Tổng quan nghiên cứu

Quinoline là một hợp chất dị vòng thơm nitơ có vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm, với nhiều dẫn xuất được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh như sốt rét, ung thư, nhiễm khuẩn và virus. Theo báo cáo của ngành, các thuốc dựa trên cấu trúc quinoline như chloroquine, mefloquine, saquinavir, và irinotecan đã được phê duyệt và sử dụng hiệu quả trong y học hiện đại. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinoline truyền thống thường gặp phải hạn chế về điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng xúc tác đắt tiền hoặc độc hại như Ir, Ru, Pd.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác đồng (Cu) với hiệu suất cao, thay thế các xúc tác kim loại quý đắt đỏ và độc hại. Nghiên cứu tập trung tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như loại xúc tác Cu, phối tử, bazơ, dung môi và nhiệt độ nhằm đạt hiệu quả tổng hợp tối ưu. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong năm 2022, với các hợp chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng phổ NMR, HR-MS và sắc ký.

Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc cung cấp quy trình tổng hợp quinoline thân thiện môi trường, chi phí thấp, phù hợp với sản xuất dược phẩm và nghiên cứu phát triển thuốc mới. Hiệu suất tổng hợp đạt đến 97% cho một số dẫn xuất, mở rộng phạm vi ứng dụng của xúc tác Cu trong hóa học hữu cơ và tổng hợp hợp chất dị vòng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: phản ứng ngưng tụ đóng vòng Friedländer và cơ chế dehydrogen hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp. Phản ứng Friedländer là phương pháp cổ điển tổng hợp quinoline từ 2-aminobenzyl alcohol và ketone, trong đó xúc tác kim loại chuyển tiếp đóng vai trò quan trọng trong việc tăng hiệu suất và chọn lọc sản phẩm.

Mô hình nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp với các phối tử phosphine như BINAP để xúc tác phản ứng ngưng tụ đóng vòng, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các bazơ khác nhau (NaOH, KOH, CsOH...) và dung môi toluene trong điều kiện khí Argon. Các khái niệm chính bao gồm: xúc tác kim loại chuyển tiếp, phối tử phosphine, phản ứng dehydrogen hóa, và tổng hợp dị vòng quinoline.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp trong phòng thí nghiệm với cỡ mẫu phản ứng điển hình 0.5 mmol 2-aminobenzyl alcohol kết hợp với các ketone khác nhau. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các ketone phổ biến như acetophenone và các dẫn xuất để đánh giá phạm vi ứng dụng của quy trình.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (TLC) để theo dõi phản ứng, sắc ký khí (GC) và sắc ký khối phổ (GC-MS) để xác định độ tinh khiết và cấu trúc sản phẩm. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H NMR), phổ cộng hưởng từ carbon (13C NMR) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) được sử dụng để xác định cấu trúc hóa học chính xác của các dẫn xuất quinoline tổng hợp được.

Timeline nghiên cứu kéo dài trong 6 tháng, bao gồm giai đoạn tối ưu hóa điều kiện phản ứng, tổng hợp các dẫn xuất quinoline khác nhau và xác định cấu trúc sản phẩm. Các thí nghiệm được thực hiện trong điều kiện khí Argon, nhiệt độ 100oC, thời gian phản ứng 24 giờ.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp với phối tử BINAP và bazơ NaOH trong dung môi toluene ở 100oC cho hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinoline đạt 97%. Giảm lượng xúc tác xuống 2 mol% và 1 mol% vẫn giữ hiệu suất cao lần lượt là 94% và 90%. Thời gian phản ứng 12 giờ cho hiệu suất 81%, giảm nhiệt độ xuống 80oC làm hiệu suất giảm còn 64%. Không sử dụng xúc tác Cu, sản phẩm thu được rất thấp.

  2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoline: Phản ứng với các dẫn xuất acetophenone khác nhau tạo ra các dẫn xuất quinoline (3a-3j) với hiệu suất từ 32% đến 95%. Đặc biệt, 2-aminoacetophenone không cần bảo vệ vẫn cho sản phẩm 3e với hiệu suất 93%. Sử dụng ketone mạch vòng như 1-tetralone cho sản phẩm 3g với hiệu suất 91%.

  3. Tổng hợp từ các dẫn xuất alcohol bậc 2: Các dẫn xuất quinoline (5a-5c) được tổng hợp với hiệu suất từ 47% đến 75%, tuy nhiên cần tăng lượng xúc tác Cu lên 5 mol% để đạt hiệu quả.

  4. Xác định cấu trúc sản phẩm: Các phổ 1H NMR và 13C NMR cho thấy tín hiệu đặc trưng của các proton và cacbon trong cấu trúc quinoline, khẳng định thành công cấu trúc các dẫn xuất tổng hợp.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao của phản ứng khi sử dụng phối tử BINAP cho thấy vai trò quan trọng của phối tử phosphine trong việc ổn định phức xúc tác Cu và tăng cường hoạt tính xúc tác. Việc lựa chọn bazơ NaOH phù hợp giúp tăng hiệu quả phản ứng thông qua việc tạo alkoxide trung gian từ 2-aminobenzyl alcohol. So với các nghiên cứu trước đây sử dụng các kim loại quý như Ir, Ru, phương pháp này sử dụng Cu vừa tiết kiệm chi phí vừa giảm độc tính, phù hợp với xu hướng phát triển hóa học xanh.

