CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu chung về 2-aminobenzoxazole Các dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole được sử dụng nhiều trong nghiên cứu y- dược [1, 2]. Một số ví dụ được trình bày như ở hình 1. Theo đó, một số dẫn xuất của 2-aminobenzoxazole đã được thương mại hóa nhờ vai trò quan trọng trong việc điều trị một số bệnh cụ thể.
Nhờ ý nghĩa thực tế, việc tổng hợp các dẫn xuất của 2- aminobenzoxazole thường được xem là một nhiệm vụ quan trọng đối với cộng đồng tổng hợp hữu cơ. Có thể kể đến một ví dụ như Pemafibrate được biết đến để điều trị một số bệnh trong y khoa như rối loạn lipid máu, bảo vệ và phòng ngừa một số bệnh thiếu máu võng mạc, hệ thần kinh trung ương [3][4]. Ngoài ra, Suroxevant dùng để điều trị một số bệnh về hệ thần kinh, trị bệnh mất ngủ [5]. Et O COOH N N O N Cl N N N N N O O Me O Me Pemafibrate Me Suroxevant O O HN CO2H Me N O Me Hình 1.
Một số dẫn xuất thương mại của 2-aminobenzoxazole. Tổng hợp 2-aminobenzoxazole từ 2-aminophenol Hình 1. Phương pháp truyền thống để tiếp cận 2-aminobenzoxazole. Phương pháp truyền thống để tổng hợp 2-aminobenzoxazole xuất phát từ phản ứng giữa 2-aminophenol và các dẫn xuất của isothiocyanate.
Sản phẩm trung gian là một dẫn xuất của thiourea I có mang nhóm -OH ở vị trí ortho, sau đó sẽ thực hiện ngưng tụ nội phân tử để thu được 2-aminobenzoxazole và một phân tử H2S sản phẩm phụ (hình 1. Sau đây, một số ví dụ tiêu biểu để tổng hợp dẫn xuất dạng này, trong đó nhóm thế tại vị trí C2 của benzoxazole có dạng N-aryl, sẽ được trình bày và phân tích. Sự ngưng tụ của 2-aminophenol và aryl isothiocyanate diễn ra trong nước. Một trong những ví dụ đầu tiên liên quan đến sự tổng hợp dẫn xuất 2- aminobenzoxazole được trình bày bởi Zhang, Fan, và cộng sự [3].
Phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminophenol và aryl isothiocyanate diễn ra thuận lợi trong điều kiện có mặt xúc tác FeCl3.6H2O và dung môi nước. Khi nghiên cứu phạm vi cơ chất sử dụng, các tác giả thấy rằng dẫn xuất benzyl isothiocyanate cũng cho sản phẩm với hiệu suất tốt (hình 1. 3 Điểm hạn chế lưu ý của nghiên cứu này là phạm vi hạn chế của các cơ chất dạng dẫn xuất của 2-aminophenol. Tổng hợp 2-aminobenzoxazole có sự hỗ trợ của Ph3BiCl2.
Một tác nhân tách loại H2S khi quá trình ngưng tụ nội phân tử xảy ra để tạo thành vòng oxazole có thể kể đến Ph3BiCl2. Tác giả Yasuike và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminophenol và aryl isothiocyanate dạng 2 giai đoạn/1 bước, không cần phân lập trung gian thiourea [6]. Trong nghiên cứu này, phạm vi cơ chất về phía các dẫn xuất của 2-aminophenol được mở rộng đáng kể. Theo đó, các dẫn xuất chứa -Br, -NO2, -CF3 hoặc đa vòng thơm được phân lập với hiệu suất từ trung bình đến tốt (hình 1.
Phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol và aryl isothiocyanate có thể diễn ra trong điều kiện dung môi nước và xúc tác oxide kim loại như Cu2O. Nhóm nghiên cứu của Wu, Zhang, và cộng sự đã phát triển phương pháp cho thấy khả năng sử dụng hệ Cu2O/tetra-butylammonium bromide (TBAB) để thúc đẩy phản ứng tạo 2- aminobenzoxazole [7]. Nghiên cứu trình bày tiềm năng tổng hợp nhiều hợp chất đa vòng thơm với hiệu suất từ trung bình đến tốt (hình 1. Các tác giả cũng đề nghị một cơ chế phản ứng mà trong đó TBAB đóng vai trò là chất hoạt hóa nhóm OH ở trung gian thiourea (I, hình 1.2) để tạo điều kiện cho quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra thuận lợi.
