ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh đƣợc sử dụng trên lâm sàng trong điều trị bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram (+), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Xu hƣớng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin ngày càng gia tăng, gánh nặng tƣơng đối cao của MRSA trong các cơ sở y tế và cộng đồng là mối quan tâm lớn trên toàn thế giới. Thêm vào đó, xu hƣớng tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin (hiện tƣợng “MIC creep”) với sự xuất hiện của các chủng S. aureus đề kháng trung gian (VISA) (MIC=4-8 µg/mL), các chủng S.
aureus kháng hoàn toàn vancomycin (VRSA) (MIC ≥ 16 µg/mL) và dị kháng với vancomycin (hVISA) đang là thách thức trong lâm sàng trong việc đảm bảo hiệu quả điều trị và khả năng đạt đích PK/PD của vancomycin [29]. Vì vậy, kỹ thuật giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) thông qua các thông số dƣợc động học nhƣ AUC/MIC và Ctrough là công cụ hữu ích để góp phần gia tăng hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính của thuốc và đã đƣợc khuyến cáo áp dụng thƣờng quy trong thực hành lâm sàng. