Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2 aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác cu

Nghiên cứu tổng hợp quinoline qua phản ứng ngưng tụ xúc tác Cu. Khám phá quy trình đóng vòng 2-aminobenzyl alcohol và ketone tạo dẫn xuất quinoline mới.

• Tác giả: Trần Ngọc Huyền
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Thanh Tuấn
• Trường học: Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. CẤU TRÚC CỦA QUINOLINE
• 1.2. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINOLINE
• 1.2.1. Hoạt tính chống sốt rét
• 1.2.2. Hoạt tính kháng khuẩn
• 1.2.3. Hoạt tính chống virus
• 1.2.4. Hoạt tính chống ung thư
• 1.2.5. Hoạt tính chống nấm
• 1.3. MỘT SỐ THUỐC LÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE ĐÃ ĐƯỢC PHÊ DUYỆT
• 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE
• 1.4.1. Các phương pháp tổng hợp quinoline cổ điển
• 1.4.2. Các phương pháp tổng hợp quinoline hiện đại
• 1.4.3. Các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp
• 1.4.4. Phương pháp tổng hợp quinoline xúc tác kim loại qua con đường dehydrogen hóa
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG
• 2.1.1. Hóa chất sử dụng
• 2.1.2. Dụng cụ thiết bị
• 2.2. Quy trình chung tổng hợp 2-phenylquinoline và các dẫn xuất từ các dẫn xuất acetophenone
• 2.3. Quy trình chung tổng hợp 2-phenylquinoline và các dẫn xuất từ các dẫn xuất 1-phenylethan-1-ol
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE
• 3.1.1. Kết quả tối ưu hóa điều kiện phản ứng
• 3.1.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất quinoline
• 3.1.3. ĐỀ XUẤT CƠ CHẾ HÌNH THÀNH QUINOLINE THÔNG QUA CON ĐƯỜNG DEHYDROGEN HÓA
• 3.1.4. KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC DẪN XUẤT QUINOLINE ĐÃ TỔNG HỢP ĐƯỢC
• 3.1.4.1. Kết quả xác định cấu trúc của 2-phenylquinoline 3a
• 3.1.4.2. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(o-tolyl)quinoline 3b
• 3.1.4.3. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(3-methoxyphenyl)quinoline 3c
• 3.1.4.4. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(4-fluorophenyl)quinoline 3d
• 3.1.4.5. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(2-aminophenyl)quinoline 3e
• 3.1.4.6. Kết quả xác định cấu trúc của 3-methyl-2-(p-tolyl)quinoline 3f
• 3.1.4.7. Kết quả xác định cấu trúc của 5,6-dihydrobenzo[c]acridine 3g
• 3.1.4.8. Kết quả xác định cấu trúc của 1,2,3,4-tetrahydroacridine 3h
• 3.1.4.9. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(pyridin-2-yl)quinoline 3i
• 3.1.4.10. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(1H-pyrrol-2-yl)quinoline 3j
• 3.1.4.11. Kết quả xác định cấu trúc của 2-(4-chlorophenyl)quinoline 5b
• 3.1.4.12. Kết quả xác định cấu trúc của sản phẩm trung gian 2- aminobenzaldehyde
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Tổng Hợp Quinoline Xúc Tác Cu Hiệu Quả

Quinoline và các dẫn xuất của nó là những hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực dược phẩm. Chúng được sử dụng rộng rãi trong các loại thuốc điều trị sốt rét, kháng khuẩn, kháng virus, chống ung thư và nhiều bệnh khác. Do tầm quan trọng này, việc phát triển các phương pháp tổng hợp quinoline synthesis hiệu quả và bền vững luôn là một mục tiêu quan trọng. Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng Cu-catalyzed condensation để tổng hợp quinoline, nhằm thay thế các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền và độc hại hơn. Việc tìm kiếm các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại thông dụng như Cu mang lại nhiều ưu điểm như giá thành rẻ, ít độc hại và quy trình phản ứng đơn giản hơn.

1.1. Giới thiệu cấu trúc và tầm quan trọng của Quinoline derivatives

Quinoline là một hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, được cấu tạo bởi một vòng benzen và một vòng pyridine liên kết với nhau. Cấu trúc này tạo nên nền tảng cho nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học. Heterocyclic chemistry nghiên cứu quinoline mở ra tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm, nông nghiệp và vật liệu. Tính chất hóa học đặc biệt của quinoline cho phép nó tham gia vào nhiều loại phản ứng, tạo ra vô số các dẫn xuất khác nhau với các ứng dụng đa dạng.

1.2. Ứng dụng dược phẩm rộng rãi của các hợp chất Quinoline

Các dẫn xuất quinoline có mặt trong nhiều loại thuốc quan trọng, bao gồm thuốc chống sốt rét (chloroquine, quinine), thuốc kháng khuẩn (ciprofloxacin), và thuốc chống ung thư (irinotecan). Medicinal chemistry applications của quinoline là vô cùng lớn, thúc đẩy các nghiên cứu để tìm ra các dẫn xuất mới có hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp quinoline mới có ý nghĩa quan trọng trong việc đáp ứng nhu cầu về các loại thuốc này.

