CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ SỰ HÌNH THÀNH LIÊN KẾT C–N TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ Hóa học dị vòng là một nhánh chính của hóa học hữu cơ, chiếm gần một nửa số hợp chất hữu cơ đã biết. Đặc biệt, nhờ cấu trúc tương tự các chất chuyển hóa nội sinh và các sản phẩm tự nhiên khác nhau, các hợp chất dị vòng chứa nitơ cho thấy vai trò nổi bật trong thiết kế thuốc [6]. Ứng dụng của chúng rất đa dạng và chủ yếu được sử dụng làm dược phẩm, các chất ức chế ăn mòn, thuốc nhuộm, hóa chất nông nghiệp, … [7-10].
Các hợp chất dị vòng có chứa nitơ trên thường được tổng hợp bằng các phản ứng cộng hợp hoặc thế các dẫn xuất chứa nitơ vào vị trí mong muốn. Bên cạnh hạn chế về mặt hiệu suất và hình thành sản phẩm phụ, vị trí Csp2–H còn gặp khó khăn trong việc hình thành liên kết Csp2–N do mật độ điện tử cao. Do đó, việc phát triển các phương pháp ghép đôi tạo liên kết C sp2– N vừa là một thách thức trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, vừa là một hướng tiếp cận mới trong xu hướng tổng hợp hiện đại [11]. Sự hình thành liên kết Csp2–N Năm 1903, Ullman thành công thực hiện phản ứng hình thành liên kết C sp2–N.
Phản ứng thực hiện thông qua quá trình ghép đôi giữa các aryl halide với các dẫn xuất ái nhân như amine cùng với muối đồng [12] (Hình 1. Theo như cơ chế đề xuất, xúc tác đồng đầu tiên được oxy hóa lên đồng (III) sau khi hoạt hóa aryl halide, sau đó, quá trình khử tách loại diễn ra để hình thành thành liên kết C–N. Tuy nhiên, phương pháp này còn nhiều điều hạn chế do sử dụng một lượng lớn muối đồng và thực hiện phản ứng trong điều kiện khắc nghiệt. Ar X R Xúc tác Cu / Xúc tác Pd + NH N Ar Hình 1.
Phản ứng Ullman [12] Tương tự như phản ứng ghép đôi của Ullman, Dash công bố một hướng tiếp cận khác để hình thành liên kết C–N vào năm 2018 [13]. Nhằm khắc phục nhược điểm khó phản ứng trong môi trường có nước, Dash cùng các cộng sự đã thực hiện quá trình ghép đôi xúc tác đồng và sử dụng triazolylprolinamide như là một phối tử (ligand) trong môi trường có nước [14, 15]. Phản ứng đạt hiệu suất cao khi sử dụng hệ xúc tác CuI/Pro-I, base K2CO3 2 và dung môi nước (Hình 1. Nhằm khảo sát tính đa dạng của phản ứng, các nhóm thế aryl halide và các amine được khảo sát.
Phản ứng cho hiệu suất tốt đối với cả hai nhóm dẫn xuất cho và nhận điện tử. Phạm vi phản ứng được mở rộng đối với cả amine béo và amine dị vòng bậc hai. Phản ứng sử dụng triazolylprolinamide làm phối tử (ligand) trong nước và xúc tác đồng [13] Cùng năm đó, Nykaza công bố nghiên cứu sử dụng nitrobenzene và hợp chất phosphorus hữu cơ làm xúc tác và không sử dụng kim loại chuyển tiếp [16] (Hình 1. Điều thú vị là khảo sát ảnh hưởng của các nhóm thế trên nitroarene và arylboronic acid cho kết quả ngược nhau do hiệu ứng điện tử.
Hiệu ứng hút điện tử của nitroarene chứa nhóm thế ở vị trí para càng mạnh thì hiệu suất thu được càng cao. Ngược lại, hiệu ứng đẩy điện tử của nhóm thế ở vị trí para của arylboronic acid càng nhiều thì hiệu suất càng tăng. Ngoài sự hình thành các liên kết Csp2–N và Csp3–N, sự hình thành của các dị vòng arylamine cũng được ghi nhận. Phương pháp cải tiến của Nykaza năm 2018 [16] Năm 2016, một nghiên cứu sử dụng tác chất là amine bậc ba để hoạt hóa liên kết C– N được công bố bởi Diesendruck [17].
