Khảo sát phản ứng đóng vòng của (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one, xúc tác FeCl3·6H2O trong điều kiện đun hoàn lưu dung môi ethanol/methanol và không dung môi chiếu xạ vi sóng

Khóa luận khảo sát phản ứng đóng vòng của dẫn xuất 2′-aminochalcone tại ĐH Sư phạm Kỹ thuật TP.HCM

• Tác giả: Võ Thị Diễn
• Người hướng dẫn: PGS. Hoàng Minh Hảo
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Khảo sát phản ứng đóng vòng của (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one, xúc tác FeCl3·6H2O trong điều kiện đun hoàn lưu dung môi ethanol/methanol và không dung môi chiếu xạ vi sóng
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về phản ứng đóng vòng 2 aminochalcone tại ĐH SPKT

Nghiên cứu dị vòng nitơ giữ vị trí then chốt trong hóa dược hiện đại. Hợp chất 2′-aminochalcone mang cấu trúc enone liên hợp gắn nhóm amine nucleophile. Cấu trúc này tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đóng vòng nội phân tử. Đề tài tại Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP.HCM tập trung khảo sát quá trình chuyển hóa này trên mô hình dẫn xuất chứa nguyên tử fluor. Dẫn xuất mục tiêu được ký hiệu là VD01, tên khoa học là (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one. Hợp chất được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt giữa 2′-aminoacetophenone và 2-fluorobenzaldehyde. Nghiên cứu sử dụng xúc tác muối sắt FeCl3·6H2O thân thiện môi trường. Hai phương pháp thực nghiệm chính bao gồm đun hoàn lưu dung môi ethanol/methanol và chiếu xạ vi sóng không dung môi. Quá trình đóng vòng mở ra lộ trình điều chế các khung phân tử azaflavanone và quinoline. Đây là các nhóm hoạt chất tiềm năng trong điều trị ung thư, kháng viêm và ức chế vi khuẩn. Kết quả nghiên cứu khẳng định tính khả thi của quy trình tổng hợp xanh. Nghiên cứu cũng cung cấp cơ sở dữ liệu phổ quan trọng phục vụ phân tích hóa sinh ứng dụng.

1.1. Cấu trúc và hoạt tính sinh học của dẫn xuất chalconoid

Chalconoid là nhóm hợp chất hữu cơ thứ sinh phổ biến trong giới thực vật. Phân tử sở hữu khung liên kết 1,3-diarylprop-2-en-1-one đặc trưng. Nhóm hợp chất này sở hữu phổ hoạt tính sinh học rộng rãi. Các thử nghiệm y sinh ghi nhận khả năng kháng oxy hóa, chống khối u và tiêu diệt vi khuẩn. Khi gắn thêm nhóm amino ở vị trí 2′, chalcone trở thành tiền chất giá trị. Nhóm amino kích hoạt khả năng tấn công nucleophile vào liên kết đôi bất bão hòa. Cơ chế này tạo ra các dị vòng azaflavanone tương tự flavanone tự nhiên. Nhiều công bố quốc tế chứng minh azaflavanone có thể ức chế tế bào ung thư bạch cầu HL-60 với chỉ số IC50 thấp vượt trội. Cấu trúc dị vòng còn hỗ trợ ức chế sự trùng hợp vi ống tubulin hiệu quả.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu đề tài khóa luận tại HCMUTE

Khóa luận tốt nghiệp tại Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP.HCM hướng đến hai mục tiêu cốt lõi. Đầu tiên, đề tài hoàn thiện quy trình điều chế chalcone mang nhóm thế 2-fluorophenyl từ nguyên liệu ban đầu. Phản ứng ngưng tụ kiềm Claisen–Schmidt được kiểm soát để đạt độ sạch tối ưu. Mục tiêu thứ hai tập trung vào phản ứng dị thể hóa dị vòng với xúc tác FeCl3·6H2O. Quá trình khảo sát đánh giá trực tiếp hiệu quả giữa gia nhiệt hồi lưu cổ điển và kích hoạt sóng vi ba. Các thông số nhiệt độ từ 60 °C đến 100 °C cùng mốc thời gian phản ứng được đo đạc chặt chẽ. Sản phẩm tạo thành được phân lập bằng sắc ký cột. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C NMR dùng để xác định chính xác cấu trúc hóa học.

II. Phân tích khó khăn trong phản ứng đóng vòng 2 aminochalcone

Tổng hợp dị vòng quinoline và azaflavanone đối mặt nhiều rào cản kỹ thuật. Phương pháp truyền thống thường cần các acid Lewis mạnh như TiCl4, AlCl3 hoặc BF3·OEt2. Các hóa chất này độc hại, dễ hút ẩm và ăn mòn thiết bị phản ứng mạnh. Quá trình xử lý sau phản ứng phát sinh lượng lớn chất thải nguy hại. Dung môi hữu cơ độc hại như benzen hay diclorometan cũng gây ô nhiễm môi trường. Ngoài ra, tính chọn lọc lập thể của phản ứng đóng vòng nội phân tử chịu ảnh hưởng bởi nhóm thế trên vòng thơm. Sự hiện diện của nguyên tử fluor ở vị trí ortho tạo hiệu ứng cảm ứng rút electron mạnh. Yếu tố này làm thay đổi mật độ điện tích tại tâm phản ứng electrophile. Phản ứng đun hồi lưu cổ điển tiêu tốn nhiều thời gian và năng lượng. Thời gian phản ứng kéo dài tới 14 giờ dễ tạo nhiều sản phẩm phụ khó phân tách. Do đó, nhu cầu cấp thiết là tìm kiếm hệ xúc tác thân thiện và công nghệ hỗ trợ xanh. Khóa luận tại HCMUTE giải quyết trực tiếp bài toán này thông qua xúc tác sắt III ngậm nước và vi sóng.

2.1. Hạn chế của các hệ xúc tác truyền thống

Các xúc tác acid vô cơ truyền thống đòi hỏi điều kiện vận hành nghiêm ngặt. Phản ứng thường yêu cầu môi trường khan tuyệt đối và thiết bị chịu ăn mòn cao. Việc trung hòa lượng dư acid tạo ra nhiều muối thải vô cơ khó xử lý. Thêm vào đó, xúc tác đồng thể không thể thu hồi sau khi hoàn tất phản ứng. Chi phí vận hành công nghiệp vì vậy tăng cao rõ rệt. Những xúc tác kim loại chuyển tiếp quý như palađi hay bạch kim lại có giá thành đắt đỏ. Khả năng nhiễm vết kim loại nặng độc hại vào sản phẩm dược liệu là nguy cơ lớn. Việc thay thế bằng muối sắt clorua ngậm nước FeCl3·6H2O đem lại tính an toàn sinh học vượt bậc.

2.2. Ảnh hưởng của nhóm thế fluor đối với phản ứng đóng vòng

Nguyên tử fluor mang độ âm điện lớn nhất trong bảng tuần hoàn hóa học. Khi gắn tại vị trí 2 của vòng thơm, fluor gây hiệu ứng rút electron qua liên kết sigma. Mật độ điện tích trên hệ liên hợp nối đôi alpha, beta bị biến đổi sâu sắc. Điều này ảnh hưởng trực tiếp đến động học của phản ứng cộng ái nhân nội phân tử. Nhóm amino ở vòng bên cạnh phải vượt qua rào cản năng lượng hoạt hóa để đóng vòng. Tùy thuộc vào môi trường phản ứng, hướng đóng vòng có thể rẽ nhánh. Dung môi alcohol có thể tham gia tương tác solvate hóa, làm đổi hướng tạo dẫn xuất 4-alkoxyquinoline. Việc kiểm soát chọn lọc phản ứng đòi hỏi tối ưu hóa chính xác nhiệt độ và xúc tác.

III. Phương pháp tối ưu phản ứng đóng vòng 2 aminochalcone mới

Nhóm tác giả tại HCMUTE đã triển khai hai giải pháp kỹ thuật song song nhằm tối ưu hóa quy trình. Giải pháp thứ nhất sử dụng phương pháp đun hoàn lưu truyền thống trong dung môi ethanol và methanol. Tác chất VD01 phản ứng cùng xúc tác FeCl3·6H2O trong các khoảng thời gian 7,0 giờ và 14,0 giờ. Giải pháp thứ hai ứng dụng công nghệ vi sóng không dung môi tiên tiến. Hỗn hợp phản ứng gồm 50 mg chalcone và FeCl3·6H2O theo tỷ lệ mol 1,00:2,50. Tác chất được nghiền mịn cẩn thận trong cối sứ trước khi nạp vào ống phản ứng 10 mL. Chiếu xạ vi sóng được khảo sát ở ba mức nhiệt độ 60 °C, 80 °C và 100 °C với thời gian 0,5 giờ và 1,0 giờ. Sau phản ứng, hỗn hợp được hòa tan bằng diclorometan rồi lọc bỏ cặn sắt rắn. Tiến trình chuyển hóa được theo dõi sát sao bằng sắc ký lớp mỏng dưới bước sóng 254 nm và 365 nm. Tinh chế sản phẩm qua sắc ký cột silica gel giúp thu hồi hợp chất mục tiêu đạt độ sạch phân tích.

3.1. Kỹ thuật đun hoàn lưu dung môi ethanol và methanol

Phương pháp đun hoàn lưu dung môi rượu cung cấp nhiệt lượng ổn định cho hệ phản ứng. Hỗn hợp chalcone VD01 và FeCl3·6H2O được khuấy hồi lưu liên tục ở điểm sôi của dung môi. Sau 7,0 giờ phản ứng, sắc ký lớp mỏng ghi nhận sự chuyển hóa một phần tác chất thành vết sản phẩm mới. Khi kéo dài thời gian phản ứng lên 14,0 giờ, tác chất VD01 biến mất hoàn toàn. Sản phẩm chính được phân lập và xác định là dẫn xuất 4-alkoxy-2-phenylquinoline. Dung môi ethanol hoặc methanol đã tham gia trực tiếp vào cấu trúc phân tử cuối cùng. Quy trình chiết lỏng-lỏng bằng nước và diclorometan giúp loại bỏ hoàn toàn xúc tác muối sắt. Kết quả chứng minh vai trò đa chức năng của dung môi alcohol trong phản ứng vòng hóa.

3.2. Đột phá từ chiếu xạ vi sóng không dung môi

Công nghệ chiếu xạ vi sóng không dung môi mang lại bước tiến lớn về hiệu quả năng lượng. Năng lượng vi sóng tương tác trực tiếp với các phân tử phân cực, tạo hiệu ứng gia nhiệt đồng đều và siêu tốc. Thời gian phản ứng được rút ngắn từ hàng chục giờ xuống chỉ còn từ 30 phút đến 1 giờ. Ở các mốc nhiệt độ 60 °C, 80 °C và 100 °C, quá trình chuyển hóa diễn ra mạnh mẽ mà không cần dung môi hữu cơ. Tỷ lệ mol xúc tác 2,50 hỗ trợ bề mặt tiếp xúc đồng nhất sau giai đoạn nghiền cơ học. Sau phản ứng, thao tác xử lý mẫu rất đơn giản chỉ bằng việc rửa lọc dung môi hữu cơ bay hơi nhanh. Phương pháp này giảm thiểu phát thải và nâng cao hiệu suất tổng hợp.

IV. Đánh giá ứng dụng từ phản ứng đóng vòng 2 aminochalcone

Nghiên cứu tại Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP.HCM mở ra giải pháp tổng hợp dị vòng xanh và kinh tế. Việc sử dụng xúc tác muối sắt FeCl3·6H2O thay thế các hóa chất độc hại đem lại giá trị bảo vệ môi trường cao. Kết quả thực nghiệm xác lập các thông số tối ưu cho phản ứng đóng vòng 2′-aminochalcone dưới bức xạ vi sóng. Sản phẩm đóng vòng thu được mang khung quinoline và azaflavanone có giá trị ứng dụng to lớn trong y dược. Các dẫn xuất này có tiềm năng cao trong ức chế tế bào ung thư vú, ung thư phổi và ung thư máu. Ngoài ra, khả năng ức chế trùng hợp tubulin tương đương colchicine hứa hẹn tạo ra thế hệ thuốc hóa trị mới. Quy trình chiếu xạ vi sóng không dung môi đáp ứng 12 nguyên tắc hóa học xanh. Thời gian phản ứng giảm đáng kể giúp tiết kiệm điện năng và giảm phát thải khí nhà kính. Đề tài đóng góp nền tảng dữ liệu thực nghiệm quan trọng cho các nghiên cứu hóa dược chuyên sâu tiếp theo.

