CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ 1.1 Giới thiệu chung Đồng là một nguyên tố hoá học có số nguyên tử 29, với bản chất dễ gia công, dẫn nhiệt và dẫn điện cao. Kim loại đồng thuộc nhóm kim loại chuyển tiếp 3d, do đó, chúng có khả năng cho hoặc nhận electron để chuyển hoá thành các dạng oxy hoá khác nhau (0, +1, +2, +3). Nhờ các đặc tính trên, xúc tác liên quan đến nguyên tố đồng được ứng dụng nhiều trong công nghệ nano, xúc tác chuyển hoá hữu cơ, các phản ứng quang hoá hay điện hoá [1]. Đồng và các hợp chất của chúng được sử dụng rộng rãi trên thế giới và là chất xúc tác quan trọng cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ nhờ vào đặc tính ổn định, dễ sử dụng, dễ tổng hợp, chi phí thấp và đặc biệt là ít gây nguy hại với môi trường [2].2 Ứng dụng sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ a) Phản ứng hình thành liên kết C-C Sự hình thành liên kết C-C là một hướng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nói chung, các nhà nghiên cứu đã và đang tập trung phát triển nhiều phương pháp nghiên cứu theo con đường này.
Một trong những phương pháp tiên tiến là phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác kim loại [3]. Trong vài thập kỷ trước, các nhà khoa học đã dành sự quan tâm nghiên cứu về xúc tác phức đồng cho phản ứng ghép Sonogashira diễn ra giữa aryl halide và alkyne đầu mạch (terminal alkyne) [4]. Vào năm 2011, nhóm nghiên cứu của Yuan đã đề xuất sử dụng nanoparticle đồng (II) oxide (CuO NP) là xúc tác cho phản ứng ghép Sonogashira giữa aryl iodide và alkyne đầu mạch trong môi trường argon với dung môi DMSO ở 160 oC và base K2CO3 (Hình 1. Kết quả cho thấy xúc tác nano CuO được sử dụng với đương lượng là 10 mol%, cho hiệu suất cao hơn so với khi sử dụng xúc tác là các nano oxide kim loại khác như Fe2O3, NiO hay In2O3 - chỉ cho ra vết sản phẩm (10 – 13%) trong cùng một điều kiện phản ứng [5].
1 I CuO NPs (10 mol%) R1 + R2 H R2 K2CO3 (2 đương lượng) R1 DMSO, 160 oC 20 dẫn xuất R1 = H, Me, OMe, NO2 12 giờ, Argon R2 = aryl, alkyl 65 - 99 % Hình 1.1: CuO NP xúc tác cho phản ứng ghép Sonogashira giữa aryl iodide và alkyne đầu mạch [5] Trong cùng năm đó, Alonso cùng các đồng nghiệp sử dụng xúc tác đồng gắn trên nền titan oxide cho phản ứng ghép đôi của alkyne đầu mạch với sự có mặt của piperidine trong dung môi THF (Hình 1. Một loạt dẫn xuất diyne được tổng hợp với hiệu suất cao chỉ với 1 mol% xúc tác đồng. Quy trình tổng hợp sử dụng xúc tác xanh có khả năng thu hồi và lượng xúc tác sử dụng khá ít là những ưu điểm của phương pháp này. CuNPs/TiO2 (1 mol%) R H R R Piperidine (30 mol%) (1 mmol) 16 dẫn xuất THF, 65 ℃ R = aryl, alkyl, trimethylsilyl hiệu suất lên đến 97% Hình 1.2: Phản ứng ghép của alkyne bậc 3 sử dụng xúc tác đồng nanoparticle gắn trên nền titan oxide [6] Liên kết amide đóng vai trò quan trọng trong các hệ thống sinh học như liên kết peptide trong protein.
Nó mang tính thực tiễn trong hoá học hữu cơ tổng hợp cũng như trong các ứng dụng công nghiệp và thực phẩm. Trong số nhiều phương pháp tạo liên kết amide, đã có một số nghiên cứu sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp cho ra hiệu suất tốt [7]. Năm 2015, nhóm nghiên cứu của Sarkar phát triển một quy trình thân thiện với môi trường để thực hiện phản ứng ghép C-C giữa aryl halide và isocyanide trong môi trường nước sử dụng đồng (I) oxide làm chất xúc tác (Hình 1. Qua đó xúc tác đồng này có khả năng tái sử dụng 3 lần mà cấu trúc hình thái vẫn không thay đổi và chỉ giảm nhẹ hoạt tính xúc tác khi được sử dụng đến lần thứ tư [8].