II. Thách Thức Tổng Hợp Quinoline Truyền Thống Xúc Tác Xanh

Các phương pháp tổng hợp quinoline truyền thống thường sử dụng các chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền như palladium, ruthenium, và iridium. Những kim loại này không chỉ có giá thành cao mà còn có thể gây độc hại cho môi trường. Hơn nữa, các phản ứng tổng hợp truyền thống đôi khi đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, sử dụng dung môi độc hại, và tạo ra nhiều chất thải. Do đó, có một nhu cầu cấp thiết cho việc phát triển các phương pháp tổng hợp quinoline xanh hơn, bền vững hơn và kinh tế hơn. Sử dụng copper catalysts hứa hẹn giải quyết những thách thức này.

2.1. Hạn chế của phương pháp tổng hợp Quinoline cổ điển

Các phương pháp tổng hợp quinoline synthesis cổ điển như phản ứng Skraup, Doebner-Miller, Friedländer và Combes thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng các chất oxy hóa mạnh hoặc axit mạnh, và có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ. Điều này làm giảm hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng. Ngoài ra, việc sử dụng các chất xúc tác kim loại quý hiếm và dung môi độc hại gây ra những lo ngại về môi trường.

2.2. Xu hướng phát triển tổng hợp Quinoline theo hướng Green Chemistry

Green chemistry đặt ra yêu cầu về việc sử dụng các phương pháp tổng hợp thân thiện với môi trường, sử dụng các chất xúc tác tái chế, dung môi ít độc hại, và giảm thiểu lượng chất thải tạo ra. Việc sử dụng xúc tác đồng (Cu) trong tổng hợp quinoline là một bước tiến quan trọng theo hướng này. Xúc tác Cu có giá thành rẻ, ít độc hại, và có thể được sử dụng trong các điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn.

2.3. Tối ưu hóa xúc tác yếu tố then chốt trong phản ứng ngưng tụ Cu

Hiệu quả của phản ứng Cu-catalyzed condensation phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại xúc tác Cu được sử dụng, phối tử (ligand), dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng này là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao và tính chọn lọc tốt. Nghiên cứu này tập trung vào việc tối ưu hóa các yếu tố này để phát triển một phương pháp tổng hợp quinoline hiệu quả.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Phản Ứng Ngưng Tụ Xúc Tác Cu Đột Phá

Nghiên cứu này tập trung vào việc sử dụng phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác đồng (Cu) để tổng hợp các dẫn xuất quinoline. Phương pháp này hứa hẹn là một giải pháp thay thế hiệu quả cho các phương pháp truyền thống, với ưu điểm về chi phí, độ an toàn và tính thân thiện với môi trường. Quá trình Cyclization reactions được xúc tác bởi Cu diễn ra theo một cơ chế phức tạp, đòi hỏi sự nghiên cứu kỹ lưỡng để tối ưu hóa hiệu suất và độ chọn lọc.

3.1. Phân tích cơ chế phản ứng ngưng tụ Cu chi tiết Reaction mechanism

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xúc tác Cu có thể diễn ra theo nhiều cơ chế khác nhau, tùy thuộc vào điều kiện phản ứng và các chất phản ứng. Việc hiểu rõ Reaction mechanism là rất quan trọng để tối ưu hóa phản ứng. Cơ chế có thể bao gồm sự phối trí của ketone và 2-aminobenzyl alcohol với trung tâm Cu, tạo thành một phức trung gian, tiếp theo là quá trình đóng vòng và loại nước để tạo thành quinoline.

3.2. So sánh hiệu quả các loại xúc tác Cu khác nhau

Nghiên cứu so sánh hiệu quả của các loại xúc tác Cu khác nhau, chẳng hạn như CuCl, CuBr, CuI, và CuO, trong phản ứng ngưng tụ. Việc lựa chọn xúc tác phù hợp có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Catalytic activity của từng loại xúc tác sẽ được đánh giá dựa trên kết quả thực nghiệm.

3.3. Vai trò của các phối tử Ligands for catalysis trong phản ứng

Phối tử có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt tính và độ chọn lọc của xúc tác Cu. Các phối tử khác nhau có thể ảnh hưởng đến khả năng phối trí của các chất phản ứng với trung tâm Cu, cũng như ảnh hưởng đến sự ổn định của phức trung gian. Việc lựa chọn phối tử phù hợp là một yếu tố quan trọng trong việc tối ưu hóa phản ứng. Nhiều loại phối tử như phosphine, N-heterocyclic carbenes có thể được sử dụng.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Tối Ưu Hóa và Tổng Hợp Dẫn Xuất Quinoline

Nghiên cứu đã thành công trong việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng để tổng hợp các dẫn xuất quinoline từ 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu. Các điều kiện tối ưu bao gồm loại xúc tác Cu, phối tử, dung môi, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Với điều kiện tối ưu, nhiều dẫn xuất quinoline khác nhau đã được tổng hợp với hiệu suất cao. Việc Reaction optimization đóng vai trò quan trọng trong thành công của nghiên cứu.