Phản ứng được thực hiện với 2- (trimethylsilyl)phenyl triflate, một tiền chất benzyne, và các amine bậc ba với sự có mặt của CsF trong dung môi acetonitrile tại nhiệt độ phòng (Hình 1. Sản phẩm chính thu được có hiệu suất cao. Tuy nhiên, khi mở rộng phạm vi nghiên cứu sang các dẫn xuất của amine thì cho kết quả không khả quan. Đáng lưu ý, chỉ có duy nhất sản phẩm ammonium bậc bốn với nhóm thế tại vị trí meta hình thành khi sử dụng tiền chất benzyne có nhóm thế ở vị trí 3 hoặc 6, trong khi đó, hỗn hợp đồng phân meta và para được hình thành khi có nhóm thế tại vị trí số 4.
Bên cạnh đó, các nhóm thế cho điện tử mang lại hiệu suất phản ứng cao hơn các nhóm thế hút điện tử. Phản ứng của Diesendruck [17] Một hướng tiếp cận mới để hình thành các dẫn xuất của 2-quinolone thông qua quá trình đóng vòng nội phân tử được công bố vào năm 2012 [18]. Sản phẩm chính thu được với hiệu suất cao khi thực hiện quá trình đóng vòng của 3,3-diphenylcrylamide trong môi trường không khí, với sự có mặt của base t-BuOK và hệ xúc tác CuI/PPh3 (Hình 1. Nghiên cứu được mở rộng với các dẫn xuất amide đối xứng chứa các vòng thơm trung tính, giàu và tương đối nghèo điện tử, tất cả đều thu được sản phẩm với hiệu suất cao.
Đáng lưu ý, phản ứng không thành công với nhóm hút electron mạnh, chứng tỏ tầm quan trọng của đặt tính ái nhân của vòng thơm trong quá trình đóng vòng. Mặc khác, hiệu suất phản ứng không ảnh hưởng khi khảo sát với các nhóm thế ở vị trí meta. 5 CuI/PPH3 KO-t-Bu o-xylene, 100oC, 5h H 2N O N O H Ph C6H4-4-t-Bu C6H4-3,5-(Me)2 Me N O t-Bu N O N O H H Me H 75% 76% 72% C6H4-4-t-Bu C6H4-4-OMe C6H4-4-Cl Cl N O MeO N O Cl N O H H H 72% 62% 72% Hình 1. Quá trình đóng vòng nội phân từ để hình thành các dẫn xuất 2-quinolone [18] 1.
Phản ứng sử dụng nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ Do tính đa dạng và phong phú của liên kết C–H trong các hợp chất hữu cơ, phản ứng hoạt hóa liên kết này là đề tài nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới quan tâm và nghiên cứu. Đối với các hợp chất dị vòng thơm, các nguyên tử dị hợp luôn đóng vai trò định hướng cho phản ứng hoạt hóa liên kết chọn lọc dựa vào mật độ điện tử khác nhau giữa các vị trí C–H [19-22]. Đặc biệt, liên kết C–H hay liên kết C–C được xem là những liên kết trơ, khó phản ứng và độ chọn lọc thấp [3]. Để cải thiện nhược điểm trên, các nhóm định hướng (directing group, DG) được sử dụng để hoạt hóa liên kết tại vị trí ortho [23].
Phản ứng sử dụng nhóm định hướng cần có sự tham gia của các xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm hỗ trợ hoạt hóa có chọn lọc vị trí ortho [24]. Đầu tiên, nhóm định hướng sẽ tương tác có chọn lọc với các xúc tác kim loại chuyển tiếp để hình thành sản phẩm trung gian thứ nhất. Các nhóm chức tạo liên kết phối trí với tâm kim loại, sau đó, quá trình khử- tách loại diễn ra nhằm loại bỏ kim loại và hình thành nên sản phẩm mong muốn (Hình 1. 6 DG xúc tác DG + "FG" H FG DG H hoạt hóa liên kết C–H DG DG FG [TM] [TM] phản ứng khử + FG tách loại DG [TM] FG DG : nhóm định hướng (directing group); FG : nhóm chức (functional group); TM : kim loại chuyển tiếp (transition metal).