4.1. Tiềm năng phát triển thuốc kháng ung thư và kháng sinh

Dị vòng quinolone và azaflavanone là những khung cấu trúc vàng trong hóa dược. Các phân tử này ức chế enzyme topoisomerase và protein tubulin của tế bào ung thư. Dữ liệu y sinh cho thấy các dẫn xuất này nhạy cảm cao với tế bào ung thư vú MCF-7 và ung thư phổi A-549. Đặc biệt, sự hiện diện của nguyên tử fluor giúp cải thiện độ hòa tan trong lipid và tăng tính khả dụng sinh học. Ngoài hoạt tính kháng ung thư, khung phân tử còn thể hiện khả năng ức chế vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn kháng thuốc. Việc tổng hợp thành công các dẫn xuất này mở đường cho quá trình bào chế thuốc mới an toàn và hiệu quả hơn.

4.2. Định hướng mở rộng quy mô hóa học xanh bền vững

Quy trình chiếu xạ vi sóng không dung môi mở ra tiềm năng áp dụng ở quy mô sản xuất công nghiệp. Phương pháp loại bỏ hoàn toàn các dung môi hữu cơ bay hơi độc hại. Lượng xúc tác muối sắt FeCl3·6H2O có chi phí mua sắm thấp và dễ dàng xử lý trung hòa. Nghiên cứu trong tương lai có thể hướng tới việc cố định xúc tác muối sắt lên chất mang rắn như oxit silic hoặc than hoạt tính để tái sử dụng nhiều chu kỳ. Thiết bị vi sóng dòng chảy liên tục cũng có thể được áp dụng để tăng sản lượng tổng hợp. Đây là giải pháp sản xuất xanh lý tưởng cho ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm Việt Nam.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hợp chất chalconoid và các dẫn xuất đóng vòng dị vòng chứa nitrogen có ý nghĩa quan trọng trong hóa học dược phẩm nhờ phổ hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, kháng viêm, chống oxy hóa, kháng đái tháo đường và gây độc tế bào ung thư. Trong cấu trúc chalcone, sự hiện diện của nhóm thế amino (–NH2) tại vị trí ortho trên vòng thơm A (dẫn xuất 2′-aminochalcone) tạo điều kiện cho phản ứng đóng vòng nội phân tử thông qua cơ chế cộng ái nhân của nguyên tử nitrogen vào liên kết đôi bất bão hòa α,β. Đồng thời, việc đưa nguyên tử halogen như fluorine (–F) vào khung phân tử là hướng tiếp cận có giá trị nhằm làm thay đổi tính chất hóa lý, hỗ trợ phát hiện các hoạt tính dược lý mới vốn hiếm gặp trong tự nhiên.

Mặc dù các khung cấu trúc quinoline và quinolone có ứng dụng lâm sàng rộng rãi (như thuốc chống sốt rét chloroquine, mefloquine hay các kháng sinh quinolone), các quy trình tổng hợp cổ điển (Friedländer, Döbner–Von Miller, Pfitzinger) thường bộc lộ nhiều hạn chế: trải qua nhiều giai đoạn trung gian, sử dụng hóa chất độc hại, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và hiệu suất thấp. Phương pháp đóng vòng dẫn xuất 2′-aminochalcone là giải pháp thay thế hiệu quả. Tuy nhiên, phần lớn nghiên cứu trước đây dùng xúc tác acid vô cơ hoặc acid Lewis cố định trên chất mang rắn (silica gel, alumina) đòi hỏi quy trình tiền xử lý phức tạp, tiêu tốn thời gian hoạt hóa và năng lượng. Việc nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường phản ứng (có dung môi so với không dung môi vi sóng) và sử dụng xúc tác acid Lewis giá thành thấp, ít độc hại như FeCl3·6H2O trực tiếp trong hệ phản ứng vẫn còn hạn chế.

Khóa luận xác định các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

1. Tổng hợp và tinh sạch 01 dẫn xuất 2′-aminochalcone là (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt giữa 2′-aminoacetophenone và 2-fluorobenzaldehyde trong môi trường base.
2. Khảo sát phản ứng đóng vòng của dẫn xuất 2′-aminochalcone vừa tổng hợp sử dụng xúc tác FeCl3·6H2O ở hai điều kiện:
   • Điều kiện đun hoàn lưu trong dung môi ethanol và methanol ở các mốc thời gian 7,0 giờ và 14,0 giờ.
   • Điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi tại các mức nhiệt độ 60, 80 và 100 °C trong các khoảng thời gian 0,5 giờ và 1,0 giờ.

Đối tượng nghiên cứu của đề tài gồm hai thành phần: dẫn xuất 2′-aminochalcone (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one (ký hiệu VD01) và cơ chế hóa học của phản ứng tổng hợp cũng như phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất quinoline/quinolone. Phạm vi thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh; các phép đo phổ NMR và MS phục vụ xác định cấu trúc được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam; thời gian hoàn thành nghiên cứu vào tháng 07 năm 2025.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng trên nền tảng lý thuyết phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt và phản ứng cộng aza-Michael nội phân tử. Bản chất phản ứng Claisen–Schmidt là sự cộng aldol chéo giữa một hợp chất carbonyl có proton α (2′-aminoacetophenone) và hợp chất carbonyl thơm không có proton α (2-fluorobenzaldehyde), giải phóng phân tử nước để tạo cầu nối enone bất bão hòa liên hợp. Đối với phản ứng đóng vòng, nguyên tử nitrogen của nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân ái nhân tấn công vào carbon β (Cβ) phân cực dương của cầu nối enone. Dưới tác dụng xúc tác của acid Lewis FeCl3·6H2O kết hợp với tính chất của môi trường phản ứng (dung môi alcohol hoặc không dung môi chiếu xạ vi sóng), quá trình đóng vòng định hướng tạo thành các khung dị vòng 6 cạnh có mức độ bất bão hòa và nhóm thế khác nhau: dẫn xuất 4-alkoxy-2-phenylquinoline hoặc 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone (azaflavanone).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Đun khuấy từ ở nhiệt độ phòng đối với phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt; đun hồi lưu cách nhiệt đối với phản ứng trong dung môi alcohol; chiếu xạ vi sóng đơn mode không dung môi bằng hệ thống tổng hợp chuyên dụng.
• Phương pháp phân lập và tinh sạch: Chiết lỏng–lỏng phân bố giữa pha nước và pha dung môi hữu cơ (dichloromethane - DCM); làm khan bằng sodium sulfate khan (Na2SO4); sắc ký cột cổ điển (CC) sử dụng pha tĩnh silica gel 60; kỹ thuật kết tinh lại trong dung môi hữu cơ.
• Phương pháp kiểm tra độ tinh sạch và phân tích cấu trúc: Sắc ký lớp mỏng (TLC) pha thường trên bản nhôm tráng sẵn silica gel 60 F254, soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và 365 nm; đo nhiệt độ nóng chảy bằng phương pháp ống mao quản trên ống Thiele; quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và phổ tương quan 2D HSQC); phổ khối lượng (MS) xác định tỉ số m/z.

