Tổng quan nghiên cứu

Tổng hợp các hợp chất dị vòng chứa nitrogen, đặc biệt là indazole và các dẫn xuất của nó, đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm do tính đa dạng cấu trúc và hoạt tính sinh học phong phú. Theo báo cáo của ngành, khoảng 60% các loại thuốc được chấp thuận có chứa phân tử dị vòng nitrogen, trong đó indazole là một khung cấu trúc nổi bật với ứng dụng trong điều trị ung thư, kháng khuẩn, chống viêm và nhiều bệnh lý khác. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp indazole hiện nay còn tồn tại nhiều hạn chế như điều kiện phản ứng khắc nghiệt, nguyên liệu đắt tiền và quy trình phức tạp.

Luận văn này tập trung nghiên cứu tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole thông qua phản ứng ghép giữa m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride, sử dụng xúc tác đồng (II) clorua (CuCl2), chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF. Mục tiêu chính là khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, loại và lượng dung môi, loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác đến hiệu suất phản ứng, đồng thời mở rộng nghiên cứu với các dẫn xuất indazole khác và đề xuất cơ chế phản ứng. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 02 đến tháng 12 năm 2023 tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. HCM. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển phương pháp tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và tiết kiệm chi phí cho các dẫn xuất indazole có giá trị dược lý cao.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai khung lý thuyết chính: (1) vai trò của xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là các phản ứng ghép tạo liên kết C-C và C-N, và (2) cấu trúc, tính chất cũng như ứng dụng của indazole và các dẫn xuất của nó trong dược phẩm.

  • Xúc tác đồng trong tổng hợp hữu cơ: Đồng là kim loại chuyển tiếp có khả năng chuyển đổi giữa các trạng thái oxy hóa khác nhau (0, +1, +2, +3), giúp xúc tác hiệu quả các phản ứng ghép Sonogashira, Ullman, oxy hóa hiếu khí và các phản ứng tạo liên kết C-N. Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh hiệu suất cao và tính chọn lọc của các hệ xúc tác đồng như CuO nanoparticle, CuNPs/TiO2, CuI nano trong tổng hợp các hợp chất dị vòng.

  • Khung indazole: Indazole là hợp chất dị vòng chứa hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2, tồn tại chủ yếu dưới dạng 1H-indazole và 2H-indazole do hiện tượng hỗ biến proton. Các dẫn xuất indazole có ứng dụng rộng rãi trong y học như thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm và ức chế enzyme. Việc tổng hợp indazole thường dựa trên các phản ứng đóng vòng từ các tiền chất như nitroacetophenone, phenylhydrazine và các dẫn xuất khác.

Các khái niệm chính bao gồm: phản ứng ghép C-H định hướng bởi nhóm NO2, vai trò của chất oxy hóa TEMPO trong quá trình dehydrogen hóa, ảnh hưởng của base Cs2CO3 trong phản ứng, và cơ chế chuyển electron đơn (SET) trong xúc tác đồng.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hóa chất thương mại như m-nitroacetophenone, phenylhydrazine hydrochloride, CuCl2, TEMPO, Cs2CO3 và dung môi DMF. Các hóa chất được sử dụng trực tiếp mà không cần tinh chế thêm.

  • Phương pháp tổng hợp: Phản ứng tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole được thực hiện trong chai phản ứng thủy tinh với sự khuấy trộn ở nhiệt độ 140 ℃ trong 24 giờ. Tỷ lệ mol tác chất, loại và lượng dung môi, loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác được khảo sát để tối ưu hóa hiệu suất.

  • Phân tích và định lượng: Sản phẩm được phân tích bằng sắc ký khí (GC) với chất nội chuẩn diphenyl ether để định lượng hiệu suất. Phổ GC-MS, 1H-NMR và 13C-NMR được sử dụng để xác định cấu trúc sản phẩm. Sắc ký bản mỏng (TLC) và sắc ký cột được dùng để theo dõi tiến trình và tinh chế sản phẩm.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 02 đến tháng 12 năm 2023, bao gồm các giai đoạn tổng hợp, khảo sát điều kiện phản ứng, phân tích sản phẩm và đề xuất cơ chế.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Hiệu suất phản ứng tăng rõ rệt khi nhiệt độ tăng từ 80 ℃ đến 140 ℃, đạt tối đa 70% ở 140 ℃. Dưới 100 ℃, sản phẩm chính chưa hình thành rõ rệt, trong khi từ 100 đến 120 ℃ hiệu suất tăng từ 20% lên 67% (Đồ thị 3.1).