Hệ Cu2O/tetra-butylammonium bromide (TBAB) thúc đẩy phản ứng tạo 2- aminobenzoxazole. Phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole cũng có thể được thực hiện trong điều kiện có sự hỗ trợ của dòng điện. Một công bố gần đây được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của tác giả Wacharasindhu và cộng sự cho thấy khả năng sử dụng điều kiện có dòng điện với mật độ dòng 13 mA.cm-2, bộ điện cực graphite để hỗ trợ phản ứng ngưng tụ giữa 2-aminobenzoxazole và isothiocyanate trong hỗn hợp dung môi ethanol/nước [8]. Các chất điện giải được lựa chọn là hỗn hợp NaI và NaCl (hình 1.
Các tác giả cho rằng các anion halide, đặc biệt là I-, sẽ tham gia quá trình oxi hóa trên bề mặt điện cực để tạo thành hợp chất halogen có số oxi hóa cao (như IOx), đóng vai trò là chất tách H2S khi quá trình đóng vòng và thơm hóa tạo oxazole xảy ra. Tổng hợp 2-aminobenzoxazole trong điều kiện điện hóa. Chất oxi hóa dạng số oxi hóa cao của I như KIO4 có thể được sử dụng ở hàm lượng xúc tác để thúc đẩy quá trình tách loại H2S, từ đó mà sản phẩm 2- aminobenzoxazole có thể được tạo thành. Nhóm tác giả Pattarawarapan và cộng sự đã phát triển phương pháp cho phép ngưng tụ 2-aminophenol và aryl isothiocyanate với sự hỗ trợ của KIO4, base K2CO3 và dung môi nước [9].
Một số sản phẩm được phân lập với 5 hiệu suất tốt (hình 1. Điểm hạn chế quan trọng của nghiên cứu này là phạm vi cơ chất còn đơn giản. DMSO, 25 °C Ar + Ph C Ar NHPh OH S 2. KIO4 (20 mol%) O K2CO3, H2O, 80 °C X N NHPh X = Cl, 80% Me N O X = Me, 85% NH O 79% Hình 1.
Sử dụng KIO4 làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp 2-aminobenzoxazole. Nhìn chung, hầu hết các nghiên cứu đang được biết đến đều sử dụng nguyên liệu là các dẫn xuất của 2-aminophenol và isothiocyanate để tổng hợp dẫn xuất của 2- aminobenzoxazole. Các cải tiến về quy trình tập trung vào các hướng tiếp cận dùng xúc tác kim loại đơn giản, rẻ tiền là chất oxi hóa hoặc các điều kiện oxi hóa êm dịu khác. Nhìn chung, việc phát triển các chất oxi hóa không kim loại để hỗ trợ phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol và isothiocyanate vẫn còn chưa được biết đến nhiều.
Tổng hợp 2-aminobenzoxazole từ 2-nitrophenol Một họ cơ chất tiềm năng để tổng hợp 2-aminobenzoxazole có thể kể đến là các dẫn xuất của 2-nitrophenol, nhờ mối liên hệ oxi hóa/khử với 2-aminophenol. Có thể thấy rằng, cần ít nhất một bước khử nhóm -NO2 trong phân tử 2-nitrophenol thành nhóm - NH2 để tạo nguyên liệu 2-aminophenol cho phản ứng ngưng tụ tạo sản phẩm mục tiêu. Một số công bố gần đây cho thấy, 2-nitrophenol và dẫn xuất có thể được sử dụng trực tiếp để tổng hợp 2-aminobenzoxazole. Nhóm nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Bình và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép thực hiện ngưng tụ giữa 2- nitrophenol và phenyl isothiocyanate trong điều kiện có sự hỗ trợ của FeCl2.4H2O, lưu huỳnh nguyên tố, base N-methylpiperidine, và dung môi N-methylpyrrolidin-2-one [10].
Nghiên cứu thực hiện việc khảo sát phạm vi cơ chất, và cho thấy khả năng sử dụng rộng rãi nhiều loại cơ chất với các nhóm chức đa dạng. Về cơ chế phản ứng, các tác giả cho 6 rằng sự tạo phức giữa các nguyên liệu sẽ hình thành một trung gian quan trọng như trạng thái II, hình 1. Sự chuyển oxi nội phân tử, đi kèm với tách loại SO2, và đóng vòng nội phân tử sẽ tạo ra sản phẩm mong muốn. Sự hình thành trạng thái phức trung gian chứa Fe, S, 2-nitrophenol, và phenyl isothiocyanate.