2 O X bột nano Cu2O (10 mol%) R2 N R1 + R2 NC R1 H Lutidine (5 đương lượng) H2O, siêu âm, 80 oC, 1 giờ X = I, Br 7 dẫn xuất R2 = aryl, alkyl 74 - 88 % Hình 1.3: Phản ứng ghép liên kết C-C sử dụng xúc tác Cu2O [8] Quá trình chuyển hóa nhóm chức olefin thông qua xúc tác bằng kim loại tiếp tục thu hút sự quan tâm rộng rãi của nhiều nhà khoa học. Nhóm của Xiaodong đã phát triển một phương pháp mới đó là oxy hoá hiếu khí olefine với anhydride có xúc tác đồng để hình thành γ-lactone [9]. Xúc tác Cu(OTf)2 thể hiện hoạt tính và tính chọn lọc tốt trong phản ứng trên. Bên cạnh đó, tính acid Lewis mạnh của Cu(OTf)2 làm cho chất xúc tác này hoạt hóa olefine tốt hơn.
Trong điều kiện thích hợp, các loại styrene và diene liên hợp, alkene béo khác nhau đều có thể tham gia phản ứng tạo vòng này. Khi sử dụng propionic anhydride, tỷ lệ hai đồng phân cis/trans (syn/anti) của sản phẩm γ-lactone đạt xấp xỉ 1:1. Cu(OTf)2 (10 mol%) O O RCH2COONa (1 đương lượng) O + (R2CH2C)O R1 R2 LiBr (30 mol%), O2 R1 120 oC, 12 giờ O O O O O O R R = 4-F, 92% 90% 79% R = 4-Cl, 89% O O O R = 4-Br, 90% O R = 4-Me, 85% R = 4-OMe, 76% 71% 87% R = 2-Me, 82% R = 3-NO2, 92% R3 O R3 = 4-H, 72%, syn:anti = 1:1 R = 2,3,4,5,6-R, 73% O R3 = 4-F, 85%, syn:anti = 1:1 O O O R3 = 4-Cl, 82%, syn:anti = 1:1 5 R3 = 4-Br, 78%, syn:anti = 1:1 NO2 R3 = 4-Me, 74%, syn:anti = 1:1 93% 83% Hình 1.4: Phản ứng ester hoá alkene và acetic anhydride sử dụng xúc tác đồng (II) triflate [9] 3 b) Phản ứng hình thành liên kết C-N Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là hợp chất chứa nitrogen có tầm quan trọng đáng kể vì hoạt tính sinh học tiềm năng và đa dạng của chúng. Chúng tồn tại trong các hợp chất tự nhiên, phân tử thuốc hay các hợp chất hữu cơ tổng hợp.
Vì thế, việc xây dựng liên kết C-N có tầm quan trọng lớn và được các nhà hoá học nghiên cứu rộng rãi trong nhiều năm qua [10]. Trong các hợp chất chứa liên kết C-N, benzothiazole và các dẫn xuất của nó là một trong những dị vòng thường xuất hiện trong nhiều thực vật biển cũng như là các thực vật tự nhiên. Nó thể hiện các đặc tính sinh học đáng chú ý như chống ung thư, kháng khuẩn, chống co giật, đái tháo đường, kháng virus. Do đó, hợp chất này có ý nghĩa đặc biệt trong lĩnh vực hoá dược [11].
