Luận án tiến sỹ y khoa nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus c mạn kiểu gen 1 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir

Tài liệu đáp ứng xơ hóa gan viêm gan c gen 1,6 với sofosbuvir-ledipasvir tổng hợp lý thuyết và thực hành, phục vụ học tập ngành hiện nay

• Tác giả: Trần Nguyễn Ái Thanh
• Người hướng dẫn: GS.BS Trần Văn Huy
• Trường học: Đại học Huế
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đáp Ứng Xơ Hóa Gan Ở Bệnh Nhân Viêm Gan Virus C Mạn Kiểu Gen 1, 6 Điều Trị Bằng Sofosbuvir Phối Hợp Ledipasvir
• Loại tài liệu: Luận án tiến sỹ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, VIRUS VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VIRUS C MẠN
• 1.2. Đặc điểm dịch tễ, Virus và chẩn đoán viêm gan Virus C mạn
• 1.3. Điều trị viêm gan virus C mạn
• 1.4. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn trong nghiên cứu
• 1.5. Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu
• 1.6. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus
• 1.7. Nghiên cứu liên quan đề tài
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và virus ở bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị
• 3.3. Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị và các yếu tố liên quan
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và Virus
• 4.3. Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo bằng Fibroscan và Fib-4 và các yếu tố liên quan
• KẾT LUẬN
• CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C

Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và 6 điều trị bằng phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir. Viêm gan C mạn là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, với tỷ lệ nhiễm cao tại Việt Nam. Việc điều trị hiệu quả không chỉ giúp tiệt trừ virus mà còn cải thiện tình trạng xơ hóa gan, một yếu tố quan trọng trong việc theo dõi và quản lý bệnh nhân.

1.1. Đặc điểm dịch tễ và virus viêm gan C

Viêm gan virus C mạn (VGCM) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan và ung thư gan. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng 71 triệu người nhiễm HCV trên toàn cầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV dao động từ 1% đến 4%. Kiểu gen 1 và 6 là phổ biến nhất, với kiểu gen 6 chiếm ưu thế. Việc hiểu rõ về dịch tễ học và đặc điểm virus là cần thiết để xây dựng các phương pháp điều trị hiệu quả.

1.2. Tầm quan trọng của việc nghiên cứu xơ hóa gan

Xơ hóa gan là một trong những biến chứng nghiêm trọng của viêm gan C mạn. Nghiên cứu này nhằm đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa gan sau điều trị bằng sofosbuvir và ledipasvir, từ đó cung cấp thông tin quan trọng cho việc theo dõi và quản lý bệnh nhân. Cải thiện xơ hóa gan không chỉ giúp giảm nguy cơ biến chứng mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

II. Thách thức trong điều trị viêm gan virus C mạn kiểu gen 1 và 6

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị viêm gan C mạn, nhưng vẫn còn nhiều thách thức cần phải vượt qua. Các yếu tố như kiểu gen virus, mức độ xơ hóa gan ban đầu, và các bệnh lý phối hợp có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Việc hiểu rõ những thách thức này sẽ giúp các bác sĩ đưa ra các quyết định điều trị hợp lý hơn.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các yếu tố như chỉ số khối cơ thể (BMI), hoạt độ AST và ALT, và tình trạng xơ hóa gan ban đầu có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị. Việc xác định các yếu tố này là cần thiết để tối ưu hóa phác đồ điều trị cho từng bệnh nhân.

2.2. Khó khăn trong việc theo dõi đáp ứng điều trị

Việc theo dõi đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan C mạn là một thách thức lớn. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn như Fibroscan và FIB-4 đã được áp dụng, nhưng vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định thời điểm và cách thức theo dõi hiệu quả nhất.

III. Phương pháp nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan C mạn

Nghiên cứu này sử dụng phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir để điều trị cho bệnh nhân viêm gan C mạn kiểu gen 1 và 6. Phương pháp nghiên cứu bao gồm đánh giá lâm sàng, sinh hóa và virus, cũng như các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và đối tượng tham gia

Nghiên cứu được thực hiện trên một nhóm bệnh nhân viêm gan C mạn kiểu gen 1 và 6. Các bệnh nhân được chọn lựa dựa trên tiêu chí cụ thể và được theo dõi trong suốt quá trình điều trị để đánh giá hiệu quả và an toàn của phác đồ điều trị.

3.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

Để đánh giá xơ hóa gan, nghiên cứu sử dụng các phương pháp không xâm lấn như Fibroscan và FIB-4. Những phương pháp này cho phép theo dõi tình trạng xơ hóa gan một cách chính xác và an toàn, giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị kịp thời.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir có hiệu quả cao trong việc tiệt trừ virus và cải thiện xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn. Tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng virus bền vững (SVR) rất cao, đồng thời mức độ xơ hóa gan cũng được cải thiện rõ rệt sau điều trị.

4.1. Đánh giá đáp ứng lâm sàng và sinh hóa

Kết quả cho thấy có sự cải thiện rõ rệt về các chỉ số lâm sàng và sinh hóa sau điều trị. Hoạt độ AST và ALT giảm đáng kể, cho thấy tình trạng viêm gan đã được cải thiện. Điều này khẳng định hiệu quả của phác đồ điều trị trong việc kiểm soát bệnh.

4.2. Cải thiện xơ hóa gan sau điều trị

Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân cải thiện xơ hóa gan sau 12 và 24 tuần điều trị. Sự cải thiện này không chỉ giúp giảm nguy cơ biến chứng mà còn nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Kết quả này khẳng định vai trò quan trọng của việc theo dõi xơ hóa gan trong điều trị viêm gan C mạn.

V. Kết luận và triển vọng tương lai trong điều trị viêm gan C

Nghiên cứu này đã cung cấp những bằng chứng quan trọng về hiệu quả của phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir trong điều trị viêm gan C mạn kiểu gen 1 và 6. Kết quả cho thấy phác đồ này không chỉ giúp tiệt trừ virus mà còn cải thiện xơ hóa gan, mở ra triển vọng mới trong việc quản lý bệnh nhân viêm gan C.

5.1. Ý nghĩa khoa học của nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu đóng góp thêm vào cơ sở dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của phác đồ SOF/LDV. Điều này giúp các bác sĩ có thêm thông tin để đưa ra quyết định điều trị phù hợp cho bệnh nhân viêm gan C mạn.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị. Đồng thời, việc phát triển các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn sẽ giúp cải thiện quy trình theo dõi và quản lý bệnh nhân viêm gan C mạn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đặc điểm dịch tễ, Virus và chẩn đoán viêm gan Virus C mạn. Điều trị viêm gan virus C mạn.

Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn trong nghiên cứu 29 1. Phác đồ điều trị dùng trong nghiên cứu. Đáp ứng xơ hóa gan sau điều trị kháng virus. Nghiên cứu liên quan đề tài.37 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Đạo đức trong nghiên cứu.58 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu.

Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và virus ở bệnh nhân nghiên cứu sau điều trị 65 3. Đánh giá cải thiện xơ hóa gan sau điều trị và các yếu tố liên quan.68 Chƣơng 4: BÀN LUẬN. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu. Đánh giá đáp ứng lâm sàng, huyết học, sinh hóa và Virus.

Đánh giá mức độ cải thiện xơ hóa sau điều trị đo bằng Fibroscan và Fib-4 và các yếu tố liên quan 101 KẾT LUẬN. 118 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1. Phân loại độ nặng xơ gan dựa theo thang điểm Child-Pugh. Mức độ XHG theo các thang điểm.

Các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn. Độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong ROC của các phương pháp đánh giá XHG không xâm lấn. Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 1. Phác đồ điều trị lần đầu, kiểu gen 6.

Các biến thể đề kháng quan trọng theo chế độ điều trị và kiểu gen 27 Bảng 1. Giá trị chẩn đoán xơ hóa gan của Fibroscan ở bệnh nhân VGCM32 Bảng 2. Biến số nghiên cứu. Tóm tắt phương pháp/nguyên lý xét nghiệm và giới hạn bình thường.

Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị. Các bệnh lý phối hợp. Một số đặc điểm huyết học, sinh hóa trước điều trị. Hoạt độ AST và ALT tại thời điểm trước điều trị.

