Trịnh thị vân anh triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu theo ước đoán bayesian tại khoa nhi bệnh viện bạch mai luận văn thạc sĩ dược học

Luận văn thạc sĩ y tế nghiên cứu Trịnh thị vân anh triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu, khảo sát thực trạng, phân tích nguyên nhân, đề

• Tác giả: Trịnh Thị Vân Anh
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thành Nam
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý Và Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Hiệu Chỉnh Liều Vancomycin Cho Trẻ Em Qua Giám Sát Nồng Độ Thuốc Theo Ước Đoán Bayesian
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 2. TỔNG QUAN VỀ TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
• 2.1. Tối ưu hóa chế độ liều
• 2.2. Giám sát nồng độ thuốc trong máu
• 2.3. Can thiệp nồng độ mục tiêu (target concentration intervention - TCI)
• 2.4. Chỉnh liều chính xác dựa trên mô hình (Model-informed precision dosing - MIPD)
• 3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3.3. Thiết kế nghiên cứu
• 3.4. Quy trình thu thập số liệu
• 3.5. Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Nhi - Bệnh viện Bạch Mai
• 3.6. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 3.7. Phân tích và xử lý số liệu
• 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 4.1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin tại Khoa Nhi - Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayesian
• 4.2. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm triển khai TDM vancomycin theo AUC trên bệnh nhi
• 4.4. Đặc điểm biến cố trên thận và kết quả điều trị
• 4.5. Đánh giá tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayesian
• 4.6. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu
• 4.7. Bàn về vấn đề nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu
• 4.8. Phân tích hiệu quả của việc triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayesian
• 4.9. Đặc điểm về bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.10. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu
• 4.11. Đặc điểm giám sát điều trị vancomycin
• 4.12. Đặc điểm về biến cố trên thận và kết quả điều trị của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 4.13. Tính phù hợp của mô hình popPK và khả năng ước đoán Bayesian trong giám sát điều trị vancomycin
• 4.14. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu
• 4.15. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về hiệu chỉnh liều vancomycin cho trẻ em

Hiệu chỉnh liều vancomycin cho trẻ em là một vấn đề quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Vancomycin là kháng sinh chủ yếu được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là MRSA. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Phương pháp ước đoán Bayesian đã được chứng minh là một công cụ hữu ích trong việc điều chỉnh liều lượng thuốc cho trẻ em, giúp tối ưu hóa điều trị và nâng cao an toàn cho bệnh nhân.

1.1. Đặc điểm dược động học của vancomycin ở trẻ em

Dược động học của vancomycin ở trẻ em có nhiều khác biệt so với người lớn. Trẻ em có thể có sự thay đổi về thể tích phân bố và độ thanh thải, do đó cần điều chỉnh liều lượng phù hợp. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng mô hình dược động học quần thể có thể giúp dự đoán chính xác hơn nồng độ thuốc trong máu.

1.2. Tầm quan trọng của giám sát nồng độ thuốc trong máu

Giám sát nồng độ thuốc trong máu là một phương pháp quan trọng để đảm bảo rằng nồng độ vancomycin trong máu đạt được mức tối ưu. Việc này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính, đặc biệt là trên thận. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc theo dõi nồng độ thuốc có thể cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân nhi.

II. Vấn đề và thách thức trong hiệu chỉnh liều vancomycin

Mặc dù vancomycin là một kháng sinh hiệu quả, việc hiệu chỉnh liều cho trẻ em gặp nhiều thách thức. Sự khác biệt về sinh lý giữa trẻ em và người lớn, cùng với sự biến thiên lớn trong dược động học, làm cho việc xác định liều lượng chính xác trở nên khó khăn. Hơn nữa, việc thiếu dữ liệu lâm sàng cụ thể cho trẻ em cũng là một rào cản lớn trong việc áp dụng các phương pháp hiệu chỉnh liều hiện tại.

2.1. Những khó khăn trong việc xác định liều lượng

Việc xác định liều lượng vancomycin cho trẻ em thường dựa trên các hướng dẫn chung, nhưng điều này có thể dẫn đến tình trạng quá liều hoặc thiếu liều. Sự khác biệt về trọng lượng cơ thể, tuổi tác và tình trạng sức khỏe của trẻ em cần được xem xét kỹ lưỡng để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

2.2. Tác động của các yếu tố sinh lý đến hiệu chỉnh liều

Các yếu tố sinh lý như sự phát triển của thận và gan ở trẻ em có thể ảnh hưởng đến khả năng thải trừ vancomycin. Điều này có nghĩa là liều lượng cần được điều chỉnh thường xuyên để phù hợp với sự thay đổi trong chức năng cơ thể của trẻ.