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được kiểm soát từ các hóa chất tinh khiết phân tích: 2′-aminoacetophenone 97% (Aladdin, Trung Quốc), 2-fluorobenzaldehyde 97% (Acros Organics, Bỉ), FeCl3·6H2O ≥ 99,0% (Xilong, Trung Quốc), KOH ≥ 85,0% (Xilong), silica gel 60 kích thước hạt 0,040–0,063 mm (Merck, Đức), cùng các dung môi n-hexane, ethyl acetate, ethanol, methanol, dichloromethane đạt độ tinh khiết ≥ 96% đến 99,99% (Fisher, Chemsol). Thiết bị tổng hợp vi sóng là hệ thống Discover 2.0 (hãng CEM). Dữ liệu phổ được ghi trên máy quang phổ NMR Bruker Biospin Avance NEO tần số 500 MHz hoặc 600 MHz và hệ thống LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan về chalconoid và phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất quinoline, quinolone

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, hoạt tính sinh học và phương pháp tổng hợp chalconoid, azaflavanone và 4-alkoxy-2-phenylquinoline. Tác giả phân tích cơ chế phản ứng Claisen–Schmidt dưới xúc tác acid và base, trong đó chỉ rõ xúc tác base phù hợp cho các cơ chất acetophenone thông thường nhưng kém hiệu quả nếu benzaldehyde mang nhóm thế hydroxy tự do do tạo muối phenolate làm triệt tiêu tính electrophile của carbonyl. Khảo sát tài liệu về phản ứng đóng vòng 2′-aminochalcone cho thấy sự đa dạng của các hệ xúc tác: xúc tác acid Brønsted (H3PO4, CH3COOH), acid phosphoric bất đối (CPA cho độ chọn lọc đối quang đến 94% ee), base hữu cơ (piperidine/KOH phản ứng trong 2,0 phút), xúc tác lỏng ion phòng ([bmim]BF4 thu hồi 3 lần) và acid Lewis (InCl3, Ce(SO4)2·4H2O, FeCl3·6H2O).

Đặc biệt, tác giả đối chiếu việc gia nhiệt truyền thống với kỹ thuật chiếu xạ vi sóng. Vi sóng (tần số 0,3–300 GHz) tương tác trực tiếp với các phân tử phân cực qua chuyển động quay, tạo hiệu ứng gia nhiệt đồng đều trong thể tích phản ứng mà không qua bề mặt truyền nhiệt trung gian, giúp rút ngắn thời gian từ vài giờ xuống vài phút, triệt tiêu phản ứng phụ và nâng cao hiệu suất. Chương 1 làm nổi bật khoảng trống nghiên cứu: các công bố về xúc tác rắn vi sóng trước đó đều phải tốn từ 4 đến 8 giờ nung sấy silica gel ở 150 °C để cố định xúc tác; đồng thời nghiên cứu về việc sử dụng trực tiếp muối FeCl3·6H2O không qua chất mang trong điều kiện vi sóng chưa từng được công bố.

Chương 2: Thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thao tác phòng thí nghiệm, định lượng hóa chất, thông số vận hành thiết bị và quy trình tinh chế cho từng phản ứng:

• Phản ứng tổng hợp dẫn xuất chalcone VD01: Phối trộn 2′-aminoacetophenone (3,70 mmol; 500,09 mg; 0,45 mL) và 2-fluorobenzaldehyde (3,70 mmol; 459,21 mg; 0,39 mL) theo tỉ lệ mol 1,00:1,00 trong 3,10 mL ethanol 96% v/v, thêm 6,00 mL dung dịch KOH 20% w/v. Phản ứng khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 4,0 giờ. Hỗn hợp sau đó được chiết lỏng-lỏng bằng DCM (3 lần × 20 mL) với 20 mL nước cất, làm khan bằng Na2SO4, thu hồi dung môi và tinh sạch qua cột silica gel hệ n-hexane–ethyl acetate (95:5), kết tinh lại và rửa tinh thể bằng nước cất lạnh.
• Khảo sát đóng vòng trong điều kiện đun hoàn lưu có dung môi: Sử dụng 50,00 mg VD01 (0,21 mmol) và 140,04 mg FeCl3·6H2O (0,52 mmol), tỉ lệ mol tác chất : xúc tác cố định là 1,00:2,50 trong 10,00 mL ethanol 96% v/v hoặc methanol 96% v/v. Phản ứng đun hoàn lưu được theo dõi tại hai mốc 7,0 giờ và 14,0 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được cô quay loại dung môi, phân bố trong DCM/H2O (3 lần × 20 mL DCM), làm khan và tinh sạch bằng sắc ký cột với hệ n-hexane–ethyl acetate (95:5) để thu nhận VD02 (dung môi ethanol) hoặc VD05 (dung môi methanol).
• Khảo sát đóng vòng trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi: Nghiền mịn 50,00 mg VD01 (0,21 mmol) trong cối mã não, phối trộn cùng 140,04 mg FeCl3·6H2O (0,52 mmol, tỉ lệ mol 1,00:2,50) và nghiền đồng nhất thể rắn. Chuyển toàn bộ hỗn hợp vào ống phản ứng chuyên dụng (vessel 10 mL) của máy Discover 2.0. Thiết lập các thông số khảo sát gồm 3 mức nhiệt độ (60 °C, 80 °C, 100 °C) kết hợp 2 mức thời gian (0,5 giờ và 1,0 giờ). Sau chiếu xạ, sản phẩm được hòa tan giải ly bằng DCM, lọc bỏ cặn rắn vô cơ, cô quay chân không và tinh sạch qua cột sắc ký để thu nhận sản phẩm đóng vòng VD07.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày các dữ liệu thực nghiệm về tinh sạch, nhiệt độ nóng chảy, biện giải phổ và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng:

