Luận án tiến sĩ: Đặc điểm và giá trị yếu tố tiên lượng điều trị ĐUTX - Hàn Viết Trung

• Tác giả: Hàn Viết Trung
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Minh Phương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Huyết học và Truyền máu
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 - 2018
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về đa u tủy xương và yếu tố tiên lượng

Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh lý ác tính của tế bào tương bào trong tủy xương. Tế bào tương bào bất thường tăng sinh mất kiểm soát, tiết ra protein đơn dòng gây tổn thương nhiều cơ quan. Bệnh chiếm khoảng 10% trong tổng số các bệnh ác tính hệ tạo huyết. Theo Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế (IMWG), chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn CRAB: tăng canxi máu, suy thận, thiếu máu và tổn thương xương. Hệ thống phân giai đoạn ISS và R-ISS hiện được áp dụng rộng rãi để đánh giá tiên lượng bệnh. Các yếu tố tiên lượng bao gồm đặc điểm di truyền tế bào học, nồng độ beta-2 microglobulin, albumin huyết thanh và LDH. Luận án tiến sĩ của tác giả Hàn Viết Trung tại Trường Đại học Y Hà Nội giai đoạn 2015–2018 hệ thống hóa các yếu tố này trong bối cảnh điều trị tại Việt Nam. Nghiên cứu cung cấp bằng chứng quan trọng giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ phù hợp và tiên đoán kết quả điều trị cho từng người bệnh.

1.1. Cơ chế bệnh sinh và tổn thương cơ quan đích

Tế bào tương bào ác tính xâm lấn tủy xương gây hủy cấu trúc xương thông qua kích hoạt tế bào hủy cốt bào. Cơ chế này liên quan đến các cytokine như IL-1β, TNF-β và IL-6. Hậu quả là tăng canxi huyết thanh, đau xương, gãy xương bệnh lý. Sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận gây suy thận tiến triển. Tủy xương bị chèn ép dẫn đến giảm sản xuất các dòng tế bào máu bình thường, gây thiếu máu, giảm bạch cầu và suy giảm miễn dịch.

1.2. Hệ thống phân giai đoạn và tiêu chí đánh giá tiên lượng

Hệ thống ISS phân chia bệnh thành ba giai đoạn dựa trên nồng độ beta-2 microglobulin và albumin huyết thanh. Hệ thống R-ISS bổ sung thêm bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ cao qua kỹ thuật FISH và nồng độ LDH. Chỉ số ECOG đánh giá toàn trạng người bệnh. Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do (FLCr) và tỷ lệ NLR cũng được nghiên cứu như yếu tố tiên lượng độc lập, giúp dự báo thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không tiến triển bệnh.

II. Phân tích các yếu tố tiên lượng trong điều trị đa u tủy xương

Nghiên cứu xác định nhiều yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến kết quả điều trị ĐUTX. Các bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ cao như del(17p), t(4;14), t(14;16) làm giảm đáp ứng điều trị và rút ngắn thời gian sống thêm. Người bệnh mang các bất thường này thường đáp ứng kém với phác đồ thông thường và cần xem xét chiến lược điều trị tích cực hơn. Nồng độ LDH tăng cao phản ánh gánh nặng khối u lớn và liên quan đến tiên lượng xấu. Tỷ lệ NLR cao trước điều trị phản ánh tình trạng viêm hệ thống và ức chế miễn dịch chống khối u. Chỉ số PCLi đánh giá tốc độ tăng sinh tế bào tương bào ác tính trong tủy xương. Nồng độ beta-2 microglobulin và albumin huyết thanh kết hợp tạo thành nền tảng phân giai đoạn ISS. Nghiên cứu cho thấy việc kết hợp đồng thời nhiều yếu tố tiên lượng giúp phân tầng nguy cơ chính xác hơn so với từng yếu tố đơn lẻ.

2.1. Yếu tố di truyền tế bào học và nguy cơ cao

Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể đặc trưng. Del(17p) làm bất hoạt gen ức chế khối u TP53, là yếu tố tiên lượng xấu nhất trong ĐUTX. Chuyển đoạn t(4;14) gây tăng biểu hiện gen FGFR3 và MMSET. Người bệnh nhóm nguy cơ cao cần phác đồ chứa thuốc ức chế proteasome thế hệ mới và cân nhắc ghép tế bào gốc tự thân sớm để cải thiện tiên lượng.

