng 55%.
Mức hấp thu gần như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được khoảng 2 - 3 giờ sau khi uống [3]. Dược động học của CLR không tuyến tính và phụ thuộc liều. Sự phụ thuộc không tuyến tính sẽ không đáng kể nếu dùng liều khuyến cáo là 250 - 500 mg, cách 8 giờ hoặc 12 giờ một lần.
Chất chuyển hóa chính là 14-hydroxy clarithromycin cũng có hoạt tính và có thể tăng cường hoạt tính của clarithromycin in vitro [3]. Khoảng 42 - 72% nồng độ thuốc gắn với protein huyết tương. Thuốc chuyển hóa nhiều ở gan và thải ra phân qua đường mật. Một phần đáng kể được thải qua nước tiểu.
Ở nồng độ điều trị thông thường, CLR được phát hiện có trong sữa mẹ và trong dịch não tủy nhưng hiệu quả trong điều trị viêm màng não còn chưa rõ. Thời gian bán thải của CLR và 14-hydroxy clarithromycin khoảng 3 - 4 giờ và 5 - 6 giờ theo thứ tự khi người bệnh uống 250 mg clarithromycin, cách 12 giờ một lần; khoảng 5 - 7 giờ và 7 - 9 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg cách 8 - 12 giờ một lần. Thời gian bán thải bị kéo dài ở người bệnh suy thận [3]. Tác dụng dược lý và cơ chế CLR là kháng sinh macrolid bán tổng hợp, thường có tác dụng kìm khuẩn đối với nhiều vi khuẩn Gram dương và một số vi khuẩn Gram âm.
Thuốc có thể có tác dụng diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm. CLR ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom, vì vậy ngăn chặn sự di chuyển của aminocyl transfer-RNA và ức chế sự tổng hợp polypeptid [3]. Trong in vitro, CLR có tác dụng tương tự hoặc mạnh hơn erythromycin đối với các vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin và cũng có hoạt tính chống một số vi sinh (như Mycobacteria không điển hình, Toxoplasma). CLR nhạy cảm với nhiều loại vi khuẩn: Streptococci, Staphylococci, Mycoplasma pneumonia, Ureaplasma urealyticum, Clamydia trachomatis.CLR có hoạt tính với hầu hết các chủng Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Helicobacter 3 pylori.
Chất chuyển hóa 14-hydroxy clarithromycin có hoạt tính và có thể hiệp đồng in vitro với thuốc mẹ để làm tăng đáng kể hoạt tính của CLR trên lâm sàng đối với Haemophilus influenzae, Legionella spp [3]. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, liều dùng và cách dùng Chỉ định Điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp như viêm amidan, viêm tai giữa, viêm xoang cấp, viêm phế quản mạn có đợt cấp, viêm phổi cộng đồng; nhiễm khuẩn da và các mô mềm do vi khuẩn nhạy cảm; kết hợp với một số thuốc khác trong điều trị bệnh loét dạ dày - tá tràng [3]. Dự phòng và điều trị nhiễm Mycobacteria avium complex (MAC) ở người nhiễm HIV nặng. Dự phòng viêm màng tim nhiễm khuẩn khi dị ứng với penicilin [3].
Chống chỉ định Dị ứng với các macrolid hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc. Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung với terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịp chậm, khoảng QT kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng điện giải. Chống chỉ định dùng đồng thời với các alcaloid nấm cựa gà (ergotamin, dihydroergotamin), astemizol, pimozid, cisaprid, dabigatran etexilat [3]. Tác dụng không mong muốn (ADR) CLR dung nạp tốt, trên lâm sàng các ADR hầu như chỉ ở mức nhẹ hoặc thoáng qua.
ADR theo đường uống chủ yếu trên đường tiêu hóa: Vị giác bất thường, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau dạ dày, chứng khó tiêu; rối loạn tiêu hóa, cũng có thể bị viêm đại tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng [3]. Ngoài ra còn một số ADR khác như: Phản ứng quá mẫn (ngứa, mày đay, ban da, kích ứng); đau đầu; phát ban; tăng thời gian prothrombin [3]. Liều dùng và cách dùng CLR có thể dùng uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. Viên nén và hỗn dịch uống không cần chú ý tới bữa ăn.
Viên nén giải phóng chậm nên uống cùng thức ăn [3]. Thời gian điều trị CLR còn tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng nhẹ của bệnh và thường kéo dài 7 - 14 ngày. Người lớn: Uống 250 - 500 mg/lần, cách 12 giờ một lần hoặc viên giải phóng chậm 1 000 mg (2 viên 500 mg)/lần, 1 lần/ngày. Trẻ em từ sáu tháng tuổi trở nên: Uống 7,5 mg/kg/lần, cách 12 giờ một lần (tối đa 500 mg/lần) [3].
Một số chế phẩm chứa clarithomycin trên thị trường Bảng 1. Một số chế phẩm chứa clarithromycin trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dược Hàm lượng (mg) Nhà sản xuất Agiclari 500 Agimexpharm Công ty cổ phần Clatab 500 dược Trung ương Viên nén quy ước Mediplantex Klacid 250 Abbvie S.l Klacid Forte 500 Abbvie S.l Biaxin XL 500 Abbott (Hoa Kỳ) Estreno Clarithromycin ER 500 Pharmaceutical Viên nén GPKD LLC Hasanclar MR 500 Hasan Klacid®MR 500 Abbvie S.l Agila Specialties Bột đông khô pha Clarithromycin 500 Pvt tiêm Klacid 500 Farma L’Aigle Cốm pha hỗn dịch Klacid 125mg/5ml Abbott uống Viên nang cứng SMB Technology Monoclarium 200 giải phóng kéo dài S. Thuốc giải phóng kéo dài 1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].
Biến thiên nồng độ dược chất trong máu của dạng thuốc GPKD và một số dạng thuốc uống khác được thể hiện trong hình 1. (μg/ml) 1 2 3 4 Nồng độ dược chất MEC MTC Thời gian Hình 1. Đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số dạng thuốc uống Trong đó: (1) Dạng thuốc quy ước (2) Dạng giải phóng nhắc lại (3) Dạng giải phóng có kiểm soát (4) Dạng giải phóng kéo dài MTC: Nồng độ tối thiểu thuốc có tác dụng điều trị. MEC: Nồng độ tối đa gây độc.
Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất Hiện nay có nhiều hệ thuốc GPKD dùng đường uống với các cơ chế giải phóng khác nhau [1]: Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán: - Hệ màng bao khuếch tán: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất (GPDC). - Hệ cốt trơ khuếch tán: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. 6 Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan: - Màng bao hoà tan: Dược chất được bao bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự GPDC ra khỏi dạng thuốc.
- Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự GPDC. Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion: Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Hệ giải phóng duợc chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng GPDC.
Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài Ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy), do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm [1], [28].
Nhược điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được. - Đòi hỏi kỹ thuật cao, nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số rất ít dược chất bào chế được dưới dạng tác dụng kéo dài [1], [28].