Nghiên cứu Bào Chế và Đánh Giá Sinh Khả Dụng Viên Nén Chứa Tiểu Phân Nano Fenofibrat

• Tác giả: Đào Anh Hoàng
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Ngọc Chiến
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Tổng quan về fenofibrat
• 1.2. Dược động học
• 1.3. Tổng hợp các thuốc fenofibrat có sinh khả dụng cao trên thị trường
• 1.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng thuốc fenofibrat
• 1.5. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống của fenofibrat
• 1.6. Nghiên cứu bào chế nano tinh thể fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt
• 1.7. Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano chứa fenofibrat
• 1.8. Một số nghiên cứu khác
• 1.9. Phương pháp bào chế tiểu phân nano và viên nén chứa tiểu phân nano
• 1.9.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano lipid rắn
• 1.9.2. Phương pháp bào chế nano tinh thể
• 1.9.3. Phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano
• 1.10. Các phương pháp đánh giá tiểu phân nano
• 1.10.1. Các phương pháp đánh gía đặc tính lý hóa
• 1.10.2. Phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của hệ nano
• 1.10.3. Phương pháp đánh giá hấp thu, phân bố in vivo của tiểu phân nano gián tiếp qua các chất thăm dò
• 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu
• 2.1.1. Nguyên vật liệu, hóa chất
• 2.1.2. Trang thiết bị
• 2.2. Động vật nghiên cứu
• 2.3. Địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Nội dung nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5.1. Phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat
• 2.5.2. Phương pháp bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 2.5.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat trên chó
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả khảo sát một số phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat
• 3.2. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân fenofibrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn
• 3.3. Kết quả bào chế và đánh giá nano lipid rắn fenofibrat
• 3.4. Kết quả bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt
• 3.4.1. Kết quả bào chế tiểu phân nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt ở quy mô 15 g/50mL
• 3.5. Kết quả bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.5.1. Kết quả tạo hạt tầng sôi từ hỗn dịch nano fenofibrat
• 3.5.2. Đánh giá các tính chất của hạt chứa nano fenofibrat bằng tạo hạt tầng sôi
• 3.5.3. Kết quả nghiền và tạo hạt chứa nano fenofibrat ở quy mô tương đương 3 lô viên nén 1000 viên
• 3.5.4. Kết quả xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.5.5. Kết quả bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén chứa tiểu phân nano FB hàm lượng 145 mg
• 3.6. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.6.1. Thẩm định phương pháp định lượng acid fenofibric trong huyết tương chó
• 3.6.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.7. Về các phương pháp bào chế và đánh giá tiểu phân nano fenofibrat
• 3.7.1. Về bào chế và đánh giá tiểu phân fenofbrat bằng phương pháp kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn
• 3.7.2. Về bào chế và đánh giá tiểu phân FB-SLNs
• 3.7.3. Về bào chế và đánh giá đặc tính nano fenofibrat bằng phương pháp nghiền ướt
• 3.7.4. Về bào chế và đánh giá viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.7.5. Về tạo hạt tầng sôi
• 3.7.6. Về phương pháp bào chế viên nén chứa tiểu phân nano FB
• 3.7.7. Về phương pháp đánh giá giải phóng in vitro của nano fenofibrat
• 3.7.8. Về khả năng giải phóng in vitro và sinh khả dụng fenofibrat
• 3.7.9. Về tiêu chuẩn cơ sở viên nén chứa tiểu phân nano FB
• 3.7.10. Về độ ổn định của viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat
• 3.7.11. Về đánh giá sinh khả dụng của viên nén chứa tiểu phân nano FB bào chế được trên chó
• 3.8. Những đóng góp mới của luận án
• 3.9. Một số hạn chế của luận án
• KẾT LUẬN-KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Bào Chế Nano Fenofibrat Giải Pháp SKD

Fenofibrat (FB) là thuốc hạ lipid máu phổ biến, nhưng sinh khả dụng đường uống thấp do độ tan kém. Theo phân loại sinh dược học, FB thuộc nhóm II, việc cải thiện độ tan là chìa khóa. Các kỹ thuật bào chế hiện đại như hệ phân tán rắn, và đặc biệt là bào chế nano Fenofibrat, đã được sử dụng để giải quyết vấn đề này. Liều dùng quy ước đã giảm nhờ cải thiện sinh khả dụng. Các biệt dược tốt nhất chứa tiểu phân nano Fenofibrat bào chế bằng phương pháp nghiền ướt. Biệt dược nano FB thương mại hóa lần đầu năm 2004 [4].