• Hợp chất VD01: Thu được ở dạng rắn màu vàng sáng, tinh sạch hoàn toàn trên TLC (hệ giải ly n-hexane–ethyl acetate 90:10). Phổ 1H-NMR và 13C-NMR xác nhận cấu trúc (E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one với hằng số ghép cặp trans đặc trưng của hai proton olefinic trên cầu nối enone.
• Hợp chất VD02 và VD05 (phản ứng có dung môi alcohol): Cấu trúc được xác định lần lượt là 4-ethoxy-2-(2-fluorophenyl)quinoline (VD02) và 2-(2-fluorophenyl)-4-methoxyquinoline (VD05). Phổ khối lượng MS và phổ NMR chứng minh sự gắn kết của nhóm alkoxy (ethoxy hoặc methoxy) tương ứng từ dung môi alcohol vào vị trí C4 của nhân quinoline, kèm theo sự thơm hóa hoàn toàn dị vòng nitrogen. Kéo dài thời gian phản ứng từ 7,0 giờ lên 14,0 giờ giúp chuyển hóa triệt để tác chất VD01, nâng cao hiệu suất phân lập của cả hai hợp chất.
• Hợp chất VD07 (phản ứng không dung môi vi sóng): Khác biệt hoàn toàn với phản ứng trong dung môi alcohol, sản phẩm đóng vòng dưới vi sóng không bị alkoxy hóa và giữ nguyên nhóm carbonyl ở vị trí C4, được xác định là dẫn xuất 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone. Khảo sát nhiệt độ cho thấy tại 60 °C phản ứng diễn ra chưa hoàn toàn; khi tăng lên 80 °C hiệu suất đạt cực đại; nhưng tiếp tục tăng lên 100 °C xuất hiện nhiều vết sản phẩm phụ phân hủy trên bản mỏng TLC, dẫn đến suy giảm hiệu suất thu hồi.
• Cơ chế phản ứng đề xuất: Tác giả xây dựng sơ đồ cơ chế phân tử minh họa vai trò của xúc tác FeCl3·6H2O. Trong môi trường alcohol, xúc tác acid Lewis phối trí với carbonyl kích hoạt phản ứng cộng phân tử alcohol và đóng vòng tạo quinoline nhân thơm gắn nhóm alkoxy. Trong điều kiện vi sóng không dung môi, ion Fe3+ hoạt hóa chọn lọc liên kết carbonyl, thúc đẩy quá trình cộng nội phân tử aza-Michael thuần túy của nhóm –NH2 vào Cβ tạo khung azaflavanone (VD07) mà không diễn ra phản ứng thế hay oxy hóa sâu.

---

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã hoàn thành tổng hợp và xác định cấu trúc của 04 hợp chất hữu cơ (VD01, VD02, VD05, VD07). Số liệu thực nghiệm chi tiết về điều kiện và hiệu suất tinh sạch được tổng hợp trong bảng sau:

Mã hợp chất	Tên hóa học IUPAC	Điều kiện phản ứng	Thông số thời gian & nhiệt độ	Hiệu suất tinh sạch (%)	Ghi chú cấu trúc
VD01	(E)-1-(2-aminophenyl)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-one	Dung môi Ethanol 96%, xúc tác KOH 20% w/v	4,0 h; Nhiệt độ phòng	Thu nhận tinh thể sạch	2′-Aminochalcone tiền chất
VD02	4-ethoxy-2-(2-fluorophenyl)quinoline	Dung môi Ethanol 96%, xúc tác FeCl3·6H2O (1:2,5)	Đun hoàn lưu 7,0 h Đun hoàn lưu 14,0 h	Sản phẩm phụ còn nhiều 37,9% (tối đa)	Dẫn xuất quinoline ethoxy hóa (Hợp chất mới)
VD05	2-(2-fluorophenyl)-4-methoxyquinoline	Dung môi Methanol 96%, xúc tác FeCl3·6H2O (1:2,5)	Đun hoàn lưu 7,0 h Đun hoàn lưu 14,0 h	Chuyển hóa chưa hết 34,1% (tối đa)	Dẫn xuất quinoline methoxy hóa
VD07	Dẫn xuất 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone	Không dung môi, xúc tác FeCl3·6H2O (1:2,5), chiếu xạ vi sóng	60 °C (0,5 h & 1,0 h) 80 °C (1,0 h) 100 °C (0,5 h & 1,0 h)	Hiệu suất thấp 25,0% (tối đa) Xuất hiện phân hủy	Dẫn xuất azaflavanone

Đóng góp khoa học của khóa luận:

• Tổng hợp thành công hợp chất mới: Hợp chất VD02 (4-ethoxy-2-(2-fluorophenyl)quinoline) được xác nhận là cấu trúc mới chưa từng công bố trên thế giới, căn cứ theo kết quả tra cứu cấu trúc hóa học trên hệ thống cơ sở dữ liệu SciFinder được thực hiện tại Đại học Y khoa Đài Bắc (Taipei Medical University, Đài Loan) vào tháng 07 năm 2025.
• Làm sáng tỏ tính chọn lọc hướng sản phẩm theo môi trường phản ứng: Khóa luận chứng minh việc chuyển đổi môi trường từ dung môi alcohol sang không dung môi vi sóng làm thay đổi hoàn toàn bản chất sản phẩm đóng vòng của cùng một tác chất 2′-aminochalcone (VD01) dưới cùng một xúc tác FeCl3·6H2O. Trong dung môi alcohol, phản ứng ưu tiên tạo khung thơm quinoline gắn nhóm alkoxy tương ứng (4-ethoxy hoặc 4-methoxy) với hiệu suất tối ưu ở thời gian 14,0 giờ; ngược lại, phản ứng vi sóng không dung môi chỉ định hướng tạo khung azaflavanone (dihydro-4-quinolone).
• Cải tiến quy trình tổng hợp theo hướng hóa học xanh: Khóa luận thiết lập thành công phương pháp đóng vòng vi sóng pha rắn trực tiếp với xúc tác FeCl3·6H2O không cần chất mang. Quy trình này loại bỏ hoàn toàn các công đoạn chuẩn bị chất mang phức tạp (như nung sấy silica gel từ 4 đến 8 giờ ở nhiệt độ cao) mà các nghiên cứu trước đây đòi hỏi, giảm thiểu lượng dung môi hữu cơ độc hại và rút ngắn thời gian phản ứng từ hàng chục giờ xuống còn 1,0 giờ.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận còn một số hạn chế gắn liền với phạm vi thực nghiệm:

• Nghiên cứu mới dừng lại ở việc khảo sát phản ứng đóng vòng trên 01 mô hình dẫn xuất chalcone cụ thể mang nhóm thế 2-fluoro trên vòng B; chưa khảo sát mở rộng trên dãy đồng đẳng có các nhóm thế hút/đẩy điện tử khác nhau hoặc vị trí thế khác (meta, para) để đánh giá quy luật ảnh hưởng điện tử và hiệu ứng lập phương.
• Hiệu suất phân lập của các sản phẩm đóng vòng nhìn chung ở mức trung bình (dao động từ 25,0% đối với VD07 đến 37,9% đối với VD02), quá trình tinh sạch còn phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật sắc ký cột thủ công tiêu tốn dung môi giải ly.
• Đề tài chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa hoặc độc tính tế bào ung thư) của 04 hợp chất đã tổng hợp sạch nhằm chứng minh giá trị dược lý thực tế.

