Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu vi rút EBV EBV là vi rút thuộc nhóm Herpes virus, được Epstein phát hiện lần đầu tiên vào năm 1964. Là một loại vi rút có cấu tạo bởi một chuỗi xoắn kép polynucleotide có trọng lượng phân tử 10 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acid amin khác nhau 15. EBV có thể gặp ở người khỏe mạnh (>90% dân số), chúng hiện diện chủ yếu trong dịch tiết niêm mạc vùng hầu họng. Nhiễm EBV sớm tuổi thiếu niên thường không có triệu chứng, còn ở người trung niên thì có 50% trường hợp có kèm tăng bạch cầu đơn nhân 15, 16.
Năm 1964, Epstein lần đầu tiên đề cập đến sự hiện diện của EBV trong các tế bào lymphô B của bệnh nhân bị Lymphôm Burkitt. Ở bệnh nhân Hodgkin người ta cũng tìm thấy hơn 50% bệnh nhân được phát hiện có EBV trong tế bào Reed-Sternberg 6. Theo Epstein thì vai trò gây bệnh của EBV đối với carcinôm vòm hầu được Odd và cộng sự ghi nhận vào năm 1966 có nồng độ kháng thể trong huyết thanh tăng cao 16. Năm 1983, Kary Mullis mô tả phản ứng Polymerase Chain Reaction (PCR) và đoạt giải Nobel hóa học năm 1993.
Kể từ phát minh này đã mở ra một thời đại mới cho nền y học, đặc biệt là sinh học phân tử 17, 18. Khi có sự ra đời của PCR thì vào những năm của thập niên 90, với sự tiến bộ không ngừng trong lĩnh vực miễn dịch học và sinh học phân tử, người ta đã làm sáng tỏ mối quan hệ của EBV và carcinôm vòm hầu. Bằng kĩ thuật lai tại chỗ, người ta tìm thấy sự hiện diện của DNA virus trong nhân tế bào carcinôm vòm hầu. Đây cũng là chứng cứ rõ nét và vững chắc nhất về mối quan hệ giữa EBV và carcinôm vòm hầu.
Sự hiện diện EBV có ở cả ba loại mô bệnh học của carcinôm vòm hầu là ung thư tế bào gai sừng hóa, ung thư tế bào gai không sừng hóa và ung thư kém biệt hóa 16, 19, 20. 5 Năm 2004, theo nghiên cứu của Chan và cộng sự, số phiên bản DNA của EBV đo được ở ung thư tế bào gai sừng hóa thấp hơn nhiều so với loại ung thư tế bào gai không sừng hóa và ung thư kém biệt hóa. Những nghiên cứu sau này cũng cho thấy ít phát hiện DNA của EBV trong ung thư tế bào gai sừng hóa. Muroko và cộng sự dùng phương pháp PCR để đo tải lượng DNA trong tế bào carcinôm vòm hầu thì có gặp trong carcinôm vòm hầu loại tế bào gai sừng hóa, còn loại tế bào gai không sừng hóa và ung thư kém biệt hóa thì dương tính đến 97-100%.
Mặt khác, người ta thấy sự gia tăng nồng độ kháng thể Viral Capsid Antigen (VCA) và thành phần DNA của EBV được xem là yếu tố dự báo nguy cơ mắc bệnh ung thư vòm họng 1, 21. và cộng sự công bố kết quả phát hiện tỷ lệ EBV bằng gen EBNA-1 là 98% ở các mẫu sinh thiết và dịch phết bằng kỹ thuật PCR 21. Ngày nay, EBV được khẳng định là một trong những yếu tố sinh bệnh quan trọng nhất của carcinôm vòm hầu. Rất nhiều công trình nghiên cứu đã và đang thực hiện nhằm làm sáng tỏ hơn con đường bệnh sinh, cũng như vai trò của nó trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh.2 Sơ lược giải phẫu học vùng hầu 1.1 Giải phẫu vùng hầu Hầu là mộ khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, đi từ nền sọ tới bờ dưới sụn nhẫn (ngang mức đốt sống cổ C6).