4.1. Bảng tổng hợp các dẫn xuất Quinoline Substituted quinolines đã tổng hợp được

Nghiên cứu đã tổng hợp được một loạt các dẫn xuất quinoline khác nhau, bao gồm các dẫn xuất chứa các nhóm thế như methyl, methoxy, chloro, và amino. Cấu trúc của các dẫn xuất này đã được xác định bằng các phương pháp phổ như NMR và MS. Hiệu suất của từng phản ứng tổng hợp cũng được ghi lại và phân tích.

4.2. Đề xuất cơ chế phản ứng hình thành Quinoline qua dehydrogen hóa

Dựa trên các kết quả thực nghiệm và các nghiên cứu trước đây, một cơ chế phản ứng hợp lý đã được đề xuất cho quá trình hình thành quinoline thông qua con đường dehydrogen hóa. Cơ chế này giải thích vai trò của xúc tác Cu và các yếu tố khác trong phản ứng. Cơ chế được đề xuất cần phù hợp với các dữ liệu phổ thu được.

4.3. Xác định cấu trúc các dẫn xuất Quinoline Quinoline derivatives bằng NMR

Cấu trúc của các dẫn xuất quinoline đã tổng hợp được đã được xác định bằng các phương pháp phổ NMR (1H NMR và 13C NMR). Dữ liệu NMR cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử, bao gồm vị trí của các nguyên tử hydro và carbon, cũng như các liên kết giữa chúng. Phân tích dữ liệu NMR cho phép xác định chính xác cấu trúc của các sản phẩm.

V. Ứng Dụng Tiềm Năng của Quinoline Trong Y Học và Vật Liệu

Các dẫn xuất quinoline có nhiều ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau, bao gồm y học, vật liệu và nông nghiệp. Trong y học, chúng được sử dụng làm thuốc điều trị sốt rét, kháng khuẩn, kháng virus, chống ung thư và nhiều bệnh khác. Trong vật liệu, chúng được sử dụng làm chất màu, chất phát quang và chất ổn định. Các nghiên cứu về Material science applications và Pharmaceutical applications cho thấy tiềm năng to lớn của quinoline.

5.1. Ứng dụng của Quinoline Medicinal chemistry applications trong y học

Nhiều loại thuốc quan trọng có cấu trúc dựa trên quinoline, bao gồm chloroquine (thuốc chống sốt rét), ciprofloxacin (thuốc kháng khuẩn), và irinotecan (thuốc chống ung thư). Các dẫn xuất quinoline mới đang được nghiên cứu để phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Chúng có thể được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng, ung thư và các bệnh khác.

5.2. Ứng dụng tiềm năng của Quinoline derivatives trong vật liệu

Các dẫn xuất quinoline có thể được sử dụng làm chất màu trong các loại sơn, mực in và vải. Chúng cũng có thể được sử dụng làm chất phát quang trong các thiết bị điện tử, chẳng hạn như đèn LED và màn hình. Ngoài ra, chúng có thể được sử dụng làm chất ổn định trong các polyme để ngăn ngừa sự phân hủy dưới tác dụng của ánh sáng và nhiệt. Chúng được sử dụng làm Dyes and pigments.

5.3. Quinoline derivatives trong vai trò phối tử cho xúc tác kim loại

Cấu trúc quinoline có thể được sử dụng để tạo ra các phối tử cho xúc tác kim loại. Các phối tử này có thể điều chỉnh hoạt tính và độ chọn lọc của xúc tác, cho phép các phản ứng hóa học diễn ra hiệu quả hơn và tạo ra các sản phẩm mong muốn. Ligands for catalysis đóng vai trò quan trọng trong hóa học xúc tác.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Tổng Hợp Quinoline Xúc Tác Cu

Nghiên cứu này đã chứng minh rằng phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác Cu là một phương pháp hiệu quả và bền vững để tổng hợp các dẫn xuất quinoline. Phương pháp này có tiềm năng thay thế các phương pháp truyền thống, với ưu điểm về chi phí, độ an toàn và tính thân thiện với môi trường. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ tập trung vào việc mở rộng phạm vi của phản ứng, phát triển các chất xúc tác Cu hiệu quả hơn, và khám phá các ứng dụng mới của các dẫn xuất quinoline.

6.1. Tổng kết các ưu điểm của phương pháp xúc tác Cu trong tổng hợp Quinoline

Phương pháp xúc tác Cu có nhiều ưu điểm so với các phương pháp truyền thống, bao gồm chi phí thấp hơn, độ độc thấp hơn, điều kiện phản ứng nhẹ nhàng hơn, và tính bền vững cao hơn. Những ưu điểm này làm cho phương pháp xúc tác Cu trở thành một lựa chọn hấp dẫn cho việc tổng hợp quinoline.