III. Phương pháp giám sát nồng độ thuốc theo ước đoán Bayesian

Phương pháp ước đoán Bayesian là một công cụ mạnh mẽ trong việc giám sát nồng độ thuốc. Phương pháp này cho phép dự đoán nồng độ thuốc trong máu dựa trên các dữ liệu hiện có và các thông số dược động học. Việc áp dụng phương pháp này giúp giảm thiểu sai số trong việc điều chỉnh liều và nâng cao hiệu quả điều trị cho trẻ em.

3.1. Nguyên lý hoạt động của phương pháp Bayesian

Phương pháp Bayesian sử dụng các mô hình toán học để kết hợp thông tin từ nhiều nguồn khác nhau, từ đó đưa ra dự đoán chính xác hơn về nồng độ thuốc trong máu. Điều này giúp bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng một cách linh hoạt và hiệu quả hơn.

3.2. Lợi ích của việc áp dụng phương pháp Bayesian trong điều trị

Việc áp dụng phương pháp ước đoán Bayesian trong điều trị vancomycin cho trẻ em không chỉ giúp tăng tỷ lệ đạt đích điều trị mà còn giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng phương pháp này có thể cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân nhi.

IV. Ứng dụng thực tiễn của giám sát nồng độ thuốc tại Bệnh viện Bạch Mai

Tại Bệnh viện Bạch Mai, việc giám sát nồng độ thuốc vancomycin đã được triển khai và áp dụng trong thực hành lâm sàng. Các kết quả từ nghiên cứu cho thấy rằng việc áp dụng phương pháp ước đoán Bayesian đã giúp cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị cho bệnh nhân nhi. Điều này không chỉ nâng cao an toàn cho bệnh nhân mà còn giúp giảm thiểu chi phí điều trị.

4.1. Kết quả nghiên cứu về hiệu chỉnh liều vancomycin

Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai cho thấy rằng việc áp dụng phương pháp ước đoán Bayesian đã giúp tăng tỷ lệ đạt đích AUC cho bệnh nhân nhi. Kết quả này cho thấy tính hiệu quả của phương pháp trong việc điều chỉnh liều lượng thuốc.

4.2. Tác động của giám sát nồng độ thuốc đến kết quả điều trị

Giám sát nồng độ thuốc đã cho thấy tác động tích cực đến kết quả điều trị cho bệnh nhân nhi. Việc theo dõi nồng độ thuốc giúp bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng một cách kịp thời, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

V. Kết luận và tương lai của hiệu chỉnh liều vancomycin

Hiệu chỉnh liều vancomycin cho trẻ em thông qua giám sát nồng độ thuốc theo ước đoán Bayesian là một bước tiến quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Tương lai của phương pháp này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân nhi, giúp tối ưu hóa điều trị và nâng cao an toàn. Cần tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp mới để cải thiện hiệu quả điều trị cho trẻ em.

5.1. Triển vọng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc phát triển các mô hình dược động học chính xác hơn cho trẻ em, từ đó cải thiện khả năng dự đoán nồng độ thuốc và hiệu chỉnh liều. Việc này sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.

5.2. Tầm quan trọng của việc đào tạo và nâng cao nhận thức

Đào tạo và nâng cao nhận thức cho các bác sĩ và nhân viên y tế về tầm quan trọng của giám sát nồng độ thuốc là rất cần thiết. Điều này sẽ giúp cải thiện thực hành lâm sàng và đảm bảo rằng bệnh nhân nhi nhận được điều trị tốt nhất.

Nội dung chính

## Tổng quan nghiên cứu

Vancomycin là kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em. Việc giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Concentration Monitoring - TDM) được khuyến cáo nhằm tăng khả năng đạt đích dược động học - dược lực học (PK/PD), đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính. Năm 2020, các hội chuyên môn Hoa Kỳ đã khuyến cáo sử dụng diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough) trong giám sát vancomycin, đặc biệt trên bệnh nhân nhi. Phương pháp ước đoán AUC theo Bayesian được xem là tối ưu giúp giảm sai số và hạn chế lấy mẫu nhiều lần.

Tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai, từ tháng 12/2020 đến 12/2021, nghiên cứu đã triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu theo ước đoán Bayesian. Mục tiêu chính là phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc, hiệu chỉnh liều và các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu. Nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin, thúc đẩy sử dụng hợp lý và an toàn, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tại các cơ sở y tế Việt Nam.

## Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

### Khung lý thuyết áp dụng

- **Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM):** Là hoạt động đo lường nồng độ thuốc nhằm duy trì trong ngưỡng điều trị, đặc biệt với thuốc có khoảng điều trị hẹp như vancomycin.
- **Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI):** Phương pháp tối ưu hóa liều dựa trên mục tiêu điều trị cụ thể, sử dụng các nguyên tắc PK/PD để dự đoán liều phù hợp.
- **Chỉnh liều chính xác dựa trên mô hình (MIPD):** Sử dụng mô hình dược động học quần thể (popPK) và ước đoán Bayesian để cá thể hóa liều dùng, giúp đạt mục tiêu điều trị nhanh và chính xác hơn.
- **Các khái niệm chuyên ngành:** AUC (Area Under the Curve), Ctrough (nồng độ đáy), eGFR (Estimated Glomerular Filtration Rate), ARC (Augmented Renal Clearance), popPK (population Pharmacokinetic).

### Phương pháp nghiên cứu

- **Thiết kế nghiên cứu:** Nghiên cứu tiến cứu tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai từ 12/2020 đến 12/2021.
- **Đối tượng:** 93 bệnh nhân nhi từ 1 tháng đến 16 tuổi, sử dụng ít nhất 3 liều vancomycin truyền tĩnh mạch, có ít nhất 1 kết quả định lượng nồng độ vancomycin.
- **Thu thập dữ liệu:** Dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ vancomycin trong máu được thu thập từ hồ sơ bệnh án và phiếu theo dõi TDM.
- **Phương pháp giám sát:** Nồng độ vancomycin được đo bằng kỹ thuật miễn dịch độ đục trên máy Architect ci8200, sử dụng phần mềm SmartDoseAI với mô hình popPK của Jennifer Le để ước đoán AUC theo Bayesian.
- **Phân tích số liệu:** Sử dụng SPSS và R để mô tả đặc điểm mẫu, phân tích hồi quy logistic đa biến với phương pháp Bayesian Model Average (BMA) để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu.
- **Tiêu chí đánh giá:** Đích AUC mục tiêu 400-600 mg.h/L, đánh giá biến cố trên thận theo tiêu chuẩn KDIGO 2012.

## Kết quả nghiên cứu và thảo luận

### Những phát hiện chính

- **Đặc điểm bệnh nhân:** Trung vị tuổi 9,5 năm, 63,4% nam, 71% bệnh nhân có tăng thanh thải thận (eGFR >130 mL/phút/1,73m²). Các bệnh nhân chủ yếu bị nhiễm khuẩn xương khớp (25,8%), da/mô mềm (22,6%) và nhiễm khuẩn huyết (21,5%). 41,9% sử dụng đồng thời aminoglycosid, 23,7% dùng furosemid.
- **Đặc điểm sử dụng vancomycin:** 10,8% bệnh nhân dùng liều nạp trung bình 22,2 mg/kg, liều duy trì ban đầu khoảng 60 mg/kg/ngày, thời gian điều trị trung vị 15 ngày. Nồng độ pha truyền trung bình 5,9 mg/L, thời gian truyền 1,2 giờ.
- **Kết quả TDM:** Trung vị Ctrough lần đầu là 8,8 mg/L, AUC lần đầu trung vị 409 mg.h/L, với 43% bệnh nhân đạt đích AUC. Sau hiệu chỉnh liều, tỷ lệ đạt đích AUC tăng lên 73,6% ở lần định lượng thứ hai và 100% ở lần thứ tư.
- **Biến cố trên thận:** 4,3% bệnh nhân xuất hiện suy giảm chức năng thận mức độ 1, không có trường hợp mức độ 2 hoặc 3. Tỷ lệ điều trị thành công đạt 97,8%.
- **Đánh giá mô hình:** Sai số dự đoán Bayesian giảm đáng kể so với mô hình quần thể, độ lệch trung bình AUC giảm từ 39,8 mg xuống -11,3 mg, cho thấy mô hình phù hợp và chính xác trong thực hành.