Một kết quả tương tự do nhóm chúng tôi phát triển cũng được công bố trong cùng khoảng thời gian [11]. Tuy nhiên sự hình thành trạng thái phức trung gian và cơ chế tách loại tạo sản phẩm 2-aminobenzoxazole được đề nghị theo một cơ chế khác (hình 1. Cho đến nay, các minh chứng để khẳng định cơ chế tạo thành 2-aminobenzoxazole từ phản ứng ngưng tụ giữa 2-nitrophenol và phenyl isothiocyanate vẫn chưa được làm sáng tỏ. Một cơ chế khác để giải thích sự hình thành các trung gian trong phản ứng ngưng tụ giữa 2-nitrophenol và phenyl isothiocyanate.
Hai nghiên cứu đã kể trên cho thấy khả năng sử dụng lưu huỳnh nguyên tố hoặc các dạng tương tự chứa sulfide để hoạt hóa 2-nitrophenol cho phản ứng ngưng tụ với 7 aryl isothiocyanate, tạo dẫn xuất 2-aminobenzoxazole. Đây là cơ sở quan trọng để các nghiên cứu tiếp theo tìm hiểu hoạt tính của các hệ xúc tác/xúc tiến trên cơ sở lưu huỳnh nguyên tố cho phản ứng chuyển hóa của 2-nitrophenol. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp dị vòng Lưu huỳnh nguyên tố từ lâu đã được xem là nguồn cung cấp nguyên tố S hữu ích cho tổng hợp hữu cơ, hướng đến các nhóm chức hoặc các trung gian quan trọng. Đặc biệt, trong khoảng thời gian gần đây, hướng nghiên cứu sử dụng lưu huỳnh nguyên tố ngày càng thu hút nhiều sự quan tâm của cộng đồng tổng hợp hữu cơ.
Một trong những ứng dụng quan trọng của lưu huỳnh nguyên tố là việc tạo ra các sản phẩm dị vòng thơm chứa lưu huỳnh. Một ví dụ có thể kể đến là nghiên cứu do nhóm tác giả Du và cộng sự, trong đó trình bày phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 2- arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole từ phản ứng ngưng tụ 3 thành phần giữa 2-(2- bromophenyl)acetonitrile, các dẫn xuất aldehyde của nhân thơm, và lưu huỳnh nguyên tố [12]. Việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole có thể được thực hiện từ: (i) phản ứng đóng vòng nội phân tử của 3- thiocyanatobenzo[b]thiophen-2-amine trong HCl, (ii) quy trình 2 bước/1 giai đoạn gồm đóng vòng nội phân tử của 3-bromo-2-nitrobenzo[b]thiophene với hỗn hợp Na2S.9H2O/lưu huỳnh nguyên tố, sau đó khử trung gian thioether với kẽm, hoặc (iii) phản ứng đóng vòng nội phân tử của N-(3-bromobenzo[b]thiophen-2-yl)acetamide với P2S5. Mặc dù các phương pháp này đều giúp tạo thành sản phẩm 2- arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole, việc các nguyên liệu benzo[4,5]thieno[2,3- d]thiazole không có sẵn mà cần thông qua nhiều bước chuẩn bị là một hạn chế lớn.
Phương pháp do nhóm tác giả Du và cộng sự đã phát triển giúp việc tổng hợp các dẫn xuất của 2-arylbenzo[4,5]thieno[2,3-d]thiazole trở nên trực tiếp, từ đó hạn chế việc phân lập và tinh chế các trung gian. Phản ứng xảy ra thuận lợi trong điều kiện có mặt của xúc tác CuCl, base K2CO3, dung môi DMSO, và phối tử 1,10-phenanthroline hỗ trợ. Khảo sát điều kiện phản ứng cho thấy các loại muối Cu khác như CuCl2, CuI, Cu(OAc)2 đều cho sản phẩm. Trong khi đó, việc sử dụng phối tử dạng hai càng, đơn điện tử 8 (monoanionic bidentate) như proline hoặc 2-picolinic acid đều không cho sản phẩm mong muốn.
Các dẫn xuất của 2-(2-bromophenyl)acetonitrile được khảo sát, trong đó ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử được thấy rõ. Các nhân thơm nghèo điện tử, mang nhóm thế -F hoặc -CF3 đều cho sản phẩm ở hiệu suất thấp, hoặc thậm chí không phản ứng. Trong khi đó, ảnh hưởng điện tử trên aldehyde thơm ít biểu hiện hơn. Các tác giả cũng đề xuất một cơ chế phản ứng, trong đó sự tạo thành liên kết C−S từ 2-(2- bromophenyl)acetonitrile thông qua sự hỗ trợ của phức Cu(I).