1.1. Vì Sao Cần Cải Thiện Sinh Khả Dụng Fenofibrat Đường Uống

Độ tan kém của Fenofibrat (FB) là một thách thức lớn. FB thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học, có nghĩa là nó có độ tan thấp và tính thấm tốt. Điều này có nghĩa là tốc độ hấp thu thuốc qua đường uống bị giới hạn bởi tốc độ hòa tan của thuốc trong đường tiêu hóa. Mục tiêu của nghiên cứu bào chế là tăng cường khả năng hòa tan của FB để cải thiện sự hấp thu và do đó, tăng sinh khả dụng. Các phương pháp bào chế khác nhau đã được khám phá để đạt được mục tiêu này, bao gồm giảm kích thước hạt, sử dụng tá dược đặc biệt và kết hợp FB vào các hệ thống phân phối thuốc tiên tiến.

1.2. Lịch Sử Phát Triển Các Dạng Bào Chế Fenofibrat Cải Tiến

Fenofibrat đã trải qua nhiều cải tiến trong công thức bào chế để cải thiện sinh khả dụng. Từ dạng viên nén thông thường (300mg), các kỹ thuật hiện đại đã cho phép giảm liều dùng xuống còn 200mg, 160mg, 150mg, 145mg, 130mg, 120mg, 90mg. Các công nghệ như hệ phân tán rắn, bào chế nano đã đóng vai trò quan trọng trong việc này. Viên nén chứa tiểu phân nano fenofibrat (nano tinh thể) là một bước tiến quan trọng, được thương mại hóa từ năm 2004 [4]. Các phương pháp khác như nano lipid, hệ tự vi nhũ hóa, liposome cũng được nghiên cứu.

II. Thách Thức Cơ Hội Bào Chế Viên Nano Fenofibrat Tại Việt Nam

Nhiều phương pháp tăng sinh khả dụng fenofibrat đã được nghiên cứu (nano lipid, hệ tự vi nhũ hóa...), nhưng tỉ lệ FB trong hệ nano thấp và sử dụng nhiều tá dược. Điều này là hạn chế vì FB cần dùng lâu dài. Tại Việt Nam, công nghệ nano ngày càng được ứng dụng, và số lượng bệnh nhân rối loạn lipid máu gia tăng. Việc nghiên cứu bào chế nano FB sinh khả dụng cao, có khả năng ứng dụng công nghiệp, là rất cần thiết để sản xuất thuốc generic công nghệ cao [10].

2.1. Tại Sao Cần Nghiên Cứu Bào Chế Nano Fenofibrat Tại Việt Nam

Việt Nam đang chứng kiến sự gia tăng các bệnh liên quan đến rối loạn lipid máu. Đồng thời, công nghệ nano trong dược phẩm đang phát triển mạnh mẽ. Nghiên cứu và phát triển các dạng bào chế nano FB trong nước sẽ giảm sự phụ thuộc vào thuốc nhập khẩu và cung cấp các lựa chọn điều trị hiệu quả với chi phí hợp lý hơn cho bệnh nhân. Hơn nữa, việc này phù hợp với mục tiêu của chính phủ về phát triển thuốc generic công nghệ cao.

2.2. Thực Trạng Thuốc Nano Fenofibrat Trên Thị Trường Việt Nam

Hiện tại, số lượng thuốc fenofibrat dạng nano trên thị trường Việt Nam còn hạn chế. Theo thống kê, chỉ có 10 số đăng ký fenofibrat dạng nano 145mg, chủ yếu là thuốc nước ngoài hoặc thuốc sản xuất từ nhà máy liên doanh [9]. Điều này cho thấy tiềm năng lớn cho các nhà sản xuất dược phẩm trong nước để phát triển và đưa ra thị trường các sản phẩm nano FB chất lượng cao.

III. Cách Bào Chế Đánh Giá Viên Nén Chứa Tiểu Phân Nano FB 145mg

Luận án tập trung vào nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén chứa tiểu phân nano Fenofibrat. Mục tiêu là: 1. Bào chế và đánh giá đặc tính tiểu phân nano fenofibrat. 2. Bào chế viên nén chứa tiểu phân nano FB hàm lượng 145 mg. 3. Đánh giá sinh khả dụng viên nén trên động vật. Nghiên cứu này sẽ đóng góp vào việc phát triển các sản phẩm fenofibrat hiệu quả hơn.

3.1. Bào Chế Tiểu Phân Nano Fenofibrat Phương Pháp Nào Hiệu Quả

Việc bào chế tiểu phân nano Fenofibrat là bước quan trọng. Các phương pháp khác nhau đã được nghiên cứu, bao gồm nghiền ướt, kết tủa sử dụng dung môi CO2 siêu tới hạn, và sử dụng nano lipid rắn (SLNs). Mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm riêng. Nghiên cứu sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa các quy trình này để tạo ra các hạt nano có kích thước, độ ổn định và khả năng giải phóng thuốc tối ưu.