  2. Tỷ lệ mol tác chất: Tỷ lệ mol m-nitroacetophenone và phenylhydrazine hydrochloride tối ưu là 1:2, đạt hiệu suất 70%. Khi tăng tỷ lệ phenylhydrazine hydrochloride lên 2.5 và 3 lần, hiệu suất giảm xuống còn 43% và 36% do sự hình thành sản phẩm phụ (Đồ thị 3.2).

  3. Loại và lượng dung môi: Dung môi DMF cho hiệu suất cao nhất (70%), trong khi DMSO và DMAc chỉ đạt 32% và 46%. Các dung môi khác như chlorophenol, m-xylene không hòa tan tốt tác chất nên không tạo sản phẩm (Đồ thị 3.3). Lượng dung môi 0.5 mL DMF cho hiệu suất tối ưu, tăng lượng dung môi làm giảm hiệu suất do giảm nồng độ tác chất (Đồ thị 3.4).

  4. Loại base: Cs2CO3 là base hiệu quả nhất với hiệu suất 70%, vượt trội so với K2CO3 (66%) và Na2CO3 (19%). Các base khác không tạo sản phẩm đáng kể (Đồ thị 3.5).

  5. Chất oxy hóa: TEMPO là chất oxy hóa phù hợp nhất, đạt hiệu suất 70%, kế tiếp là I2 với 66%. TBHP và Mn(OAc)2 không hiệu quả (Đồ thị 3.6).

  6. Nguồn xúc tác đồng: CuCl2 cho hiệu suất cao nhất 85%, vượt trội so với CuI (70%), Cu(OAc)2 (67%), CuO (74%) và các muối đồng khác (Đồ thị 3.7).

Thảo luận kết quả

Nhiệt độ cao thúc đẩy phản ứng oxy hóa và đóng vòng, phù hợp với các nghiên cứu trước đây về tổng hợp indazole. Tỷ lệ mol tác chất cân bằng giúp tăng khả năng tiếp xúc giữa các phân tử, tránh dư thừa gây phản ứng phụ. Dung môi phân cực không proton như DMF hỗ trợ hòa tan muối và trung gian phản ứng, tăng hiệu suất. Base Cs2CO3 có khả năng ổn định các ion trung gian và hỗ trợ quá trình deproton hóa hiệu quả hơn các base khác.

Chất oxy hóa TEMPO hoạt động hiệu quả trong quá trình dehydrogen hóa, hỗ trợ chuyển electron đơn (SET) cùng xúc tác đồng, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng C-H định hướng nhóm NO2. CuCl2 với trạng thái oxy hóa +2 và tính ổn định cao là xúc tác lý tưởng, giúp tăng tốc độ phản ứng và độ chọn lọc sản phẩm.

Kết quả có thể được trình bày qua các biểu đồ thể hiện ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất GC, giúp minh họa rõ ràng xu hướng và điểm tối ưu của từng điều kiện. So sánh với các nghiên cứu trước, phương pháp này cho hiệu suất tương đương hoặc cao hơn trong điều kiện đơn giản và thân thiện môi trường hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp: Áp dụng điều kiện nhiệt độ 140 ℃, tỷ lệ mol 1:2 (m-nitroacetophenone: phenylhydrazine hydrochloride), sử dụng dung môi DMF 0.5 mL, base Cs2CO3 và chất oxy hóa TEMPO với xúc tác CuCl2 để đạt hiệu suất tối ưu trên 70%. Thời gian phản ứng 24 giờ là phù hợp.