Chuyển hóa có chọn lọc liên kết Csp2–H sử dụng nhóm định hướng [23, 24] Năm 2006, Yu và Chatani công bố phản ứng amine hóa đóng vòng nội phân tử sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và pyridine làm nhóm định hướng [25, 26]. Hạn chế của quá trình tổng hợp này nằm ở việc sử dụng lượng lớn xúc tác đồng (II) acetate và điều kiện phản ứng khắc nghiệt (Hình 1. N Cu(OAc)2 N H TsNH 2, không khí, MeCN NHTs 130oC, 24h 7 Hình 1. Phản ứng amine hóa đóng vòng nội phân tử hình thành 2-phenylpyridine [25, 26] Dựa trên nghiên cứu trên, các nhóm nghiên cứu tập trung phát triển các xúc tác cho phản ứng ghép đôi giữa 2-arylpyridine với các amine và amide không hoạt hóa.
Bên cạnh việc sử dụng các xúc tác kim loại chuyển tiếp, phản ứng còn đòi hỏi sự có mặt của các chất oxy hóa mạnh như tert-butyl peroxide [27], hoặc điều kiện phản ứng ở nhiệt độ cao [28- 30]. Tiêu biểu là nghiên cứu của John và Nicholas thành công ghép đôi các hợp chất chất dị vòng chứa nitơ như sulfonamide, amide và aniline với 2-phenylpyridine dưới sự có mặt của đồng (II) acetate [28] (Hình 1. Tuy nhiên, phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ cao 160°C và trong 48 tiếng. Phản ứng sử dụng xúc tác đồng đóng vòng nội phân từ 2-phenylpyridine [28] Cơ chế diễn ra phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C–N còn cần tìm hiểu kỹ hơn, tuy nhiên, vòng tuần hoàn xúc tác kim loại được đề xuất như Hình 1.
Đầu tiên, phức chất giữa 2-phenylpyridine và xúc tác đồng được hình thành. Sau đó, quá trình amine hóa diễn ra thông qua cơ chế điện tích tự do hoặc thế ái điện tử vào vòng thơm. Quá trình trao đổi ligand diễn ra giữa acetate với nucleophile của nitrogen để hình thành chất phức chất đồng (III). Theo sau đó, quá trình khử-tách-loại diễn ra tạo ra sản phẩm mong muốn.
Đồng (I) acetate được oxy hóa lên đồng (II) acetate và hoàn tất chu trình xúc tác kim loại. 8 N N NHTs AcOH H+ H Cu(I)OAC Cu(OAC)2 AcOH O2 N OAc N O CuIII CuII HN SO2Tol N H O2 N O + H2NTs H CuII S Tol AcOH AcOH N H Hình 1. Đề xuất quá trình tuần hoàn xúc tác kim loại [28] Năm 2013, Bhanuchandra, Zheng, và Kim độc lập nghiên cứu quá trình đóng vòng nội phân tử ortho-Csp2–H từ các aminoaryl ketone [31-33]. Cụ thể, phản ứng giữa các ketone thơm và các azide khác nhau cho hiệu suất cao khi có mặt [RuCl2(p-cymene)]2, muối bạc (AgSbF6 hoặc AgNTf2), và base (Hình 1.
Phạm vi nghiên cứu được mở rộng với các dẫn xuất của ketone thơm. Dựa trên nghiên cứu của Bhanuchandra, các nhóm đẩy điện tử ở vị trí para của arylmethyl ketone cho hiệu suất cao hơn so với các nhóm thế ở vị trí meta. Khảo sát được mở rộng với cả nhóm bảo vệ OTBS và dẫn xuất halogen. Trong khi đó, Kim mở rộng phạm vi phản ứng với các dẫn xuất của benzamide và aryl ketone.
Bên cạnh việc mang lại hiệu quả cao với hầu hất các nhóm thế có các đặt tính điện tử khác nhau, nghiên cứu này cũng mở rộng phạm vi phản ứng với các nhóm định hướng chứa nitơ với khả năng hình thành phức chất mạnh như 2-pyridyl và pyrazole trên vòng arene với hiệu suất cao. Phạm vi nghiên cứu của Zheng được thực hiện với cả nhóm thế hút và đẩy điện tử của ketone. Bên cạnh đó, các nhóm thế alkyl-aryl và aryl-aryl của ketone đều được khảo sát.