Đặc điểm virus trước điều trị. Một số tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị. Đáp ứng các chỉ số huyết học, sinh hóa. Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị.

Đáp ứng tải lượng HCV RNA sau điều trị theo các giai đoạn XHG ban đầu. So sánh giá trị Fibroscan tại các thời điểm. Thay đổi phân độ XHG đo bằng Fibroscan theo từng phân nhóm. Đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

So sánh chỉ số FIB-4 tại các thời điểm. Đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Tỷ lệ đáp ứng XHG sau điều trị. Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

Mối liên quan giữa đặc điểm giới tính và nhóm tuổi với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. Mối liên quan giữa một số bệnh lý phối hợp với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

Mối liên quan giữa một số chỉ số huyết học, sinh hóa và virus với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan. Mối liên quan giữa hoạt độ AST, ALT với đáp ứng XHG sau điều trị theo chỉ số FIB-4. Mối liên quan giữa độ xơ hóa ban đầu với đáp ứng XHG sau điều trị đo bằng Fibroscan.

Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG đo bằng Fibroscan. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố có liên quan với đáp ứng XHG theo chỉ số FIB-4. Đáp ứng theo ALT và AST sau điều trị trong các nghiên cứu. Tỷ lệ SVR trong các nghiên cứu.

Sự thay đổi giá trị độ đàn hồi gan theo thời gian điều trị trong các nghiên cứu. Một số yếu tố liên quan đến đáp ứng xơ hóa gan.112 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3. Phân bố giới tính của bệnh nhân. Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân.

Giá trị Fibroscan trước điều trị. Giai đoạn XHG đo bằng Fibroscan trước điều trị. Chỉ số FIB-4 trước điều trị. Phân nhóm XHG theo chỉ số FIB-4 trước điều trị.

Đáp ứng các triệu chứng lâm sàng sau điều trị. Sự cải thiện XHG theo phân nhóm Fibroscan trước và sau điều trị 69 Biểu đồ 3. Phân nhóm FIB-4 trước và sau điều trị. Sự thay đổi điểm kPa và chỉ số FIB-4 theo AST và ALT.

Tương quan giữa Fibroscan và hoạt độ AST. Tương quan giữa Fibroscan với hoạt độ ALT. Tương quan giữa chỉ số FIB-4 và hoạt độ AST. Tương quan giữa chỉ số FIB-4 với hoạt độ ALT.84 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.

Phân bố kiểu gen virus HCV tại Đông Nam Á. Diễn tiến tự nhiên của HCV. Mô hình cấu trúc hạt virus HCV. Phân tích bộ gen, polyprotein và bước đầu xâm lấn tế bào của HCV.

Các tế bào tham gia quá trình XHG. Các giai đoạn XHG theo thang điểm Metavir. Cơ chế cải thiện XHG. Vị trí tác động của các DAA lên virus viêm gan C.

Vị trí đặt đầu dò và các vận tốc sóng đàn hồi tương ứng mức độ XHG. Máy đo độ đàn hồi gan Fibroscan 502. Vị trí đặt đầu dò trong đo đàn hồi gan. Hình ảnh kết quả độ đàn hồi gan thu được đạt tiêu chuẩn.54 DANH MỤC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2.

Sơ đồ tiến hành nghiên cứu. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Viêm gan C mạn (VGCM) là một vấn đề sức khoẻ quan trọng trên toàn cầu, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO: World Health Organization) năm 2019 ước tính có khoảng 71 triệu người nhiễm viêm gan virus C (HCV: hepatitis C virus) trên toàn thế giới [204]. Viêm gan C mạn nếu không được điều trị có nguy cơ diễn tiến đến xơ gan sau 20-25 năm, từ 15 - 35%, sau đó là các biến chứng như mất bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) và tử vong. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan virus C khá cao, khoảng 1% – 4% [1],[13], [42],[60].