Hướng nghiên cứu mở rộng được đề xuất:

• Mở rộng tổng hợp thư viện các dẫn xuất 2′-aminochalcone mang các nhóm thế halogen khác (–Cl, –Br, –CF3) hoặc nhóm đẩy điện tử (–OCH3, –CH3) để khảo sát toàn diện khả năng đóng vòng dưới xúc tác FeCl3·6H2O.
• Tối ưu hóa sâu hơn các thông số của phản ứng vi sóng không dung môi (công suất phát xạ vi sóng, tỉ lệ nạp xúc tác, thời gian làm nguội) nhằm hạn chế sự tạo thành sản phẩm phụ và nâng cao hiệu suất phân lập của dẫn xuất azaflavanone.
• Gửi mẫu các hợp chất tinh sạch (đặc biệt là hợp chất mới VD02) để thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học, định hướng ứng dụng trong hóa dược.

---

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn đối với sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa Hữu cơ, Hóa Dược và Công nghệ Hóa sinh:

• Phần tổng quan tài liệu (Chương 1) là nguồn tham khảo hệ thống về phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt, cơ chế đóng vòng aza-Michael và các hệ xúc tác đồng thể/dị thể chuyển hóa chalconoid thành hợp chất dị vòng quinoline/quinolone.
• Phần quy trình thực nghiệm (Chương 2) cung cấp các thông số định lượng chính xác (tỉ lệ mol tác chất, thể tích dung môi, cách thức nghiền trộn không dung môi, thao tác trên vessel 10 mL của hệ vi sóng Discover 2.0) giúp ích cho việc thiết kế các phản ứng tổng hợp pha rắn hỗ trợ vi sóng.
• Dữ liệu phổ (1H, 13C-NMR, MS) và biện giải cấu trúc (Chương 3) là tài liệu đối sánh tin cậy cho những nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline chứa fluorine hoặc nghiên cứu cơ chế phản ứng ghép đôi và đóng vòng có sự tham gia của xúc tác muối sắt(III).

---

Câu hỏi thường gặp

1. Bản chất cấu trúc của sản phẩm đóng vòng thay đổi như thế nào khi chuyển đổi giữa điều kiện đun hoàn lưu có dung môi và chiếu xạ vi sóng không dung môi?
Trong điều kiện đun hoàn lưu dung môi alcohol (ethanol hoặc methanol), phản ứng đóng vòng VD01 xúc tác FeCl3·6H2O tạo thành dẫn xuất quinoline thơm hóa mang nhóm alkoxy ở vị trí số 4 (4-ethoxy-2-(2-fluorophenyl)quinoline - VD02 hoặc 2-(2-fluorophenyl)-4-methoxyquinoline - VD05). Ngược lại, trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi, phản ứng đóng vòng chỉ thực hiện phản ứng cộng nội phân tử đơn thuần để tạo thành dẫn xuất dihydro chứa nhóm carbonyl là 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone (azaflavanone - VD07).

2. Tỉ lệ mol giữa tác chất 2′-aminochalcone (VD01) và xúc tác FeCl3·6H2O được cố định ở mức bao nhiêu trong các khảo sát đóng vòng?
Trong toàn bộ các thí nghiệm khảo sát đóng vòng (cả đun hoàn lưu dung môi và vi sóng không dung môi), tỉ lệ mol giữa tác chất VD01 và xúc tác FeCl3·6H2O được cố định ở mức 1,00 : 2,50 (tương ứng 50,00 mg VD01 với 140,04 mg xúc tác FeCl3·6H2O).

3. Hợp chất nào trong nghiên cứu được xác định là hợp chất mới và căn cứ xác nhận là gì?
Hợp chất VD02 (4-ethoxy-2-(2-fluorophenyl)quinoline) là hợp chất mới. Tính mới được xác nhận thông qua kết quả tra cứu cấu trúc trên hệ thống cơ sở dữ liệu chuyên ngành SciFinder thực hiện tại Đại học Y khoa Đài Bắc (Taipei Medical University, Đài Loan) vào tháng 07 năm 2025.

4. Vì sao quy trình vi sóng trong khóa luận này được xem là cải tiến xanh hơn so với các công bố sử dụng xúc tác acid Lewis trước đây?
Các công bố trước đây thường sử dụng xúc tác acid Lewis cố định trên silica gel hoặc alumina, đòi hỏi phải nung sấy chất mang ở 150 °C trong từ 4 đến 8 giờ trước khi tẩm xúc tác. Quy trình của khóa luận phối trộn và nghiền trực tiếp muối FeCl3·6H2O với tác chất trong cối mã não rồi chiếu xạ vi sóng không dung môi, loại bỏ hoàn toàn giai đoạn chuẩn bị chất mang tốn năng lượng, không dùng dung môi phản ứng và rút ngắn thời gian xử lý xuống còn 0,5 đến 1,0 giờ.

5. Tại sao nhiệt độ 80 °C được xem là nhiệt độ tối ưu cho phản ứng chiếu xạ vi sóng tạo hợp chất VD07?
Khi khảo sát ở 3 mức nhiệt độ (60 °C, 80 °C và 100 °C), ở 60 °C phản ứng chuyển hóa chưa triệt để tác chất; ở 80 °C trong thời gian 1,0 giờ phản ứng cho hiệu suất phân lập cao nhất là 25,0%; khi nâng nhiệt độ lên 100 °C, sản phẩm bắt đầu bị phân hủy tạo nhiều vết phụ trên bản mỏng TLC, làm giảm hiệu suất thu hồi sản phẩm tinh khiết.