### Thảo luận kết quả

Việc áp dụng ước đoán Bayesian trong giám sát nồng độ vancomycin giúp cá thể hóa liều dùng hiệu quả, tăng tỷ lệ đạt đích AUC và giảm nguy cơ độc tính trên thận. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng thanh thải thận cao (71%) là thách thức lớn trong điều chỉnh liều, phù hợp với các nghiên cứu quốc tế về biến đổi dược động học ở trẻ em. So với phương pháp TDM truyền thống dựa trên Ctrough, phương pháp AUC theo Bayesian cho phép lấy mẫu linh hoạt, giảm số lần lấy máu và tăng độ chính xác trong điều chỉnh liều.

Kết quả phù hợp với các khuyến cáo quốc tế năm 2020 của IDSA, ASHP, SIDP và PIDS về ưu tiên sử dụng AUC thay cho Ctrough trong giám sát vancomycin. Biểu đồ Bland-Altman minh họa sự tương đồng cao giữa giá trị ước đoán và thực đo, chứng tỏ tính ứng dụng thực tiễn của mô hình popPK trong môi trường lâm sàng Việt Nam.

Tuy nhiên, nghiên cứu cũng ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân chưa đạt đích AUC lần đầu còn cao (57%), cho thấy cần cải tiến liều khởi đầu và quy trình lấy mẫu. Ngoài ra, việc loại trừ các biến đa cộng tuyến như cân nặng và creatinin máu nền trong phân tích hồi quy giúp tăng độ tin cậy kết quả.

## Đề xuất và khuyến nghị

- **Cải tiến liều khởi đầu:** Áp dụng liều nạp chuẩn 20-25 mg/kg và điều chỉnh liều duy trì dựa trên eGFR để tăng tỷ lệ đạt đích AUC ngay lần đầu, giảm nguy cơ thiếu liều.
- **Triển khai rộng rãi MIPD:** Áp dụng mô hình dược động học quần thể và ước đoán Bayesian trong giám sát vancomycin tại các bệnh viện nhi, nhằm cá thể hóa liều dùng và nâng cao hiệu quả điều trị.
- **Đào tạo nhân viên y tế:** Tổ chức các khóa đào tạo về TDM, MIPD và sử dụng phần mềm SmartDoseAI cho bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng để đảm bảo quy trình thực hiện chính xác, hiệu quả.
- **Tăng cường theo dõi biến cố bất lợi:** Thiết lập hệ thống giám sát chặt chẽ các biến cố trên thận và phản ứng truyền thuốc, phối hợp điều chỉnh liều kịp thời nhằm giảm thiểu tác dụng phụ.
- **Nghiên cứu tiếp tục:** Thực hiện các nghiên cứu đa trung tâm với mẫu lớn hơn để đánh giá hiệu quả lâu dài của MIPD và tối ưu hóa quy trình lấy mẫu, liều dùng.

## Đối tượng nên tham khảo luận văn

- **Bác sĩ nhi khoa và lâm sàng:** Nắm bắt kiến thức về tối ưu hóa liều vancomycin, áp dụng TDM và MIPD để nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng.
- **Dược sĩ lâm sàng:** Áp dụng mô hình dược động học quần thể và phần mềm Bayesian trong hiệu chỉnh liều, hỗ trợ bác sĩ trong quản lý điều trị thuốc.
- **Nhà quản lý y tế:** Xây dựng chính sách và quy trình triển khai TDM vancomycin phù hợp với điều kiện thực tế tại các bệnh viện nhi.
- **Nhà nghiên cứu dược lý và dược lâm sàng:** Tham khảo phương pháp nghiên cứu, phân tích dữ liệu và kết quả để phát triển các nghiên cứu tiếp theo về cá thể hóa điều trị thuốc.

## Câu hỏi thường gặp

1. **Tại sao cần giám sát nồng độ vancomycin ở trẻ em?**  
Vancomycin có khoảng điều trị hẹp và dược động học biến đổi lớn ở trẻ em, giám sát giúp đảm bảo hiệu quả và giảm độc tính, đặc biệt trên thận.

2. **Ước đoán Bayesian có ưu điểm gì so với TDM truyền thống?**  
Ước đoán Bayesian cho phép lấy mẫu linh hoạt, sử dụng một mẫu duy nhất để ước tính AUC chính xác, giảm số lần lấy máu và tăng độ chính xác trong điều chỉnh liều.

3. **Mục tiêu AUC của vancomycin là bao nhiêu?**  
Mục tiêu AUC được khuyến cáo là 400-600 mg.h/L để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính.

4. **Các yếu tố nào ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu?**  
Tuổi, giới tính, liều dùng, tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) và thời gian lấy mẫu ảnh hưởng đáng kể đến khả năng đạt đích AUC.

5. **Làm thế nào để giảm biến cố trên thận khi dùng vancomycin?**  
Theo dõi nồng độ thuốc thường xuyên, điều chỉnh liều dựa trên AUC, tránh dùng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận và giám sát chức năng thận liên tục.

## Kết luận

- Nghiên cứu đã triển khai thành công quy trình hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên giám sát nồng độ thuốc theo ước đoán Bayesian tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai.  
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC tăng dần qua các lần định lượng, đạt 100% ở lần định lượng thứ tư, đồng thời giảm thiểu biến cố trên thận.  
- Mô hình dược động học quần thể và phương pháp Bayesian cho kết quả ước đoán chính xác, phù hợp với đặc điểm bệnh nhân nhi Việt Nam.  
- Các yếu tố như tuổi, giới, liều dùng và tăng thanh thải thận ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu, cần được cân nhắc trong điều chỉnh liều.  
- Đề xuất mở rộng áp dụng MIPD, đào tạo nhân viên và nghiên cứu tiếp tục để nâng cao hiệu quả và an toàn trong điều trị vancomycin cho bệnh nhân nhi.

Các cơ sở y tế nên triển khai quy trình TDM theo AUC với hỗ trợ của phần mềm Bayesian, đồng thời tăng cường đào tạo và giám sát để tối ưu hóa điều trị vancomycin cho trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em [22]. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Concentration Monitoring, TDM) là phương pháp được khuyến cáo rộng rãi nhằm tăng khả năng đạt đích dược động học – dược lực học (PK/PD) của vancomycin, qua đó giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính cho bệnh nhân. Hướng dẫn đồng thuận về TDM vancomycin năm 2020 của các hội chuyên môn Hoa Kỳ đã đưa ra khuyến cáo sử dụng đích diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) thay cho nồng độ đáy (Ctrough), kể cả trên đối tượng bệnh nhân nhi. Theo đó, phương pháp ước tính AUC theo Bayes là cách tiếp cận tốt nhất giúp giảm sai số do biến thiên giữa các cá thể và hạn chế việc lấy nhiều mẫu trong TDM [121].

Hiện nay, các cập nhật liên quan đến giám sát điều trị vancomycin luôn có tác động tích cực đến việc bổ sung và thậm chí có thể thay đổi thực hành TDM vancomycin tại các cơ sở y tế trong nước và nước ngoài. Việc lựa chọn phương pháp TDM phù hợp với điều kiện tại cơ sở khám chữa bệnh, hướng triển khai cũng như áp dụng các quy trình TDM như thế nào để đạt được hiệu quả tối ưu là một trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu trong những năm trở lại đây. Tại Bệnh viện Bạch Mai, giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu trên người lớn đã được đưa vào áp dụng trong thực hành lâm sàng, với một số báo cáo đánh giá việc triển khai hoạt động này đã được công bố [1], [5], [10]. Trên bệnh nhân Nhi, bệnh viện cũng đã xây dựng và ban hành quy trình TDM vancomycin thông qua giá trị AUC, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào phân tích kết quả hoạt động triển khai quy trình.

Đối với một kháng sinh có khoảng điều trị hẹp như vancomycin, những khác biệt về dược động học trên bệnh nhân nhi do sự thay đổi lượng nước trong cơ thể cũng như mức độ hoàn thiện của các cơ quan thải trừ khiến cho việc sử dụng thuốc trở nên khó khăn [72]. Để có cơ sở rà soát điều chỉnh hướng dẫn TDM vancomycin trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện, việc phân tích các kết quả thu được từ hoạt động Dược lâm sàng theo quy trình hiện hành là rất cần thiết. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông 1 qua giám sát nồng độ thuốc trong máu theo ước đoán Bayesian tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin tại Khoa Nhi - Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayesian.