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinoline từ ketone mạch vòng và alcohol bậc 2 mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp, tuy nhiên hiệu suất thấp hơn so với ketone mạch thẳng do sự khác biệt về tính chất hóa học và steric. Cơ chế dehydrogen hóa được đề xuất dựa trên sự hình thành phức đồng hydride trung gian, giải thích sự tạo thành sản phẩm và sự giải phóng hydro trong quá trình phản ứng. Dữ liệu phổ NMR và HR-MS hỗ trợ xác nhận cấu trúc sản phẩm, có thể trình bày qua bảng hiệu suất và phổ đặc trưng minh họa sự thành công của quy trình.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Mở rộng nghiên cứu xúc tác Cu: Tiếp tục khảo sát các phối tử phosphine khác và các muối Cu khác để tối ưu hóa hơn nữa hiệu suất và điều kiện phản ứng, nhằm giảm lượng xúc tác xuống dưới 1 mol% trong vòng 12 giờ.

  2. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Áp dụng điều kiện tối ưu vào tổng hợp quy mô gram hoặc lớn hơn, đánh giá khả năng tái sử dụng xúc tác và tính ổn định của hệ xúc tác trong điều kiện công nghiệp.

  3. Nghiên cứu ứng dụng sinh học: Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinoline tổng hợp được, đặc biệt là hoạt tính chống sốt rét, kháng khuẩn và chống ung thư, nhằm phát triển các hợp chất tiền thuốc tiềm năng.

  4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng xanh: Thay thế dung môi toluene bằng các dung môi thân thiện môi trường hoặc sử dụng phản ứng trong môi trường nước để giảm thiểu tác động môi trường, đồng thời nghiên cứu phản ứng dưới điều kiện không khí thay vì khí Argon.

Các giải pháp trên nên được thực hiện trong vòng 1-2 năm tới, phối hợp giữa các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ và dược lý để phát huy tối đa tiềm năng của phương pháp.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Luận văn cung cấp quy trình tổng hợp quinoline sử dụng xúc tác Cu hiệu quả, giúp các nhà hóa học phát triển phương pháp tổng hợp dị vòng mới, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường.

  2. Chuyên gia phát triển thuốc: Các dẫn xuất quinoline tổng hợp có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm, đặc biệt trong điều trị sốt rét, ung thư và nhiễm khuẩn, hỗ trợ nghiên cứu tiền lâm sàng và phát triển thuốc mới.

  3. Sinh viên và học viên cao học: Tài liệu chi tiết về phương pháp tổng hợp, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và kỹ thuật phân tích cấu trúc sản phẩm giúp nâng cao kiến thức thực nghiệm và kỹ năng nghiên cứu.

  4. Doanh nghiệp dược phẩm và hóa chất: Quy trình tổng hợp sử dụng xúc tác Cu rẻ tiền, ít độc hại có thể áp dụng trong sản xuất quy mô công nghiệp, giảm chi phí nguyên liệu và xử lý chất thải.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao chọn xúc tác Cu thay vì các kim loại quý?
    Xúc tác Cu có ưu điểm chi phí thấp, ít độc hại và dễ xử lý hơn so với các kim loại quý như Ir, Ru, Pd. Nghiên cứu cho thấy Cu phối hợp với phối tử phosphine có thể đạt hiệu suất tổng hợp quinoline lên đến 97%, phù hợp với xu hướng hóa học xanh.

  2. Phản ứng có thể thực hiện trong điều kiện không khí không?
    Hiện tại phản ứng được tiến hành trong môi trường khí Argon để tránh oxy hóa xúc tác và các chất trung gian. Tuy nhiên, nghiên cứu tiếp theo có thể thử nghiệm điều kiện không khí để đơn giản hóa quy trình.

  3. Có thể sử dụng các ketone khác ngoài acetophenone không?
    Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công các dẫn xuất quinoline từ nhiều ketone khác nhau như 1-tetralone, cyclohexanone với hiệu suất từ 32% đến 95%, cho thấy phạm vi ứng dụng rộng.

  4. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm như thế nào?
    Sản phẩm được xác định bằng phổ 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), giúp xác nhận cấu trúc hóa học và độ tinh khiết của các dẫn xuất quinoline tổng hợp.

  5. Lượng xúc tác Cu có thể giảm xuống bao nhiêu mà vẫn giữ hiệu suất?
    Nghiên cứu cho thấy giảm lượng xúc tác xuống 1 mol% vẫn đạt hiệu suất 90%. Việc giảm thêm lượng xúc tác cần được khảo sát thêm để cân bằng giữa hiệu suất và chi phí.

Kết luận

  • Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và ketone sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp BINAP với hiệu suất tối đa 97%.
  • Tối ưu hóa điều kiện phản ứng bao gồm loại xúc tác, phối tử, bazơ, dung môi và nhiệt độ, xác định điều kiện tối ưu là Cu(OAc)2 2 mol%, BINAP 2 mol%, NaOH 1 eq, toluene, 100oC, 24 giờ trong khí Argon.
  • Tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất quinoline đa dạng từ các ketone mạch thẳng, mạch vòng và alcohol bậc 2 với hiệu suất từ 32% đến 95%.
  • Cơ chế phản ứng đề xuất dựa trên con đường dehydrogen hóa xúc tác Cu, được hỗ trợ bởi thí nghiệm đối chứng và phân tích cấu trúc sản phẩm.
  • Đề xuất mở rộng nghiên cứu xúc tác Cu, phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn và ứng dụng sinh học các dẫn xuất quinoline trong 1-2 năm tới.

Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu hóa hữu cơ, phát triển thuốc và doanh nghiệp dược phẩm. Để tiếp tục phát triển, các nhóm nghiên cứu nên phối hợp mở rộng ứng dụng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp thân thiện môi trường.