6.2. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo về phản ứng Aza annulation xúc tác Cu

Nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc mở rộng phạm vi của phản ứng bằng cách sử dụng các ketone và 2-aminobenzyl alcohol khác nhau. Ngoài ra, có thể nghiên cứu phát triển các chất xúc tác Cu hiệu quả hơn, chẳng hạn như các phức Cu chứa các phối tử đặc biệt. Aza-annulation là một hướng đi tiềm năng.

6.3. Khả năng ứng dụng phản ứng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng khác

Phương pháp xúc tác Cu có thể được ứng dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng khác ngoài quinoline. Ví dụ, nó có thể được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất của indole, benzofuran, và benzothiophene. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc và vật liệu mới.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Quinoline là một hợp chất dị vòng thơm nitơ có vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm, với nhiều dẫn xuất được ứng dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh như sốt rét, ung thư, nhiễm khuẩn và virus. Theo báo cáo của ngành, các thuốc dựa trên cấu trúc quinoline như chloroquine, mefloquine, saquinavir, và irinotecan đã được phê duyệt và sử dụng hiệu quả trong y học hiện đại. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp quinoline truyền thống thường gặp phải hạn chế về điều kiện phản ứng khắc nghiệt, sử dụng xúc tác đắt tiền hoặc độc hại như Ir, Ru, Pd.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và các ketone sử dụng xúc tác đồng (Cu) với hiệu suất cao, thay thế các xúc tác kim loại quý đắt đỏ và độc hại. Nghiên cứu tập trung tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như loại xúc tác Cu, phối tử, bazơ, dung môi và nhiệt độ nhằm đạt hiệu quả tổng hợp tối ưu. Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong năm 2022, với các hợp chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng phổ NMR, HR-MS và sắc ký.

Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc cung cấp quy trình tổng hợp quinoline thân thiện môi trường, chi phí thấp, phù hợp với sản xuất dược phẩm và nghiên cứu phát triển thuốc mới. Hiệu suất tổng hợp đạt đến 97% cho một số dẫn xuất, mở rộng phạm vi ứng dụng của xúc tác Cu trong hóa học hữu cơ và tổng hợp hợp chất dị vòng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: phản ứng ngưng tụ đóng vòng Friedländer và cơ chế dehydrogen hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp. Phản ứng Friedländer là phương pháp cổ điển tổng hợp quinoline từ 2-aminobenzyl alcohol và ketone, trong đó xúc tác kim loại chuyển tiếp đóng vai trò quan trọng trong việc tăng hiệu suất và chọn lọc sản phẩm.

Mô hình nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp với các phối tử phosphine như BINAP để xúc tác phản ứng ngưng tụ đóng vòng, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các bazơ khác nhau (NaOH, KOH, CsOH...) và dung môi toluene trong điều kiện khí Argon. Các khái niệm chính bao gồm: xúc tác kim loại chuyển tiếp, phối tử phosphine, phản ứng dehydrogen hóa, và tổng hợp dị vòng quinoline.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp trong phòng thí nghiệm với cỡ mẫu phản ứng điển hình 0.5 mmol 2-aminobenzyl alcohol kết hợp với các ketone khác nhau. Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các ketone phổ biến như acetophenone và các dẫn xuất để đánh giá phạm vi ứng dụng của quy trình.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (TLC) để theo dõi phản ứng, sắc ký khí (GC) và sắc ký khối phổ (GC-MS) để xác định độ tinh khiết và cấu trúc sản phẩm. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H NMR), phổ cộng hưởng từ carbon (13C NMR) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) được sử dụng để xác định cấu trúc hóa học chính xác của các dẫn xuất quinoline tổng hợp được.

Timeline nghiên cứu kéo dài trong 6 tháng, bao gồm giai đoạn tối ưu hóa điều kiện phản ứng, tổng hợp các dẫn xuất quinoline khác nhau và xác định cấu trúc sản phẩm. Các thí nghiệm được thực hiện trong điều kiện khí Argon, nhiệt độ 100oC, thời gian phản ứng 24 giờ.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng: Sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp với phối tử BINAP và bazơ NaOH trong dung môi toluene ở 100oC cho hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinoline đạt 97%. Giảm lượng xúc tác xuống 2 mol% và 1 mol% vẫn giữ hiệu suất cao lần lượt là 94% và 90%. Thời gian phản ứng 12 giờ cho hiệu suất 81%, giảm nhiệt độ xuống 80oC làm hiệu suất giảm còn 64%. Không sử dụng xúc tác Cu, sản phẩm thu được rất thấp.

2. Tổng hợp các dẫn xuất quinoline: Phản ứng với các dẫn xuất acetophenone khác nhau tạo ra các dẫn xuất quinoline (3a-3j) với hiệu suất từ 32% đến 95%. Đặc biệt, 2-aminoacetophenone không cần bảo vệ vẫn cho sản phẩm 3e với hiệu suất 93%. Sử dụng ketone mạch vòng như 1-tetralone cho sản phẩm 3g với hiệu suất 91%.

