Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các hợp chất chứa nhóm chức amine đóng vai trò quan trọng trong dược phẩm và vật liệu hữu cơ, chiếm tỷ lệ lớn trong các sản phẩm sinh học và công nghiệp. Việc phát triển các phương pháp tạo liên kết C–N, đặc biệt là liên kết Csp2–N, luôn là thách thức do tính trơ và mật độ điện tử cao của liên kết C–H trên vòng thơm. Theo ước tính, các phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C–H bằng kim loại chuyển tiếp đã thu hút sự quan tâm mạnh mẽ trong những năm gần đây nhờ khả năng tạo liên kết C–N một cách chọn lọc và hiệu quả.

Luận văn tập trung nghiên cứu tạo vòng ngưng tụ quinazolin-4(3H)-one thông qua phản ứng amine hóa trực tiếp liên kết Csp2–H của dẫn xuất benzamide, sử dụng nhóm định hướng (2-methylthio)anilide và xúc tác muối đồng (II) pivalate. Mục tiêu chính là khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như loại môi trường, xúc tác, base, dung môi, tỷ lệ tác chất, nhiệt độ và thời gian phản ứng nhằm tối ưu hóa điều kiện tổng hợp sản phẩm với hiệu suất phân lập cao. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. HCM.

Ý nghĩa của nghiên cứu nằm ở việc mở rộng phạm vi ứng dụng của nhóm định hướng N,S- (2-methylthio)anilide trong hoạt hóa liên kết C–H, đồng thời phát triển quy trình tổng hợp quinazolinone hiệu quả, thân thiện với môi trường và sử dụng xúc tác rẻ tiền, góp phần thúc đẩy nghiên cứu tổng hợp hữu cơ hiện đại và ứng dụng trong dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: hoạt hóa trực tiếp liên kết Csp2–H bằng kim loại chuyển tiếp và vai trò của nhóm định hướng trong tổng hợp hữu cơ.

  1. Hoạt hóa liên kết C–H bằng kim loại chuyển tiếp: Phản ứng sử dụng muối đồng (II) pivalate làm xúc tác để hoạt hóa liên kết Csp2–H tại vị trí ortho của benzamide, tạo phức trung gian kim loại bền vững nhờ nhóm định hướng hai càng N,S- (2-methylthio)anilide. Quá trình này bao gồm các bước phối trí, amine hóa, khử tách loại và tái tạo xúc tác, tương tự cơ chế tuần hoàn xúc tác kim loại đã được đề xuất trong các nghiên cứu trước.

  2. Nhóm định hướng (Directing Group - DG): Nhóm (2-methylthio)anilide đóng vai trò định hướng chọn lọc vị trí hoạt hóa liên kết C–H, giúp tăng độ chọn lọc và hiệu suất phản ứng. Đây là nhóm định hướng hai càng N,S- ít được khai thác do khả năng đầu độc xúc tác của lưu huỳnh, nhưng trong nghiên cứu này đã được chứng minh hiệu quả.

Các khái niệm chính bao gồm: liên kết Csp2–H, nhóm định hướng hai càng, phản ứng amine hóa trực tiếp, xúc tác muối đồng (II) pivalate, và tổng hợp quinazolin-4(3H)-one.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp hóa học tại phòng thí nghiệm MANAR, Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM. Cỡ mẫu gồm các dẫn xuất của N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và benzylamine với các nhóm thế khác nhau, tổng cộng khoảng 9 dẫn xuất được khảo sát.

Phương pháp phân tích bao gồm:

  • Phân tích hiệu suất phản ứng: Sử dụng sắc ký khí (GC) với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và nội chuẩn diphenyl ether để xác định hiệu suất phản ứng.
  • Xác định cấu trúc sản phẩm: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H-NMR, ^13C-NMR), sắc ký khí khối phổ (GC–MS), và khối phổ phân giải cao (HRMS).
  • Khảo sát điều kiện phản ứng: Thay đổi các yếu tố như loại xúc tác (Cu(OAc)_2, Cu(OPiv)_2, Co(OAc)_2), loại base (K_2CO_3, Na_2CO_3, Cs_2CO_3), dung môi (DMSO, DMAc, DMF), nhiệt độ (100–140°C), tỷ lệ mol tác chất, và thời gian phản ứng (2–6 giờ).
  • Timeline nghiên cứu: Thực hiện từ tháng 2/2023 đến tháng 12/2023, bao gồm tổng hợp tác chất, khảo sát điều kiện phản ứng, phân tích sản phẩm và tối ưu hóa quy trình.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của loại xúc tác: Muối đồng (II) pivalate (Cu(OPiv)_2) cho hiệu suất phản ứng cao nhất, đạt khoảng 85% so với các muối đồng khác như Cu(OAc)_2 (khoảng 70%) và Co(OAc)_2 (khoảng 60%). Điều này cho thấy vai trò quan trọng của nhóm pivalate trong việc ổn định phức trung gian và tăng hiệu quả xúc tác.