---

Kết luận

Khóa luận của tác giả Võ Thị Diễn đã tổng hợp thành công dẫn xuất 2′-aminochalcone mang nguyên tử fluorine (VD01) thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt với độ sạch cao. Công trình đã làm sáng tỏ ảnh hưởng quyết định của môi trường phản ứng đến hướng đóng vòng xúc tác bởi FeCl3·6H2O: điều kiện đun hoàn lưu trong dung môi ethanol/methanol tạo dẫn xuất 4-alkoxyquinoline (trong đó VD02 là hợp chất mới được công nhận trên SciFinder), trong khi điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi định hướng chọn lọc tạo dẫn xuất 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone (VD07). Kết quả nghiên cứu đóng góp một quy trình tổng hợp dị vòng nitrogen hiệu quả, tiết kiệm dung môi và năng lượng, phù hợp với định hướng phát triển của hóa học xanh hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1.1 Tổng quan về chalconoid 1.1 Giới thiệu chalconoid Chalconoid là dẫn xuất của chalcone. Công thức cấu tạo của chalcone bao gồm 02 vòng thơm A, B liên kết với nhau thông qua cầu nối 03 carbon α, β và carbonyl bất bão hòa (Hình 1. Sự đa dạng của các nhóm thế gắn trên vòng thơm trong cấu trúc của chalcone tạo nên sự phong phú về mặt cấu trúc lẫn hoạt tính sinh học của chalconoid. Một số nghiên cứu về chalconoid nguồn gốc tự nhiên cũng như tổng hợp cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư, kháng đái tháo đường,… [1, 2].

Mặt khác, một số chalconoid đã được áp dụng trong điều trị lâm sàng để kích thích bài tiết mật hay bảo vệ niêm mạc dạ dày như metochalcone và sofalcone. Công thức cấu tạo của chalcone Trong tự nhiên, chalconoid được xem là tiền chất của flavonoid hình thành trong quá trình sinh hóa ở thực vật. Khung cấu trúc cơ bản của flavonoid bao gồm 02 vòng thơm A, B liên kết với nhau thông qua 01 dị vòng ba carbon (Hình 1. Tương tự như chalconoid, flavonoid có phổ hoạt động sinh học rộng, vì vậy ngoài những nỗ lực tìm kiếm, phân lập từ nguồn nguyên liệu tự nhiên, flavonoid còn được làm giàu bằng con đường tổng hợp.

Trong tổng hợp hữu cơ, sự bổ sung nhóm thế –OH trên vòng thơm của chalconoid đã tạo cơ hội tổng hợp thành công nhiều flavonoid tương ứng thông qua phản ứng đóng vòng nội phân tử theo phương pháp Baker–Venkataraman [3], Algar–Flynn– Oyamada [4],. Chưa dừng lại ở đó, người ta còn thực hiện biến đổi nguyên tố oxygen trong cấu trúc dị vòng của flavonoid sang các nguyên tố khác có kích thước tương đương như nitrogen hay sulfur nhằm tạo tiền đề cho việc nghiên cứu cũng như so sánh hoạt tính giữa các hợp chất có cấu trúc tương tự. Việc bổ sung vào khung chalcone các nhóm thế mang nguyên tử nitrogen ở vị trí ortho trên vòng thơm A, chẳng hạn như nhóm –NH2, đem lại khả năng thay đổi khung sườn của flavonoid. Trong môi trường thích 1 hợp, nguyên tử nitrogen trong nhóm thế đóng vai trò là một tác nhân ái nhân sẽ tấn công vào vị trí Cβ để hình thành một cấu trúc dị vòng chứa nitrogen.

Sự thay thế nguyên tử oxygen bằng nguyên tử nitrogen trong khung cấu trúc của flavonoid đã đem lại một số kết quả khả quan. Theo nghiên cứu của C. Chiruta và cộng sự [5], việc sử dụng một dẫn xuất azaflavonoid là quinoline CMS-121 có đã làm tăng hoạt tính bảo vệ thần kinh hơn 400 lần so với fisetin – một flavonoid có nhiều trong tự nhiên (EC50 = 0,007 µM và 3 µM). Sự tăng sinh khả dụng này được cho là nhờ vào sự tăng khả năng thâm nhập vào màng tế bào phân tử của CMS-21.

Khung cấu trúc cơ bản của flavonoid Ngoài khả năng thay đổi khung sườn flavonoid, sự xuất hiện của nhóm –NH2 trên vòng thơm A hoặc B của chalconoid trên thực tế đã đem lại những phát hiện đáng mong đợi, đặc biệt là khả năng kháng ung thư ở người. Hoạt động gây độc tế bào của aminochalconoid là một lĩnh vực đang được chú ý gần đây nhờ khả năng tạo liên kết cộng hóa trị thông qua phản ứng cộng hetero-Michael của nhóm hợp chất này với các phân tử protein trong tế bào. Đây là tiền đề để phát triển các tác nhân hoặc thuốc chống ung thư. Nghiên cứu in vitro về khả năng chống tăng sinh đối với 03 dòng tế bào ung thư ở người là MCG-803, HCT-116 và MCF-7 của một số dẫn xuất aminochalconoid tiềm năng cho kết quả IC50 nhỏ hơn 5–7 lần so với chất đối chứng là 5-Fu [6].

Một khảo sát khác của Mai và cộng sự thực hiện trên gần 50 hợp chất chalconoid với sự bổ sung các nhóm thế tiềm năng trên vòng thơm như –NH2, –OH, –NO2, –OCH3,… về khả năng kích thích tế bào chết theo chương trình, kết quả là 2′-aminochalcone là hợp chất có hoạt động mạnh nhất đối với tế bào ung thư đại trực tràng HT-29 [7], kết quả này cho thấy ảnh hưởng rất lớn của nhóm –NH2 trên vòng thơm A tới hoạt động kháng ung thư.2 Tổng hợp chalconoid bằng phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là một trong những phản ứng ghép cặp C–C nổi tiếng dùng trong tổng hợp chalconoid. Bản chất phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt là phản ứng ngưng tụ aldol hóa chéo giữa một hợp chất carbonyl có proton α với một hợp 2 chất carbonyl không có proton α (thường là các hợp chất carbonyl thơm như benzaldehyde và các dẫn xuất của nó) để hình thành một ketone thơm với đặc trưng là cầu nối 03 carbon α, β và carbonyl bất bão hòa (Hình 1. Phản ứng được thực hiện trong môi trường acid hoặc base, xúc tác đồng thể hoặc dị thể, trong điều kiện thông thường, có gia nhiệt nhẹ hoặc có hỗ trợ vi sóng, siêu âm,… Tùy thuộc vào ảnh hưởng của nhóm thế và vị trí của chúng trên vòng thơm, cũng như ảnh hưởng của dung môi, xúc tác mà phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt có hiệu suất và thời gian phản ứng khác nhau. Theo kết quả thu thập được từ một số nghiên cứu tổng hợp các chalconoid thông thường từ acetophenone, benzaldehyde và các dẫn xuất của chúng, thời gian phản ứng dao động 3–24 h, hiệu suất 20–88% [8-10].