Tại đây cũng là nơi hầu nối tiếp với thực quản 23, 24. Hầu dài khoảng 12cm, dẹt từ trước ra sau, rộng nhất ở dưới nền sọ (khoảng 5cm đường kính) và hẹp nhất ở chỗ nối thực quản (khoảng 2,5cm đường kính) 23, 24. Hình thể bên trong của hầu gồm ba vùng từ trên xuống dưới: mũi hầu (tị hầu), miệng hầu (khẩu hầu), thanh hầu 23, 24. 6 Vùng mũi hầu có thành trên gọi là vòm hầu và thành sau là phần niêm mạc trải từ phần giữa nền xương chẩm đến cung trước đốt đội 23, 24.1: Cấu trúc giải phẫu của vùng vòm mũi họng “Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2011” 23 Vòm hầu là phần cao nhất của hầu, nằm ngay dưới thân xương bướm và phần nền xương chẩm, tạo nên phần mái của vòm hầu.
Vùng khẩu cái mềm coi là giới hạn dưới của vòm hầu, ngăn cách vòm hầu với phần miệng hầu 23, 24. Thành trước, vòm hầu liên hệ với ổ mũi sau qua lỗ mũi sau. Thành sau vòm hầu được tạo lần lượt bởi mặt dốc, xương đốt đội và trục đốt sống bên cạnh. Thành sau và thành bên sau là nơi có mô amidan vòm hầu thuộc hệ thống bạch huyết gọi là vòng Waldeyer 23, 24.
Thành bên liên quan đến vùng cận hầu và tấm chân bướm, vùng này có lỗ hầu vòi tai của ống Eustachia thông vòm hầu với ống tai giữa giúp cân bằng áp lực, mỗi lỗ được bao quanh ở bờ sau bởi sụn vòi tai được gọi là gờ vòi 23, 24. Ngách hầu (hố của Rosemuller) là một khe dọc phía sau lỗ hầu vòi tai. Quanh lỗ này, nhất là ở trẻ con, có nhiều mô bạch huyết, tạo thành hạnh nhân. Nếp vòi hầu phía trước gờ vòi do cơ nâng khẩu cái đội lên và nếp vòi hầu ở phía sau trong gờ vòi do cơ vòi hầu đội lên 23, 24.2 Dẫn lưu bạch huyết ở vùng vòm hầu Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết của vòm hầu “Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2011” 23 Mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc của vòm hầu rất phong phú và dày đặc, đặc biệt là ở vị trí nóc vòm, thành sau và thành bên.
Từ vòm hầu, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về ba nhóm bạch huyết chính: chuỗi bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch cổ sau (hạch nhóm gai) và chuỗi hạch sau hầu 23, 24, 25. Dẫn lưu bạch huyết từ vòm hầu qua thành bên hầu đổ vào nhóm hạch ở thành bên, hạch sau hầu. Hạch ở cao nhất của nhóm này được gọi là hạch sau hầu của Rouviere. Từ nhóm hạch ở thành bên hầu này, các nhánh bạch huyết li tâm đổ vào chuỗi bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, trong đó hạch dưới cơ nhị.
8 thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kutner. Một số trường hợp dẫn lưu bạch huyết từ vòm hầu bỏ qua nhóm hạch thành bên hầu này mà đổ thẳng vào chuỗi hạch cổ sâu trên (hạch dưới cơ nhị thân, hay hạch nhóm II). Con đường nữa là dẫn lưu bạch huyết từ vòm hầu đến nhóm hạch cổ sâu ở tam giác cổ sau (các hạch nhóm gai phụ hay hạch nhóm V). Hạch nằm cao nhất của nhánh này nằm ở bên dưới cơ ức đòn chũm, tại đỉnh chũm.
Từ những nhóm hạch chính này, bạch huyết được dẫn lưu tiếp đến hạch cảnh giữa, thấp và hạch cổ sau giữa và thấp. Di căn theo đường bạch huyết có thể lan ra đường giữa, điều này lý giải cho việc di căn hạch cổ đối bên và hai bên. Ung thư vòm hầu ít di căn vào các hạch dưới hàm, dưới cằm, theo đường bạch huyết của vòi nhĩ có thể di căn đến hạch mang tai 23, 24.3 Mô học vòm hầu Niêm mạc vòm hầu đa số được lót bởi biểu mô gai không sừng hóa chiếm khoảng 60%, tỷ lệ này không thay đổi từ 10–80 tuổi và biểu mô hô hấp chiếm khoảng 40% 10. Ở trẻ sơ sinh đủ tháng hay sinh non hầu như niêm mạc vòm hầu chỉ được phủ bởi biểu mô trụ giả tầng đôi khi một số trường hợp thấy được biểu mô gai 24.