Vào năm 2014, nhóm nghiên cứu của Nageswar đã phát triển một phương pháp đơn giản để tổng hợp 2-aminobenzothiazole bằng cách sử dụng nano đồng ferrite làm chất xúc tác có thể dễ dàng thu hồi và tái sử dụng (Hình 1. Quy trình này cho phép tổng hợp nhiều dẫn xuất 2-aminobenzothiazole có hiệu suất tốt (68 – 92%) bằng phản ứng của benzothiazole và amine bậc 2 có tính ái nhân, với sự có mặt của base Cs2CO3. Chất xúc tác có thể được thu hồi và tái sử dụng đến bốn lần mà hiệu suất thu được vẫn khá ổn định (từ 92% còn 86% ở lần sử dụng thứ 4). H CuFe2O4 nano (10 mol%) N N R1 H+ N N S R1 R2 Cs2CO3 (5 đương lượng) S R2 DMSO, 110 oC, 15 giờ R1, R2 = alkyl 12 dẫn xuất 66 - 92 % N N N N N N S N N O2N S S S O2N O2N 85% 87% 89% N N N N N N N N O2N S N S S N 87% 89% 90% Hình 1.5: Phản ứng thay thế 2-N tổng hợp benzothiazole [12] 4 Benzimidazole và các dẫn xuất của nó là những hợp chất quan trọng trong các ứng dụng dược lý và sinh học.
Rawal và các đồng nghiệp đã báo cáo một phương pháp đơn giản và hiệu quả để tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzaldehyde/aldehyde, sử dụng oxy không khí như chất oxy hoá xanh ở điều kiện nhiệt độ phòng (Hình 1. Quá trình tổng hợp với sự xúc tác của đồng iodide, có khả năng tái sử dụng trong tối đa sáu chu kỳ mà không làm mất hoạt tính xúc tác. Thời gian phản ứng ngắn, dễ dàng phân lập các sản phẩm và hiệu suất phản ứng tuyệt vời là những ưu điểm chính của quy trình này. Hệ xúc tác nano CuI này đã được nghiên cứu là ổn định trong không khí/O2.
NH2 CuI nano (10 mol%) N R1 + R2 CHO R1 R2 NH2 MeCN, rt, 1-2 giờ, O2 N H R1= H, Me, NO2, Cl 23 dẫn xuất R2 = alkyl, aryl 55 - 97% Hình 1.6: Phản ứng tổng hợp benzimidazole từ o-phenylenediamine và benzaldehyde/aldehyde sử dụng nano CuI làm xúc tác [13] Năm 2012, một phương pháp tổng hợp khác được phát triển bởi Sheremetev và cộng sự kết hợp nhiều loại furazanyl iodide và 1,2,4,5-tetrazine. Amintetrazine thực hiện phản ứng thế với idofurazan, quy trình có sử dụng 2-acetylcyclohexanone làm phối tử và xúc tác là Cu(OAc)2, phản ứng trong 4 giờ ở 50 oC để tạo các amine thứ cấp với hiệu suất khá tốt (12 – 61%) (Hình 1.1 đương lượng) N N N toluene/DME (5:1) N I R 50 oC, 4 giờ N N N N + N N N N N N O O O R NH2 HN N N O 9 dẫn xuất, 12-61% R = CH3, OCH3, NH2, Ph, N3, NO2, I, NHCOCH3, etc.7: Phản ứng ghép Ullman sử dụng xúc tác Cu với sự có mặt của ligand 2- acetylcyclohexanone [14] 5 Trước đây, 2-aminopyridine thường được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất của pyridine như imidazole [1,2-a] pyridine. Nhưng trong công cố của Jiang vào năm 2013, ông đã nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất này trực tiếp từ pyridine, bằng phương pháp đóng vòng dehydro hiếu khí được xúc tác bằng đồng với các ketone oxime ester (Hình 1. Ngoài pyridine, isoquinoline cũng là tác chất thích hợp cho phản ứng này [15].
CuI (20 mol%) R OAc Li2CO3 (20 mol%) N R không khí + R1 N N DMF, 95 oC, 2 giờ N R2 R2 R1 R = H, 81% R = 4-SO2Me, 60% R1 = 1-naphthyl, 68% R = 4-F, 78% R = 2-OMe, 62% R1 = 2-furanyl, 78% N N R = 4-CF3, 85% R = 3-Br, 52% N N R1 = 2-thienyl, 82% R = 4-OMe, 85% R1 = cyclopropyl, 55% R R1 R1 = COOCH3, 63% N N N N N N N N N N Ph Ph CF3 Ph Ph Ph Ph 31% 52% 58% 43% 52% Cl Ph R1 = Ph, 61% N N N N R1 = CO2Me, 48% N R1 = cyclopropyl, 40% N Ph O 48% 32% O R1 Hình 1.8: Phản ứng đóng vòng của các ketone oxime acetate sử dụng xúc tác CuI [15] 1.2 Khung indazole Như phần 1.