Có thể thấy, phản ứng ngưng tụ Claisen– Schmidt có nhiều ưu điểm, ngoài việc đem lại hiệu suất tổng hợp cao trong thời gian ngắn và điều kiện phản ứng đơn giản, phản ứng còn có thể được điều chỉnh linh hoạt để đáp ứng các tiêu chí của hóa học xanh. + Acid/Base R' R R' α R O β O O Hình 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt trong tổng hợp chalconoid Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt diễn ra qua 02 bước. Đầu tiên, dẫn xuất acetophenone dưới tác dụng của acid hoặc base sẽ tách loại proton α để hình thành dạng enol hoặc enolate.

Enol hoặc enolate tạo thành trước đó đóng vai trò là một tác nhân ái nhân sẽ tấn công vào trung tâm điện tích dương của dẫn xuất benzaldehyde và sinh ra sản phẩm trung gian aldol. Aldol không bền lập tức tách loại nước và sinh ra sản phẩm cuối cùng là chalconoid. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt sử dụng xúc tác base và acid lần lượt được trình bày ở Hình 1. Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác acid được cho là hiệu quả hơn xúc tác base khi thực hiện phản ứng tổng hợp chalconoid mà tác chất là các hydroxybenzaldehyde [11].

Nguyên nhân là vì khi thực hiện phản ứng trong môi trường base, các nhóm hydroxy (–OH) gắn trên nhân thơm chuyển thành dạng phenolate nên làm mật độ điện tích trên nhóm carbonyl của benzaldehyde tăng lên, dẫn đến phản ứng có hiệu suất kém và tốn nhiều thời gian [10]. Một số xúc tác acid thường gặp gồm có HCl, BF3, AlCl3, 3 p-TsOH,… Tuy nhiên trong phần lớn trường hợp, phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt xúc tác base như NaOH, KOH được sử dụng phổ biến hơn cả vì tính đơn giản và hiệu quả. Trong phạm vi khóa luận tốt nghiệp, 01 dẫn xuất 2′-aminochalcone cũng được tổng hợp bằng phương pháp này. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt sử dụng xúc tác base Ngày nay, phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt đã và đang được cải tiến theo định hướng hóa học xanh với mục tiêu giảm thiểu việc sử dụng dung môi hữu cơ cũng như hóa chất độc hại.

Một số quy trình mới dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt đã ra đời để đáp ứng các tiêu chí này. Một số nghiên cứu đã cho thấy tiềm năng vượt trội của hỗ trợ vi sóng trong tổng hợp chalconoid. Nghiên cứu tổng hợp một số chalconoid của Pinto và cộng sự [12] sử dụng xúc tác base có hỗ trợ vi sóng cho hiệu suất tổng hợp ≥ 60% trong thời gian phản ứng không quá 0,3 h. Mặt khác khi so sánh kết quả tổng hợp 2′-hydroxychalcone bằng 02 phương pháp: một bên sử dụng xúc tác là dung dịch KOH 20% w/v trong dung môi ethanol, khuấy từ ở nhiệt độ phòng [10]; một bên sử dụng xúc tác NaH trong dung môi tetrahydrofuran (THF) khan, chiếu xạ vi sóng [12].

Kết quả cả hai phương pháp cho cùng hiệu suất tinh sạch, nhưng phương pháp có hỗ trợ vi sóng đã 4 rút ngắn thời gian phản ứng gần 100 lần so với phương pháp còn lại. Nghiên cứu tổng hợp chalconoid tại Việt Nam cũng cho thấy những kết quả khả quan, Hoàng Minh Hảo và cộng sự [2] đã tổng hợp thành công một loạt các chalconoid bằng phương pháp nghiền hoặc có hỗ trợ vi sóng, trong môi trường không dung môi, sử dụng xúc tác rắn với hiệu suất 48–81%, thời gian phản ứng 0,5–1,5 h. Việc loại bỏ dung môi khỏi quy trình phản ứng, cũng như sử dụng xúc tác rắn có thể dễ dàng loại bỏ và tái sử dụng nhưng vẫn đảm bảo hiệu suất tổng hợp và rút ngắn thời gian phản ứng đã và đang được quan tâm trong thời gian gần đây. Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt sử dụng xúc tác acid 5 1.2 Tổng hợp 2-phenyl-2,3-dihydro-4-quinolone và 4-alkoxy-2-phenylquinoline bằng phản ứng đóng vòng 2′-aminochalconoid Các hợp chất chứa nhân quinoline và quinolone được tìm thấy trong nhiều loài thực vật thuộc họ Rutaceae [13, 14].

Chúng được xem là có tiềm năng rất lớn trong y học nhờ hoạt tính sinh học phong phú. Các hoạt tính quan trọng có thể kể đến như kháng vi sinh vật (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng,…) [15, 16], kháng ung thư [17], kháng HIV [18],… Một số hợp chất chứa nhân quinoline và quinolone đã được thương mại hóa dưới dạng các loại thuốc đặc trị bệnh sốt rét như chloroquine, quinine, mefloquine hay các thuốc kháng sinh dùng trong điều trị nhiễm khuẩn như gemifloxacin, ofloxacin,… (Hình 1. Cl N NH OH N NH OH H F O N N F F F F N F chloroquine quinine mefloquine O O F OH O N O N N N N N N HO F H2N O O gemifloxacin ofloxacin Hình 1. Công thức cấu tạo một số dược chất chứa nhân quinoline và quinolone Bên cạnh những nỗ lực phân lập từ nguồn nguyên liệu tự nhiên, các hợp chất chứa nhân quinoline và quinolone đã và đang được quan tâm tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau như Friedländer [19], Tamura–Yoshimoto [20], Döbner–Von Miller [21], Pfitzinger [22],… Tuy nhiên đa số các phương pháp này có nhiều nhược điểm như diễn ra qua nhiều bước, sử dụng các hóa chất độc hại, nguồn tác chất hạn chế, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, hiệu suất phản ứng thấp.

Phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa nhân quinoline và quinolone xuất phát từ chalconoid có thể khắc phục được những nhược điểm đã nêu ở trên.