Thành sau và phần mái của vòm hầu được lót xen kẽ vùng biểu mô gai và vùng biểu mô hô hấp và hai vùng này ngăn cách với nhau bởi những vùng có biểu mô chuyển tiếp. Vùng khẩu cái mềm thuộc vòm hầu lót bởi biểu mô hô hấp 26. Mô lymphô bao lấy những đám tế bào biểu mô, được viền bởi biểu mô gai không sừng hóa, còn gọi là những đám biểu mô lymphô, những đám tế bào này nhỏ hơn và ít tạo bọc hơn so với ở vùng khẩu cái. Trong mô amidan ở vòm hầu, mô lymphô phát triển thành những trung tâm mầm 24.
Biểu mô gai phần lớn là gai không sừng hóa trừ vùng trong những hốc của vòm hầu. Trong hầu hết các trường hợp đều có mô lymphô hiện diện giữa những tế bào biểu mô lót của hầu và amidan vòi 27.3: Phân bố biểu mô vòm hầu (1) Thành trước vòm hầu, vùng sọc ngang (mũi tên đỏ) phủ biểu mô gai và vùng sọc dọc (mũi tên vàng) biểu mô trụ giả tầng lông chuyển. (2) Thành sau vòm hầu, vùng sọc ngang phủ biểu mô gai và vùng sọc dọc biểu mô trụ giả tầng lông chuyển. “Nguồn: Ali MY, 1965” 27 Hình 1.4: Biểu mô gai sừng hóa vòm hầu (4), (5) “Nguồn: Ali MY, 1965” 27 Biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển bắt màu với mucicarmine có hình ảnh liên tự với biểu mô đường hô hấp trên và có nhiều tế bào đài (tế bào Goblet) xen giữa các tế bào trụ có lông chuyển.
Gần 40% biểu mô thành trước và 15–. 10 20% biểu mô thành sau lót bởi biểu mô trụ giả tầng có lông chuyển. Biểu mô chuyển tiếp hay trung gian có những đặc điểm liên tự như biểu mô chuyển tiếp của đường tiết niệu 27. Lớp dưới niêm vòm hầu có mạng lưới sợi collagen và elastin cùng với nhiều mạch máu, mạch bạch huyết, tuyến tiết dịch thanh và dịch nhầy, đôi khi nằm sâu trong những bó cơ 27.5: Biểu mô vòm hầu: Biểu mô gai không sừng vòm hầu (12).
Biểu trụ giả tầng có lông chuyển (mũi tên) (13). Biểu mô chuyển tiếp (17) “Nguồn: Ali MY, 1965” 27 1.4 Ung thư biểu mô vòm hầu 1.1 Dịch tễ học Carcinôm vòm hầu gặp rất nhiều ở các nước Đông Nam Á, các nước vùng Địa Trung Hải, vùng Bắc cực và các vùng cận Bắc cực của các nước Bắc Mỹ và Grrenland. Vùng dịch tễ chính gồm khu vực nam Trung Quốc, các nước Bắc Phi nói tiếng Amazigh và Ả rập, người Eskimo. Báo cáo của WCRJ 2018 cho thấy sự phân bố không đều giữa các chủng tộc, trong đó 81% trường hợp mắc mới ghi nhận ở Châu Á trong đó Đông Nam Á chiếm 67%, ở Châu Phi chiếm 9%.
Kết quả nghiên cứu thu thập được từ 5 quốc gia có số trường hợp mắc cao nhất cho biết đứng đầu là Trung Quốc (42000 trường hợp), kế đến Indonesia (13084 trường hợp), Việt Nam (4931 trường hợp) ở vị trí thứ 3, Ấn Độ (3947 trường hợp) và Malaysia (2030 trường hợp) 28, 29.