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC lần đầu. Kết quả thu được hi vọng sẽ cung cấp các dữ liệu cần thiết để điều chỉnh quy trình cho phù hợp với quần thể bệnh nhân Nhi, thúc đẩy sử dụng vancomycin hợp lý và an toàn thông qua các hoạt động Dược lâm sàng lồng ghép trong chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện. Tổng quan về tối ưu hóa chế độ liều của thuốc trong điều trị Tối ưu hóa chế độ liều là một quá trình lựa chọn liều lượng thuốc phù hợp cho từng cá thể người bệnh, trên cơ sở cân bằng lợi ích và nguy cơ của phác đồ điều trị. Việc tối ưu hóa liều dùng hiện được chia thành 3 mức độ.

Mức độ đầu tiên sử dụng một mức liều chuẩn (One size fits all) cho các bệnh nhân. Thông tin này có thể tìm kiếm được trong y văn như tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị hoặc các tài liệu tra cứu thông tin về thuốc. Phương pháp này hiện được áp dụng phổ biến do tính thuận tiện và đơn giản, tuy nhiên có thể gây ra tình trạng thiếu liều hoặc quá liều do có sự khác biệt về thể trạng và tình trạng bệnh lý giữa các bệnh nhân. Mức độ 2 là tối ưu hóa liều dùng trên các quần thể bệnh nhân khác nhau (tiếp cận quần thể).

Phương pháp này sử dụng các thông số quần thể ví dụ như các thông số liên quan đến dược động học/dược lực học để ước đoán chế độ liều cho một nhóm bệnh nhân xác định. Mức độ 3 là tối ưu hóa liều dùng cho từng bệnh nhân dựa vào các giá trị đo lường cụ thể (tiếp cận cá thể). Ví dụ điển hình của phương pháp này là hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu (therapeutic drug concentration monitoring, TDM) của bệnh nhân [63]. Hiện nay, hoạt động TDM giúp cá thể hoá điều trị đang ngày càng được quan tâm và chứng minh hiệu quả trên lâm sàng, đặc biệt là với một số thuốc kháng sinh có phạm vi điều trị hẹp như vancomycin.

Giám sát nồng độ thuốc trong máu Giám sát nồng độ thuốc trong máu là một trong những khái niệm cá thể hoá liều dùng đầu tiên và áp dụng trong thực hành lâm sàng, là hoạt động đo lường nồng độ của một loại thuốc cụ thể trong các khoảng thời gian được chỉ định nhằm duy trì nồng độ trong máu của bệnh nhân trong một ngưỡng nhất định, từ đó giúp tối ưu hóa chế độ liều cho từng cá thể người bệnh [63], [110], [149]. TDM được khuyến cáo sử dụng trong các trường hợp thuốc có phạm vi điều trị hẹp, thuốc có mối tương quan giữa nồng độ thuốc trong máu với tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc, thuốc có hiệu quả điều trị khó theo dõi và đánh giá dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, thuốc có sự biến thiên lớn giữa các bệnh nhân về nồng độ thuốc trong máu khi dùng cùng liều [68], [146]. Quy trình TDM truyền thống thường bao gồm 3 bước (1) Đo nồng độ thuốc trong máu, thường lấy trước 3 khi truyền liều tiếp theo (như nồng độ đáy – Ctrough); (2) so sánh giá trị đó với một cửa sổ điều trị (thường là một khoảng nồng độ đã được xác định trước) và (3) hiệu chỉnh chế độ liều để đưa về phạm vi điều trị. Ưu điểm nổi bật của phương pháp này là dễ triển khai, đơn giản trong biện giải kết quả và trong hiệu chỉnh liều thông qua các quy tắc Dettli bao gồm tăng/giảm chế độ liều hoặc thay đổi khoảng thời gian dùng thuốc để đưa nồng độ về phạm vi điều trị [110].