3. Tổng hợp từ các dẫn xuất alcohol bậc 2: Các dẫn xuất quinoline (5a-5c) được tổng hợp với hiệu suất từ 47% đến 75%, tuy nhiên cần tăng lượng xúc tác Cu lên 5 mol% để đạt hiệu quả.

4. Xác định cấu trúc sản phẩm: Các phổ 1H NMR và 13C NMR cho thấy tín hiệu đặc trưng của các proton và cacbon trong cấu trúc quinoline, khẳng định thành công cấu trúc các dẫn xuất tổng hợp.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất cao của phản ứng khi sử dụng phối tử BINAP cho thấy vai trò quan trọng của phối tử phosphine trong việc ổn định phức xúc tác Cu và tăng cường hoạt tính xúc tác. Việc lựa chọn bazơ NaOH phù hợp giúp tăng hiệu quả phản ứng thông qua việc tạo alkoxide trung gian từ 2-aminobenzyl alcohol. So với các nghiên cứu trước đây sử dụng các kim loại quý như Ir, Ru, phương pháp này sử dụng Cu vừa tiết kiệm chi phí vừa giảm độc tính, phù hợp với xu hướng phát triển hóa học xanh.

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất quinoline từ ketone mạch vòng và alcohol bậc 2 mở rộng phạm vi ứng dụng của phương pháp, tuy nhiên hiệu suất thấp hơn so với ketone mạch thẳng do sự khác biệt về tính chất hóa học và steric. Cơ chế dehydrogen hóa được đề xuất dựa trên sự hình thành phức đồng hydride trung gian, giải thích sự tạo thành sản phẩm và sự giải phóng hydro trong quá trình phản ứng. Dữ liệu phổ NMR và HR-MS hỗ trợ xác nhận cấu trúc sản phẩm, có thể trình bày qua bảng hiệu suất và phổ đặc trưng minh họa sự thành công của quy trình.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu xúc tác Cu: Tiếp tục khảo sát các phối tử phosphine khác và các muối Cu khác để tối ưu hóa hơn nữa hiệu suất và điều kiện phản ứng, nhằm giảm lượng xúc tác xuống dưới 1 mol% trong vòng 12 giờ.

2. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Áp dụng điều kiện tối ưu vào tổng hợp quy mô gram hoặc lớn hơn, đánh giá khả năng tái sử dụng xúc tác và tính ổn định của hệ xúc tác trong điều kiện công nghiệp.

3. Nghiên cứu ứng dụng sinh học: Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các dẫn xuất quinoline tổng hợp được, đặc biệt là hoạt tính chống sốt rét, kháng khuẩn và chống ung thư, nhằm phát triển các hợp chất tiền thuốc tiềm năng.

4. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng xanh: Thay thế dung môi toluene bằng các dung môi thân thiện môi trường hoặc sử dụng phản ứng trong môi trường nước để giảm thiểu tác động môi trường, đồng thời nghiên cứu phản ứng dưới điều kiện không khí thay vì khí Argon.

Các giải pháp trên nên được thực hiện trong vòng 1-2 năm tới, phối hợp giữa các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ và dược lý để phát huy tối đa tiềm năng của phương pháp.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Luận văn cung cấp quy trình tổng hợp quinoline sử dụng xúc tác Cu hiệu quả, giúp các nhà hóa học phát triển phương pháp tổng hợp dị vòng mới, tiết kiệm chi phí và thân thiện môi trường.

2. Chuyên gia phát triển thuốc: Các dẫn xuất quinoline tổng hợp có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm, đặc biệt trong điều trị sốt rét, ung thư và nhiễm khuẩn, hỗ trợ nghiên cứu tiền lâm sàng và phát triển thuốc mới.

3. Sinh viên và học viên cao học: Tài liệu chi tiết về phương pháp tổng hợp, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và kỹ thuật phân tích cấu trúc sản phẩm giúp nâng cao kiến thức thực nghiệm và kỹ năng nghiên cứu.

4. Doanh nghiệp dược phẩm và hóa chất: Quy trình tổng hợp sử dụng xúc tác Cu rẻ tiền, ít độc hại có thể áp dụng trong sản xuất quy mô công nghiệp, giảm chi phí nguyên liệu và xử lý chất thải.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao chọn xúc tác Cu thay vì các kim loại quý?
   Xúc tác Cu có ưu điểm chi phí thấp, ít độc hại và dễ xử lý hơn so với các kim loại quý như Ir, Ru, Pd. Nghiên cứu cho thấy Cu phối hợp với phối tử phosphine có thể đạt hiệu suất tổng hợp quinoline lên đến 97%, phù hợp với xu hướng hóa học xanh.

2. Phản ứng có thể thực hiện trong điều kiện không khí không?
   Hiện tại phản ứng được tiến hành trong môi trường khí Argon để tránh oxy hóa xúc tác và các chất trung gian. Tuy nhiên, nghiên cứu tiếp theo có thể thử nghiệm điều kiện không khí để đơn giản hóa quy trình.