3.2. Tạo Viên Nén Chứa Nano Fenofibrat Yếu Tố Ảnh Hưởng Độ Hòa Tan

Sau khi có được tiểu phân nano Fenofibrat, bước tiếp theo là tạo viên nén. Công thức viên nén, tá dược sử dụng, quy trình sản xuất (tạo hạt, dập viên) đều ảnh hưởng đến độ cứng, độ rã và độ hòa tan của viên. Nghiên cứu sẽ tập trung vào việc lựa chọn tá dược phù hợp và tối ưu hóa quy trình sản xuất để đảm bảo viên nén có chất lượng tốt và khả năng giải phóng Fenofibrat tối ưu.

3.3. Đánh Giá Sinh Khả Dụng In Vivo Phương Pháp Tiêu Chí Đánh Giá

Việc đánh giá sinh khả dụng của viên nén nano Fenofibrat trên động vật là bắt buộc. Nghiên cứu sẽ sử dụng các phương pháp phù hợp (ví dụ, trên chó) để đánh giá nồng độ Fenofibric acid (AFENO) trong huyết tương theo thời gian. Các thông số dược động học như AUC, Cmax, Tmax sẽ được tính toán để so sánh sinh khả dụng của viên nén nano FB với các sản phẩm đối chiếu.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Bào Chế Nano Fenofibrat Đánh Giá Bàn Luận

Phần này trình bày chi tiết các kết quả nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng đã thực hiện. Các phương pháp bào chế tiểu phân nano Fenofibrat được so sánh và đánh giá. Công thức và quy trình bào chế viên nén chứa tiểu phân nano FB được tối ưu hóa. Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên động vật được phân tích và so sánh với các sản phẩm tham khảo. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng được thảo luận.

4.1. So Sánh Các Phương Pháp Bào Chế Tiểu Phân Nano Fenofibrat

Các phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat khác nhau sẽ được so sánh dựa trên các tiêu chí như kích thước hạt, độ ổn định, hiệu suất bào chế và khả năng giải phóng Fenofibrat. Ưu điểm và nhược điểm của từng phương pháp sẽ được thảo luận để xác định phương pháp phù hợp nhất cho việc sản xuất viên nén nano FB.

4.2. Tối Ưu Hóa Công Thức Viên Nén Chứa Tiểu Phân Nano Fenofibrat

Quá trình tối ưu hóa công thức viên nén nano Fenofibrat sẽ được mô tả chi tiết, bao gồm việc lựa chọn tá dược, tỷ lệ các thành phần và quy trình sản xuất. Các thử nghiệm độ hòa tan, độ rã và độ cứng sẽ được sử dụng để đánh giá chất lượng của viên nén và xác định công thức tối ưu.

4.3. Phân Tích Kết Quả Sinh Khả Dụng Viên Nén Nano Fenofibrat

Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén nano FB trên động vật sẽ được phân tích kỹ lưỡng, bao gồm các thông số dược động học như AUC, Cmax, Tmax. So sánh với các sản phẩm tham khảo sẽ được thực hiện để đánh giá hiệu quả của viên nén nano FB trong việc cải thiện sinh khả dụng Fenofibrat.

V. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Của Nano Fenofibrat

Luận án đưa ra kết luận về tính khả thi và hiệu quả của việc bào chế viên nén chứa tiểu phân nano Fenofibrat để cải thiện sinh khả dụng. Các đóng góp mới của luận án được tóm tắt. Các hạn chế của nghiên cứu được chỉ ra. Các hướng nghiên cứu tiếp theo được đề xuất, ví dụ như nghiên cứu lâm sàng trên người, tối ưu hóa quy trình sản xuất quy mô lớn, và nghiên cứu độ ổn định lâu dài của sản phẩm.

5.1. Đóng Góp Mới Của Nghiên Cứu Về Nano Fenofibrat

Nghiên cứu này có thể cung cấp những thông tin mới về các phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat, công thức tối ưu cho viên nén và kết quả đánh giá sinh khả dụng trên động vật. Các kết quả này có thể đóng góp vào sự phát triển của các sản phẩm fenofibrat hiệu quả hơn và có giá cả phải chăng hơn.

5.2. Các Hạn Chế Cần Khắc Phục Trong Nghiên Cứu Tiếp Theo

Các hạn chế của nghiên cứu, chẳng hạn như quy mô nghiên cứu nhỏ, phương pháp đánh giá sinh khả dụng hạn chế hoặc thiếu các nghiên cứu về độ ổn định lâu dài, sẽ được chỉ ra. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc khắc phục những hạn chế này để cung cấp những bằng chứng toàn diện hơn về hiệu quả của viên nén nano Fenofibrat.

5.3. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Ứng Dụng Lâm Sàng Sản Xuất

Các hướng nghiên cứu trong tương lai có thể bao gồm tiến hành các nghiên cứu lâm sàng trên người để đánh giá hiệu quả và an toàn của viên nén nano Fenofibrat trong điều trị rối loạn lipid máu. Các nghiên cứu về tối ưu hóa quy trình sản xuất quy mô lớn và nghiên cứu độ ổn định lâu dài cũng rất quan trọng để đảm bảo tính khả thi về mặt thương mại của sản phẩm.