  2. Mở rộng nghiên cứu dẫn xuất: Khuyến nghị khảo sát thêm các dẫn xuất indazole khác với các nhóm thế khác nhau để đánh giá phạm vi ứng dụng của quy trình, từ đó phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng.

  3. Nâng cao hiệu suất và chọn lọc: Đề xuất nghiên cứu thêm về cơ chế phản ứng chi tiết, sử dụng các kỹ thuật phân tích hiện đại để kiểm soát quá trình chuyển hóa C-H, từ đó cải thiện hiệu suất và giảm sản phẩm phụ.

  4. Ứng dụng quy mô lớn: Khuyến khích thử nghiệm quy trình tổng hợp trên quy mô bán công nghiệp, đánh giá tính khả thi về kinh tế và môi trường, đồng thời phát triển các hệ xúc tác tái sử dụng nhằm giảm chi phí và chất thải.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp indazole hiệu quả, nghiên cứu cơ chế phản ứng và phát triển các hợp chất dị vòng mới.

  2. Chuyên gia dược phẩm: Tận dụng quy trình tổng hợp để phát triển các dẫn xuất indazole có hoạt tính sinh học, phục vụ nghiên cứu thuốc chống ung thư, kháng khuẩn và chống viêm.

  3. Sinh viên và học viên cao học: Là tài liệu tham khảo về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ, phân tích sản phẩm và tối ưu hóa điều kiện phản ứng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược học.

  4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất: Có thể ứng dụng quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, chi phí thấp để sản xuất các hợp chất indazole phục vụ thị trường dược phẩm và nghiên cứu.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phản ứng tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole sử dụng những hóa chất nào?
    Phản ứng sử dụng m-nitroacetophenone, phenylhydrazine hydrochloride, xúc tác CuCl2, chất oxy hóa TEMPO, base Cs2CO3 và dung môi DMF.

  2. Tại sao chọn CuCl2 làm xúc tác thay vì các muối đồng khác?
    CuCl2 cho hiệu suất cao nhất (85%) nhờ tính ổn định và khả năng chuyển electron hiệu quả trong phản ứng oxy hóa, vượt trội so với các muối đồng khác như CuI hay CuO.

  3. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng như thế nào?
    Nhiệt độ tăng từ 80 ℃ đến 140 ℃ làm tăng hiệu suất từ dưới 20% lên đến 70%, do nhiệt độ cao thúc đẩy quá trình oxy hóa và đóng vòng hiệu quả hơn.

  4. Tại sao dung môi DMF được ưu tiên sử dụng?
    DMF là dung môi phân cực không proton, giúp hòa tan tốt các muối và tác chất, hỗ trợ quá trình phản ứng và tăng hiệu suất so với các dung môi khác như DMSO hay DMAc.

  5. Có thể mở rộng quy trình tổng hợp cho các dẫn xuất indazole khác không?
    Có, nghiên cứu đã mở rộng khảo sát với các dẫn xuất khác nhau và đạt hiệu suất từ trung bình đến cao, cho thấy quy trình có tính ứng dụng rộng rãi.

Kết luận

  • Phản ứng tổng hợp 3-methyl-5-nitro-1-phenyl-1H-indazole sử dụng xúc tác CuCl2, chất oxy hóa TEMPO và base Cs2CO3 trong dung môi DMF đạt hiệu suất tối đa 85% dưới điều kiện 140 ℃, tỷ lệ mol 1:2, thời gian 24 giờ.
  • Nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, loại và lượng dung môi, loại base, chất oxy hóa và nguồn xúc tác đồng là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng.
  • Quy trình tổng hợp đơn giản, hiệu quả, thân thiện môi trường và có thể mở rộng cho nhiều dẫn xuất indazole khác nhau.
  • Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển phương pháp tổng hợp indazole mới, hỗ trợ nghiên cứu và ứng dụng trong dược phẩm.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu cơ chế phản ứng chi tiết và mở rộng quy mô tổng hợp nhằm ứng dụng thực tiễn trong công nghiệp.

Luận văn này là nguồn tài liệu quý giá cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm, đồng thời mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các hợp chất dị vòng có giá trị sinh học cao.