  2. Ảnh hưởng của base và dung môi: K_2CO_3 được xác định là base tối ưu, cho hiệu suất phản ứng khoảng 83%, trong khi các base khác như Na_2CO_3 và Cs_2CO_3 cho hiệu suất thấp hơn lần lượt khoảng 65% và 70%. DMSO là dung môi phù hợp nhất, giúp phản ứng đạt hiệu suất tối đa khoảng 85%, so với DMAc và DMF chỉ đạt khoảng 70–75%.

  3. Tác động của nhiệt độ và thời gian phản ứng: Nhiệt độ 120°C và thời gian 4 giờ được xác định là điều kiện tối ưu, với hiệu suất phản ứng đạt 85%. Nhiệt độ thấp hơn 100°C hoặc cao hơn 140°C làm giảm hiệu suất do phản ứng không hoàn toàn hoặc phân hủy sản phẩm. Thời gian phản ứng dưới 3 giờ chưa đủ để hoàn thành, trong khi kéo dài trên 6 giờ không cải thiện đáng kể hiệu suất.

  4. Khả năng mở rộng phản ứng: Các dẫn xuất benzamide với nhóm thế khác nhau (đẩy hoặc hút điện tử) đều cho hiệu suất phân lập sản phẩm quinazolinone từ 70% đến 90%, chứng tỏ tính đa dạng và ổn định của quy trình. Ví dụ, dẫn xuất chứa nhóm methyl cho hiệu suất 87%, trong khi nhóm halogen như Cl, Br đạt khoảng 80–85%.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao của muối đồng (II) pivalate được giải thích bởi khả năng tạo phức bền vững với nhóm định hướng N,S-, giúp tăng tốc độ hoạt hóa liên kết C–H và giảm quá trình đầu độc xúc tác bởi lưu huỳnh. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về vai trò của nhóm pivalate trong xúc tác đồng.

Việc lựa chọn base K_2CO_3 và dung môi DMSO tối ưu hóa sự hòa tan và ổn định của các tác chất, đồng thời hỗ trợ quá trình oxy hóa trong môi trường hiếu khí. Nhiệt độ và thời gian phản ứng được cân chỉnh để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả mà không gây phân hủy sản phẩm, tương đồng với các nghiên cứu tổng hợp quinazolinone sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.

Khả năng mở rộng phản ứng với các nhóm thế khác nhau chứng tỏ tính ứng dụng rộng rãi của phương pháp, phù hợp với tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone có hoạt tính sinh học đa dạng. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột so sánh hiệu suất phản ứng theo loại xúc tác, base, dung môi và nhóm thế, giúp minh họa rõ ràng ảnh hưởng của từng yếu tố.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp quy mô lớn: Áp dụng điều kiện phản ứng tối ưu (Cu(OPiv)_2, K_2CO_3, DMSO, 120°C, 4 giờ) để tổng hợp quinazolinone với mục tiêu nâng cao hiệu suất phân lập trên 90% trong vòng 6 tháng. Chủ thể thực hiện: phòng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển.

  2. Nghiên cứu thay thế nhóm định hướng: Khảo sát các nhóm định hướng N,S- khác nhằm tăng độ bền xúc tác và hiệu suất phản ứng, giảm thiểu tác động đầu độc của lưu huỳnh trong vòng 12 tháng. Chủ thể thực hiện: nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ.

  3. Phát triển xúc tác dị thể dựa trên đồng (II) pivalate: Thiết kế và tổng hợp xúc tác dị thể để tái sử dụng nhiều lần, giảm chi phí và ô nhiễm môi trường, với mục tiêu thử nghiệm thành công trong 1 năm. Chủ thể thực hiện: phòng thí nghiệm vật liệu xúc tác.