3. Có thể sử dụng các ketone khác ngoài acetophenone không?
   Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công các dẫn xuất quinoline từ nhiều ketone khác nhau như 1-tetralone, cyclohexanone với hiệu suất từ 32% đến 95%, cho thấy phạm vi ứng dụng rộng.

4. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm như thế nào?
   Sản phẩm được xác định bằng phổ 1H NMR, 13C NMR và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), giúp xác nhận cấu trúc hóa học và độ tinh khiết của các dẫn xuất quinoline tổng hợp.

5. Lượng xúc tác Cu có thể giảm xuống bao nhiêu mà vẫn giữ hiệu suất?
   Nghiên cứu cho thấy giảm lượng xúc tác xuống 1 mol% vẫn đạt hiệu suất 90%. Việc giảm thêm lượng xúc tác cần được khảo sát thêm để cân bằng giữa hiệu suất và chi phí.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng của 2-aminobenzyl alcohol và ketone sử dụng xúc tác Cu(OAc)2 phối hợp BINAP với hiệu suất tối đa 97%.
• Tối ưu hóa điều kiện phản ứng bao gồm loại xúc tác, phối tử, bazơ, dung môi và nhiệt độ, xác định điều kiện tối ưu là Cu(OAc)2 2 mol%, BINAP 2 mol%, NaOH 1 eq, toluene, 100oC, 24 giờ trong khí Argon.
• Tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất quinoline đa dạng từ các ketone mạch thẳng, mạch vòng và alcohol bậc 2 với hiệu suất từ 32% đến 95%.
• Cơ chế phản ứng đề xuất dựa trên con đường dehydrogen hóa xúc tác Cu, được hỗ trợ bởi thí nghiệm đối chứng và phân tích cấu trúc sản phẩm.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu xúc tác Cu, phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn và ứng dụng sinh học các dẫn xuất quinoline trong 1-2 năm tới.

Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu hóa hữu cơ, phát triển thuốc và doanh nghiệp dược phẩm. Để tiếp tục phát triển, các nhóm nghiên cứu nên phối hợp mở rộng ứng dụng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp thân thiện môi trường.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. CẤU TRÚC CỦA QUINOLINE Quinoline là hợp chất hữu cơ thuộc nhóm dị vòng thơm Nitơ với cấu tạo được đặc trưng bởi cấu trúc vòng kép bao gồm một vòng benzen và một vòng pyridine được hợp nhất với nhau ở hai nguyên tử cacbon liền kề (cacbon vị trí 2,3 của vòng pyridine). Quinoline được chiết xuất lần đầu tiên từ nhựa than đá vào năm 1834 bởi nhà hóa học người Đức Friedlieb Ferdinand Runge [2]. Phân tử quinoline 1.

HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINOLINE 1. Hoạt tính chống sốt rét Chibale và cộng sự đã thiết kế các hợp chất tương tự ferrochloroquine (1) với các nhóm thế methylene khác nhau, được nghiên cứu bằng phương pháp quét thế vòng (CV) và thử nghiệm in vitro chống lại dòng Plasmodium falciparum (D10) [6]. Hầu hết các chất tương tự được tìm thấy có hoạt tính cao hơn chloroquine trên cả hai chủng. Ở D10, dẫn xuất urea hoạt động mạnh hơn các amine và hoạt tính chống sốt rét ở dòng này tỉ lệ thuận với chiều dài của nhóm thế methylene.

Sureshkmar và cộng sự đã công bố nghiên cứu đặc tính quang phổ bằng mô phỏng DFT và động lực học phân tử (MD) của hai dẫn xuất quinoline (2a, 2b) là hợp chất có tiềm năng chống sốt rét [3]. Christian đã báo cáo việc thiết kế, tổng hợp và các hoạt tính chống sốt rét in vitro của các dẫn xuất 7-chloro-4-aminoquinolyl (3) [11]. Đặc biệt, sulfonamide có nguồn gốc quinoline sulfonamide có chuỗi bên ngắn, cho thấy hiệu lực chống sốt rét cao và IC50 là 17,5 và 22,7 nM chống lại ký sinh trùng HB3 và Dd2. Một số 7-chloroquinolinyl thioureas, (4a, 4b) đã được Mahajan và cộng sự tổng hợp có hoạt tính chống sốt rét cao [30].

Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét Batra và cộng sự đã phát triển nhiều hợp chất 2-methyl-6-ureido-4- quinolinamide mới (5) và thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét của các hợp chất này [31]. Một số chất tương tự có hoạt tính chống sốt rét với MIC 0,25 mg/mL đối với chủng P. Một loạt các dẫn xuất 5-aryl-8-aminoquinoline (6) đã được điều chế và thử nghiệm các hoạt tính chống sốt rét bởi Lin và các cộng sự [38]. Các hợp chất mới được tìm thấy có hiệu lực tương đương hoặc hơn primaquine và chống lại sự phát triển của ký sinh trùng Plasmodium falciparum.