2.2. Yếu tố huyết học và sinh hóa tiên lượng

Thiếu máu nặng khi chẩn đoán (Hb dưới 10 g/dL) liên quan đến tiên lượng xấu hơn. Creatinine huyết thanh tăng phản ánh mức độ tổn thương thận do protein đơn dòng. CRP tăng phản ánh viêm hệ thống. Tỷ lệ tế bào tương bào trong tủy xương trên 60% là tiêu chí chẩn đoán mới theo IMWG 2014 và là yếu tố tiên lượng quan trọng. Các chỉ số này cần được đánh giá tổng thể trước khi quyết định phác đồ điều trị.

III. Phương pháp nghiên cứu và đánh giá hiệu quả phác đồ

Luận án sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả và can thiệp lâm sàng trên nhóm người bệnh ĐUTX điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương giai đoạn 2015–2018. Các phác đồ điều trị được đánh giá bao gồm MPT (Melphalan – Prednisolon – Thalidomide) và các phác đồ có Bortezomib – thuốc ức chế proteasome thế hệ đầu tiên. Đáp ứng điều trị được phân loại theo tiêu chuẩn IMWG: lui bệnh hoàn toàn (LBHT), lui bệnh một phần rất tốt (LBMPRT), lui bệnh một phần (LBMP), lui bệnh tối thiểu (LBTT) và không đáp ứng (KĐU). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được phân tích bằng phương pháp Kaplan–Meier. Phân tích hồi quy Cox đa biến xác định các yếu tố tiên lượng độc lập. Kết quả cho thấy phác đồ có Bortezomib đạt tỷ lệ đáp ứng tổng thể cao hơn so với MPT trong phân nhóm nguy cơ cao.

3.1. Thiết kế nghiên cứu và tiêu chí chọn bệnh nhân

Tiêu chí đưa vào gồm người bệnh được chẩn đoán xác định ĐUTX theo tiêu chuẩn IMWG, tuổi từ 18 trở lên, chưa điều trị hóa chất trước đó. Tiêu chí loại trừ bao gồm mắc bệnh ác tính khác đồng thời, suy gan nặng và từ chối tham gia nghiên cứu. Thông tin thu thập bao gồm đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch và di truyền tế bào học tại thời điểm chẩn đoán và theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị.

3.2. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng và theo dõi điều trị

Đánh giá đáp ứng dựa trên nồng độ protein M trong huyết thanh và nước tiểu, tỷ lệ tế bào tương bào trong tủy xương và các xét nghiệm liên quan. Theo dõi được thực hiện sau mỗi chu kỳ điều trị và định kỳ 3 tháng một lần sau khi hoàn thành phác đồ. Tiến triển bệnh được xác định khi protein M tăng trên 25% so với giá trị thấp nhất đạt được. Thời điểm tiến triển hoặc tử vong được sử dụng làm biến cố chính trong phân tích thời gian sống.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị tổng thể đạt trên 70% với phác đồ có Bortezomib. Thời gian sống thêm trung vị được cải thiện rõ rệt ở nhóm nguy cơ thấp theo R-ISS giai đoạn I so với giai đoạn III. Phân tích đa biến xác định giai đoạn R-ISS, bất thường nhiễm sắc thể nguy cơ cao, nồng độ LDH và chức năng thận là các yếu tố tiên lượng độc lập. Người bệnh có bất thường del(17p) và/hoặc t(4;14) cần được điều trị theo phác đồ tích cực ngay từ đầu. Mô hình tiên lượng kết hợp MPI (Myeloma Prognostic Index) tích hợp nhiều yếu tố giúp phân tầng nguy cơ hiệu quả hơn. Các thuốc mới như Lenalidomide, Pomalidomide và kháng thể đơn dòng Daratumumab mở ra cơ hội điều trị bước hai cho người bệnh tái phát, đặc biệt khi kết hợp với Bortezomib và Dexamethasone. Nghiên cứu khẳng định việc cá thể hóa điều trị dựa trên hồ sơ tiên lượng là chiến lược tối ưu trong quản lý ĐUTX tại Việt Nam.