  4. Mở rộng ứng dụng tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone có hoạt tính sinh học: Thử nghiệm các dẫn xuất mới với nhóm thế đa dạng, đánh giá hoạt tính sinh học trong 18 tháng nhằm phát triển dược phẩm mới. Chủ thể thực hiện: liên kết giữa phòng thí nghiệm hóa học và trung tâm nghiên cứu dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp hoạt hóa trực tiếp liên kết C–H với nhóm định hướng N,S- để phát triển các phản ứng tổng hợp mới, nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc.

  2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng quy trình tổng hợp quinazolinone hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học, phục vụ nghiên cứu thuốc kháng khuẩn, chống viêm và ung thư.

  3. Phòng thí nghiệm xúc tác và vật liệu: Tham khảo cơ chế xúc tác đồng (II) pivalate và nhóm định hướng để thiết kế xúc tác dị thể, cải thiện khả năng tái sử dụng và thân thiện môi trường.

  4. Sinh viên và học viên cao học ngành Kỹ thuật Hóa học và Hóa học hữu cơ: Nắm bắt kiến thức về hoạt hóa liên kết C–H, kỹ thuật phân tích sản phẩm và quy trình tối ưu hóa phản ứng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phản ứng hoạt hóa liên kết C–H sử dụng nhóm định hướng N,S- có ưu điểm gì?
    Phản ứng này giúp tăng độ chọn lọc vị trí ortho trên vòng thơm, giảm sản phẩm phụ và nâng cao hiệu suất tổng hợp nhờ khả năng tạo phức bền với xúc tác kim loại, mặc dù lưu huỳnh thường gây đầu độc xúc tác nhưng nhóm (2-methylthio)anilide đã chứng minh hiệu quả trong nghiên cứu.

  2. Tại sao muối đồng (II) pivalate được ưu tiên sử dụng làm xúc tác?
    Muối đồng (II) pivalate tạo phức bền vững với nhóm định hướng, tăng tốc độ hoạt hóa liên kết C–H và giảm quá trình phân hủy xúc tác, giúp phản ứng đạt hiệu suất cao hơn so với các muối đồng khác như acetate.

  3. Làm thế nào để xác định hiệu suất phản ứng trong nghiên cứu này?
    Hiệu suất được xác định bằng sắc ký khí (GC) sử dụng diphenyl ether làm nội chuẩn, kết hợp với phân tích cấu trúc sản phẩm qua phổ NMR và GC–MS để đảm bảo độ chính xác và độ tinh khiết sản phẩm.

  4. Phản ứng có thể áp dụng cho các nhóm thế khác nhau trên benzamide không?
    Có, nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất benzamide với nhóm thế đẩy hoặc hút điện tử đều phản ứng hiệu quả, với hiệu suất phân lập sản phẩm dao động từ 70% đến 90%, chứng tỏ tính đa dạng và ổn định của quy trình.

  5. Có thể mở rộng quy trình tổng hợp này cho quy mô công nghiệp không?
    Với điều kiện phản ứng tối ưu và sử dụng xúc tác rẻ tiền, quy trình có tiềm năng mở rộng quy mô công nghiệp, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về xúc tác dị thể và tái sử dụng để giảm chi phí và ô nhiễm môi trường.

Kết luận

  • Luận văn đã phát triển thành công quy trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one thông qua phản ứng amine hóa trực tiếp liên kết Csp2–H sử dụng nhóm định hướng (2-methylthio)anilide và xúc tác đồng (II) pivalate.
  • Các yếu tố như loại xúc tác, base, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng được khảo sát kỹ lưỡng, xác định điều kiện tối ưu đạt hiệu suất phân lập sản phẩm lên đến 85%.
  • Phương pháp cho phép mở rộng với nhiều dẫn xuất benzamide và benzylamine khác nhau, thể hiện tính ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và dược phẩm.
  • Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm tối ưu quy trình quy mô lớn, phát triển xúc tác dị thể và mở rộng ứng dụng trong tổng hợp các dẫn xuất có hoạt tính sinh học.
  • Khuyến khích các nhà nghiên cứu và chuyên gia trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, dược phẩm và xúc tác tham khảo và ứng dụng kết quả nghiên cứu này để phát triển các phương pháp tổng hợp mới hiệu quả và bền vững.

Hành động tiếp theo là triển khai các đề xuất nghiên cứu mở rộng và ứng dụng quy trình trong thực tế nhằm nâng cao giá trị khoa học và thực tiễn của công trình.