Virus viêm gan C rất đa dạng về mặt di truyền, hiện nay trên thế giới có 8 kiểu gen đã được xác định [88]. Kiểu gen 1 và 6 là hai kiểu gen phổ biến nhất tại nước ta, trong đó kiểu gen 6 chiếm ưu thế, khoảng 52,7% - 87,6% và kiểu gen 1 là 6,7% - 30,4% [10],[11],[18],[28],[156]. Kiểu gen 6 có tỷ lệ đột biến kháng thuốc cao, là dòng đa dạng nhất về mặt di truyền [88]. Trong những năm gần đây, cùng với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng virus trực tiếp (DAA: Direct acting antiviral agent), điều trị viêm gan C mạn có nhiều tiến bộ đột phá với tỷ lệ tiệt trừ virus rất cao (>95%).

Trong đó phải kể đến phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir (SOF/LDV) là một trong những phác đồ tiên phong trong điều trị viêm gan C mạn kiểu gen 1, 6 và cho đến hiện tại vẫn chứng minh được hiệu quả đạt đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response) tương đương với các phác đồ mới và ưu điểm là chi phí điều trị thấp phù hợp với điều kiện kinh tế, phân bố kiểu gen tại Việt Nam. Tỷ lệ bệnh nhân kiểu gen 1, 6 đạt đáp ứng virus bền vững với phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân xơ gan tương đương với bệnh nhân không xơ gan, 95,4% so với 97- 99% [33],[145]. Điều trị khỏi HCV giúp giảm nguy cơ mất bù gan, UTBMTBG, tử vong, cải thiện xơ hóa gan (XHG) ở các bệnh nhân viêm gan C mạn. Bên cạnh mục tiêu tiệt trừ virus, cải thiện xơ hóa gan cũng là một mục tiêu quan trọng nhằm có 2 kế hoạch theo dõi và điều trị thích hợp sau tiệt trừ virus.

Điều trị kháng virus hiệu quả có thể 3 đem lại việc cải thiện xơ hóa gan thông qua cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng viêm và nhiễm mỡ gan và thúc đẩy sự trở lại cấu trúc và chức năng bình thường của gan [205]. Ngày nay, nhiều phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn lần lượt ra đời và được áp dụng rộng rãi, dần thay thế sinh thiết gan, phổ biến là Fibroscan và FIB-4. Nếu như phần lớn các nghiên cứu đều thống nhất cao về hiệu quả đạt SVR của các thuốc kháng virus trực tiếp nói chung và của phác đồ SOF/LDV nói riêng thì vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ kháng virus trực tiếp lên đáp ứng xơ hóa gan, mức độ, thời điểm và nhất là các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan bằng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn sau điều trị thuốc kháng virus trực tiếp. Khác với phác đồ dùng interferon, đa số nghiên cứu dùng thuốc kháng virus trực tiếp ghi nhận việc cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan sau đáp ứng virus bền vững xảy ra sớm ngay thời điểm kết thúc điều trị và đa số vào thời điểm tuần 12 đến 24 sau kết thúc điều trị, trung bình giảm 2,8 – 8,5 kPa so với trước điều trị [37],[51].

Tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện xơ hóa gan ở tuần 12 sau kết thúc điều trị là 40% đến 77% [66],[123], ở tuần 24 sau kết thúc điều trị và sau đó là 65,1 % đến 88% [62],[109]. Đa số nghiên cứu ghi nhận không có sự khác biệt về cải thiện xơ hóa gan tại tuần 12 và 24 sau kết thúc điều trị [62]. Suy giảm độ xơ hóa gan trong thời gian đầu sau điều trị có thể chồng lấp với giảm viêm hoại tử. Thời điểm thực sự dùng đánh giá cải thiện xơ hóa gan bằng Fibroscan hay FIB-4 vẫn còn nhiều tranh cãi.

Một số nghiên cứu cho thấy mức độ cải thiện xơ hóa gan tăng dần theo thời gian, ưu thế hơn ở nhóm điều trị bằng thuốc kháng virus trực tiếp so với interferon, xơ gan so với không xơ gan [175]. Một số yếu tố như BMI, độ xơ hóa ban đầu, đái tháo đường, hoạt độ AST, ALT có ảnh hưởng đến đáp ứng xơ hóa gan. Tuy nhiên không có nhiều sự đồng nhất giữa các nghiên cứu. Tại Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa nhiều nghiên cứu đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân viêm gan C mạn, nhất 4 là nhóm 5 xơ hóa nặng.