Một loạt 4-anilinoquinoline mới (7) đã được Sergheraert tổng hợp [12]. Hoạt tính chống sốt rét và mức độ độc tế bào trên cả tế bào MRC-5 và đại thực bào. Một số hợp chất được tìm thấy có hoạt tính ở nồng độ nano cực thấp, chống lại cả các chủng P. falciparum nhạy cảm với chloroquine và chủng kháng thuốc.

Cấu trúc của các hợp chất (5-7) thể hiện hoạt tính chống sốt rét được mô tả trong hình 3. Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống sốt rét 1. Hoạt tính kháng khuẩn Một nhóm hợp chất 2-amino-4-(8-quinolinol-5-yl)-1-(p-tolyl)-pyrrole-3- cabonitrile (8) mới đã được Abdel-Mohsen và cộng sự tổng hợp và sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn in vitro của chúng chống lại hai chủng vi khuẩn và nấm, các hợp chất này cho thấy hoạt tính từ trung bình đến tốt [23]. Jayathirtha Rao và cộng sự đã công bố tổng hợp một số quinoline mới (9) bằng phản ứng Baylis-Hillman và sàng lọc hoạt tính của chúng chống lại một số vi khuẩn Gram dương, B.

aureus, và ba chủng Gram âm, C. aeruginosa, hầu hết các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng [34]. Các dẫn xuất quinoline mới (11) đã được điều chế bởi Tang và cộng sự thông qua phản ứng Mannich và được đánh giá về các hoạt động kháng khuẩn của chúng chống lại cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm [16]. Upadhayaya và cộng sự, đã phát triển các dẫn xuất 3-benzyl-6- bromo-2-methoxy quinoline (10) và các dẫn xuất này có hoạt tính chống lại chủng M.

Một số chất tương tự của 7-chloro quinolones (12) được tổng hợp bởi de Souza và các dẫn xuất này được phát hiện có hiệu quả chống lại bệnh lao đa kháng thuốc [39]. Lilienkampf đã tổng hợp các hợp chất dựa trên vòng quinoline có gắn với một đơn vị isoxazole (13) và chuỗi bên có hoạt tính chống lại vi khuẩn M. Một số hợp chất quinoline có hoạt tính kháng khuẩn 1. Hoạt tính chống virus Nhiều hợp chất mono và poly-quinoline (14a, 14b, 14c), được tổng hợp bởi Fakhfakh và cộng sự được phát hiện có hoạt tính chống lại virus HIV-1 [17].

Ghosh và cộng sự đã tổng hợp dẫn xuất anilido quinoline (15) được phát hiện có hoạt tính kháng virus tuyệt vời chống lại virus viêm não Nhật Bản [19]. Một số dẫn xuất quinoline (16) có hoạt tính như chất ức chế tương tác HIV-1 Tat-TAR được tổng hợp bởi Chen và cộng sự [7]. Carta và cộng sự đã công bố các hợp chất mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ quinoline với 1,2,3-triazole, imidazole hoặc pyrazine, thu được triazolo[4,5-g]quinoline (17a), imidazo[ 4,5-g]quinolines (17b) và pyrido[2,3- g]quinoxaline (17c). Các hợp chất thu được đã được thử nghiệm trong các thí nghiệm in vitro về hoạt tính độc tế bào và kháng virus đại diện cho ba chi của họ Flaviviridae, đó là BVDV (Pestivirus), YFV (Flavivirus) và HCV (Hepacivirus) [8].

Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống virus 1. Hoạt tính chống ung thư Quinoline đóng một vai trò quan trọng trong việc phát triển thuốc chống ung thư vì các dẫn xuất của chúng cho thấy kết quả tuyệt vời thông qua các cơ chế hoạt động khác nhau như chất ức chế tăng trưởng khối u bằng cách ngăn chặn chu kỳ tế bào, quá trình apoptosis, ức chế hình thành mạch, gián đoạn sự di chuyển của tế bào và điều chỉnh khả năng đáp ứng của thụ thể nhân. Khả năng chống ung thư của một số dẫn xuất này đã được chứng minh trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Kamal và cộng sự đã phát triển hợp chất giống curcumin mới lấy ý tưởng từ các dẫn xuất 2-chloro/phenoxy quinoline (18) [43].

Các hợp chất mới đã được sàng lọc in vitro về hoạt tính gây độc tế bào của chúng đối với các dòng tế bào ung thư khác nhau. Một số dẫn xuất furo[2, 3-b]quinoline (19) mới được thiết kế và tổng hợp bởi Chen [45]. Tất cả các hợp chất được đánh giá in vitro chống lại bốn dòng tế bào ung thư ở người (HCT-116, MCF-7, U2OS và A549) bằng phương pháp MTT. Ghodsi và cộng sự đã nghiên cứu thiết kế phân tử và tổng hợp hóa học của một loạt benzo-[h]quinoline (20) mang chuỗi bên ethylcarboxamide linh hoạt (dimethylamino) ở vị trí 4 của quinoline tương tự như một số tác nhân tăng cường DNA đã biết [21].