4.1. Giá trị của mô hình tiên lượng đa yếu tố

Mô hình MPI kết hợp giai đoạn ISS, đặc điểm di truyền tế bào học và LDH cho phép phân tầng nguy cơ thành ba nhóm rõ ràng. Nhóm nguy cơ thấp có OS trung vị vượt trội so với nhóm nguy cơ cao. Việc áp dụng mô hình này trong thực hành lâm sàng giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị nhanh chóng và có căn cứ. Phân tầng nguy cơ còn giúp định hướng theo dõi và phát hiện sớm tái phát bệnh trong quá trình điều trị duy trì.

4.2. Định hướng điều trị và triển vọng thuốc mới

Thuốc ức chế proteasome (Bortezomib, Carfilzomib) là nền tảng điều trị ĐUTX hiện đại. Kháng thể đơn dòng Daratumumab (Anti-CD38) đã được FDA phê duyệt và cho thấy hiệu quả vượt trội khi phối hợp trong phác đồ ba thuốc. CAR-T cell trị liệu mở ra hướng điều trị mới cho nhóm tái phát kháng trị. Cùng với điều trị đặc hiệu, thuốc hỗ trợ ức chế tiêu hủy xương như bisphosphonate cải thiện chất lượng sống người bệnh, giảm biến chứng xương và đau xương đáng kể trong suốt quá trình điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỚI KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG TỪ 2015 - 2018 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ----***---- HÀN VIẾT TRUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM VÀ GIÁ TRỊ CỦA CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TỚI KẾT QUẢ CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG TỪ 2015 - 2018 Chuyên ngành : Huyết học và Truyền máu Mã số : 62.51 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. VŨ MINH PHƯƠNG HÀ NỘI - 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hàn Viết Trung, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Vũ Minh Phương. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2021 Người viết cam đoan Hàn Viết Trung CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt CAR-T Cell Chimeric Antigen Receptor Tế bào lympho T chứa thụ thể T-cell kháng nguyên dạng khảm CRAB Tổn thương cơ quan đích của ĐUTX CRP C-Reactive Protein Protein C phản ứng CS Cộng sự ĐUTX Đa u tủy xương ECOG Eastern Cooperative Oncology Chỉ số toàn trạng theo nhóm hợp tác Group Performance Status ung thư học phía Đông FDA Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FISH Fluorescence In Situ Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ Hybridization FLCr Free Light Chain Ratio Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do Hb Hemoglobin Huyết sắc tố HHTM Huyết học – Truyền máu HR Hazard ratio Tỷ suất ngẫu nhiên IMWG International Myeloma Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy Working Group xương quốc tế ISS International Stage System Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế KĐU Không đáp ứng LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh một phần LBMPRT Lui bệnh một phần rất tốt LBTT Lui bệnh tối thiểu LDH Lactat Dehydrogenase Lactat Dehydrogenase MGUS Monoclonal gammopathy of Bệnh tăng đơn dòng undetermined significance gammaglobumin không điển hình MPI Myeloma prognostic index Nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPT Phác đồ hóa chất Melphalan prednisolon thalidomide MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ NCCN National comprehensive Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ cancer network NB Người bệnh NK Natural killer cell Tế bào diệt tự nhiên NLR Neutrophil/Lymphocyte rate Tỷ lệ số lượng bạch cầu trung tính/số lượng lymphô NST Nhiễm sắc thể OS Overal survival Thời gian sống thêm toàn bộ PCLi Plasma Cell Labeling Index Chỉ số tăng sinh và tích luỹ các tế bào dòng tương bào bất thường trong tủy xương (tỷ lệ tế bào plasma ở pha S của chu kỳ tế bào) PFS Progession free survival Thời gian sống bệnh không tiến triển R-ISS Revised International Stage Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế System sửa đổi SLTC Số lượng tiểu cầu SMM Smouldering myeloma Đa u tủy xương thể tiềm tàng TGF-b Transforming growth factor b Yếu tố tăng sinh chuyển dạng beta TNF- a Tumor necrosis factor a Yếu tố hoại tử khối u alpha VAD Bortezomib (Velcade) – Adriamycin – Dexamethasone VCD Bortezomib (Velcade) – Cyclophosphamide – Dexamethasone VD Bortezomib (Velcade)- Dexamethasone VEGF Vascular endothelial growth Yếu tố tăng trưởng nội mạch factor VRD Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Remicade (Lenalidomide) – Dexamethasone VTD Phác đô hóa chất Bortezomib (Velcade) – Thalidomide – Dexamethasone β2M β2 Microglobumin MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh. Sơ lược lịch sử bệnh. Dịch tễ học. Sinh bệnh học đa u tủy xương. Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX. Chẩn đoán phân biệt1. Các yếu tố tiên lượng trong Đa u tủy xương. Các bất thường di truyền. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng. Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa. Theo các nhóm yếu tố tiên lượng. Một số nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng ở Việt Nam. Điều trị bệnh Đa u tủy xương. Tổng quan lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương. Các thuốc điều trị bệnh đa u tủy xương. Các phác đồ điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX.35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Phương pháp chọn mẫu. Biến số và chỉ số. Vật liệu nghiên cứu. Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu. Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG. Các phác đồ điều trị được áp dụng. Tiêu chuẩn nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI . Thu thập số liệu. Thông tin cần thu thập. Sai số và khống chế sai số. Phân tích và xử lý số liệu. Đạo đức nghiên cứu.55 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh theo thang điểm phân loại của Eastern Cooperative Oncology Group . Đặc điểm phân loại theo thể bệnh. Đặc điểm phân loại theo phân độ ISS. Đặc điểm phân loại theo phác đồ điều trị. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX. Đặc điểm yếu tố di truyền. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng. Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị. Kết quả điều trị chung. Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ điều trị với hiệu quả điều trị. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời gian OS và PFS. Nguy cơ tử vong theo các yếu tố tiên lượng. Nguy cơ tiến triển theo các yếu tố tiên lượng.83 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi. Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới. Đặc điểm tình trạng lâm sàng người bệnh phân loại theo thang điểm của Eastern Cooperative Oncology Group. Đặc điểm phân loại theo thể bệnh. Đặc điểm phân loại theo ISS. Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX. Đặc điểm yếu tố di truyền. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố huyết học. Đặc điểm tiên lượng theo các yếu tố sinh hóa. Đặc điểm tiên lượng theo nhóm các yếu tố nguy cơ. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị. Kết quả điều trị chung. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với hiệu quả điều trị. Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng với thời gian OS và PFS 105 4. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nguy cơ tử vong. 132 DANH MỤC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon. Phân chia giai đoạn theo International Stage System. Phân chia giai đoạn International Stage System cập nhật. Các nhóm thuốc điều trị ĐUTX. Bảng chỉ số lâm sàng ECOG theo thang điểm của WHO. Các phác đồ thuốc mới. Các phác đồ cổ điển. Các tính điểm phân loại bệnh nhân theo MPI. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thang điểm ECOG. Đặc điểm phân loại người bệnh theo thể bệnh. Đặc điểm phân loại người bệnh theo phân nhóm ISS. Tỷ lệ điều trị theo các phác đồ. Kết quả NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng. Giảm số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX. Tăng số lượng NST tế bào tủy xương người bệnh ĐUTX. Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH. Phân loại theo Mayo Clinic. Phân loại theo giai đoạn R-ISS. Các yếu tố tiên lượng lâm sàng. Các yếu tố tiên lượng huyết học. Các yếu tố tiên lượng sinh hóa. Tỷ lệ đáp ứng sau 4 đợt điều trị. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo đột biến NST. Mối liên quan giữa yếu tố tuổi đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa yếu tố chỉ số lâm sàng đến đáp ứng điều trị. Phân tích đơn biến các yếu tố huyết học đến đáp ứng điều trị. Phân tích đơn biến các yếu tố sinh hóa đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa phác đồ điều trị đến đáp ứng điều trị. Mối liên quan giữa phân nhóm theo MPI tới đáp ứng điều trị. Phân tích đa biến các yếu tố tiên lượng đến đáp ứng điều trị. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox . Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tử vong phối hợp các yếu tố tiên lượng theo phân tích đa biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh theo các yếu tố tiên lượng di truyền theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng lâm sàng theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng huyết học theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các yếu tố tiên lượng hóa sinh theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo phác đồ theo phân tích đơn biến Cox. Tỷ số nguy cơ tiến triển bệnh giữa các nhóm phân loại theo MPI theo phân tích đơn biến Cox. So sánh đặc điểm người bệnh theo tuổi giữa một số nghiên cứu. So sánh đặc điểm người bệnh theo giới giữa một số nghiên cứu. So sánh tỷ lệ đột biến cấu trúc NST với một số nghiên cứu khác. So sánh đặc điểm phân loại người bệnh theo Mayo Clinic với một số nghiên cứu khác. So sánh tỷ lệ người bệnh theo giai đoạn R-ISS với một số nghiên cứu khác.