Tuy nhiên cách tiếp cận này còn tồn tại một số hạn chế. Đầu tiên, việc lấy mẫu máu định lượng cần phải thực hiện ở trạng thái cân bằng, tức là phải đợi nồng độ thuốc đạt đến trạng thái ổn định. Đối với các thuốc có thời gian bán thải dài, việc lấy mẫu định lượng thường được thực hiện vào ngày thứ hai hoặc ngày thứ ba sau khi bắt đầu dùng thuốc và dẫn đến một số bất lợi trong các trường hợp nhiễm trùng nặng cần đẩy nhanh thời gian đạt đích điều trị. Bên cạnh đó, chế độ liều của một số thuốc có dược động học phi tuyến tính như rifampicin không thể điều chỉnh theo quy tắc Dettli kể trên do các thông số dược động học của thuốc thay đổi phụ thuộc vào nồng độ và/hoặc phụ thuộc thời gian sử dụng thuốc.

Thứ hai, một nồng độ thuốc đơn lẻ (như Ctrough) không thể đại diện hoàn toàn cho tổng lượng thuốc trong cơ thể. Mặc dù trước đây có nhiều báo cáo chỉ ra mối tương quan giữa Ctrough và AUC, mối quan hệ này chỉ đúng tại cùng một thời điểm dùng thuốc với giả định là không có sự thay đổi về các thông số dược động học ở bệnh nhân. Một ví dụ điển hình cho hạn chế này là việc sử dụng vancomycin ở các khoảng cách liều khác nhau sẽ cho giá trị AUC khác nhau, mặc dù Ctrough xác định được là tương đương. Như vậy, nếu chỉ dựa hoàn toàn vào Ctrough để đánh giá khả năng đạt đích đề ra thì có thể làm tăng nguy cơ gặp độc tính hoặc thất bại trong điều trị (Hình 1.

Thứ ba, đối với TDM truyền thống, thời điểm sử dụng thuốc và thời điểm lấy mẫu máu định lượng đóng vai trò rất quan trọng. Nếu một trong hai thời điểm này có những sai lệch so với hướng dẫn, kết quả định lượng nồng độ thuốc không thể giúp diễn giải một cách chính xác dược động học của thuốc trong cơ thể bệnh nhân. Cuối cùng, TDM truyền thống là một cách tiếp cận khá thụ động bằng cách theo dõi và chấp nhận nồng độ thuốc được đo là mục tiêu điều trị, miễn là giá trị đó nằm trong phạm vi khuyến cáo (đôi khi khá rộng), mà không xét đến các đặc điểm của bệnh nhân, do đó có khả năng dẫn đến đạt mục tiêu PK/PD dưới mức tối ưu [149].1: Tương quan AUC và Ctrough của vancomycin [149] 1. Can thiệp nồng độ mục tiêu (target concentration intervention - TCI) Can thiệp nồng độ mục tiêu (TCI) là một cách tiếp cận mới hơn, rộng hơn so với TDM khi đề cập đến các phương pháp tối ưu hoá liều dùng theo cá thể người bệnh dựa vào nồng độ thuốc trong máu.

Tiếp cận TCI dựa trên phương pháp sử dụng các nguyên tắc dược động học và dược lực học để xác định các thông số Cl, Vd, Cmax của các bệnh nhân khác nhau, từ đó đề xuất chế độ liều phù hợp để đạt được mục tiêu điều trị [63], [110]. Các nguyên tắc sử dụng trong TCI bao gồm: 1) Xác định và áp dụng mục tiêu (ví dụ nồng độ thuốc hoặc chỉ dấu sinh học) để định hướng chế độ liều phù hợp cho mục đích điều trị tối ưu, 2) Sử dụng các nguyên tắc PK/PD để dự đoán liều lượng phù hợp và 3) Áp dụng biện pháp can thiệp cho các đo lường của từng bệnh nhân, đề xuất chế độ liều tiếp theo để đạt mục tiêu đề ra. TCI dựa trên nguyên lý tồn tại một thông số có liên quan đến tính an toàn và hiệu quả của thuốc điều trị. Thông số này có thể là cố định đối với một loại thuốc, nhưng cũng có thể thay đổi dựa vào các đặc điểm sinh lý bệnh khác nhau giữa các cá thể.

Trong TCI, mục đích của việc đo nồng độ thuốc hoặc chỉ dấu sinh học là để xác định (các) thông số (chẳng hạn như độ thanh thải) có thể được sử dụng để dự đoán liều lượng cho từng bệnh nhân. Do đó, thời gian và số lượng mẫu nên được chọn để tối ưu hóa ước tính của (các) tham số này.