Hoạt động gây độc tế bào của các hợp chất quinoline tổng hợp (21) 8 đã được Ghodsi và cộng sự thử nghiệm hoạt tính chống lại ba dòng tế bào ung thư ở người bao gồm MCF-7 (tế bào ung thư vú ở người), DU145 (dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt ở người) và A549 (tế bào biểu mô đáy phế nang ở người). Một số hợp chất cho thấy hoạt động gây độc tế bào đáng kể trên các tế bào MCF-7. Các hợp chất chống tăng sinh mạnh nhất cũng được thử nghiệm chống lại Her2, một protein phối tử của Hsp90. Một loạt các quinoline [3,4-b] 4 vòng quinoxaline C-5 hoặc C-6 được thay thế bằng chuỗi bên cơ bản và một số lượng hạn chế pyridazino ba vòng [4,3-c] quinoline (22) đã được thiết kế, tổng hợp và đánh giá hoạt động ức chế topoisomerase IIα (Topo IIα), khả năng liên kết và ổn định cấu trúc G-quadruplex và đặc tính gây độc tế bào chống lại hai dòng tế bào ung thư ở người (HeLa và MCF-7) bởi Catto và cộng sự.

Cấu trúc của các dẫn xuất quinoline (18-22) có hoạt tính chống ung thư được mô tả trong hình 6. Một số hợp chất quinoline có hoạt tính chống ung thư 9 1. Hoạt tính chống nấm Kharkar và cộng sự [24] đã phát triển một loạt các dẫn xuất quinoline chứa các vòng thơm cồng kềnh khác nhau trong chuỗi bên (23) có hoạt tính chất chống nấm. Kumar và cộng sự [25] đã phát triển một số amine thứ cấp nhất định có chứa 2-chloroquinoline (24) và thử nghiệm hoạt tính chống nấm đối với A.

Đây là những thuốc chống nấm họ nonazole. Liu và cộng sự [50] đã thiết kế, tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính một loạt dẫn xuất quinoline (25a và 25b) cho các hoạt tính kháng nấm của chúng. Kết quả cho thấy một số hợp chất có hoạt tính diệt nấm đáng kể. Một loạt các dẫn xuất quinoline (26) mới có chứa gốc perfluoropropanyl cũng được thiết kế và tổng hợp bởi Liu và cộng sự [18].

Kết quả thử nghiệm sinh học cho thấy một số trong số chúng có hiệu quả kiểm soát tốt đối với chủng nấm P. Hoạt động diệt nấm bị ảnh hưởng bởi vị trí được thay thế trong phân tử. Người ta thấy một số hợp chất có tác dụng kiểm soát P. oryae cao ở các nồng độ khác nhau, nó tốt hơn so với tebufloquin.

Zheng và cộng sự [51] đã phát triển một loạt các dẫn xuất quinoline mới dựa trên perfluoropropan-2-ylbased (27a và 27b) sử dụng tebufloquin làm khung chính. Kết quả của thử nghiệm sinh học cho thấy rằng các hợp chất này có hoạt tính diệt nấm mạnh đối với chủng nấm E. Một số hợp chất thể hiện hoạt tính tuyệt vời với giá trị EC50 ở 1,48 mg/L, tốt hơn so với thuốc diệt nấm tebufloquin được thương mại hóa. Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính chống nấm 1.

MỘT SỐ THUỐC LÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLINE ĐÃ ĐƯỢC PHÊ DUYỆT Quinoline chủ yếu được biết đến với các loại thuốc trị sốt rét. Khung aminoquinoline đã là một cấu phần quan trọng của thuốc trị sốt rét kể từ những năm 1940. Trong nhóm này, chloroquine (28) là loại thuốc đầu tiên được phát hiện vào năm 1934 bởi Hans Andersag và các đồng nghiệp tại phòng thí nghiệm Bayer [26]. Một loạt các dẫn xuất tương tự của nó ví dụ: amodiaquine (29), mefloquine (30), piperquine (31) và primaquine (32) được phát hiện do virus sốt rét kháng chloroquine.

Cấu trúc của các hợp chất (28-32) được trình bày trong hình 8. Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline Các loại thuốc khác bao gồm pitavastatin (33) (chất làm giảm cholesterol), saquinavir (34) (kháng retrovirus), bedaquiline (35) (chống lao), lenvatinib (36) ( chất ức chế kinase đối với bệnh ung thư) [32]. Cấu trúc của các hợp chất (33-36) được trình bày trong hình 9. Một số thuốc đã được phê duyệt dựa trên cấu trúc quinoline Cabozantinib (37) lần đầu tiên được phê duyệt vào năm 2012 và là một chất ức chế tyrosine kinase không đặc hiệu.

Ban đầu nó đã được phê duyệt ở Mỹ với tên 12 thương hiệu Cometriq, được chỉ định để điều trị ung thư tuyến giáp thể tủy di căn [32].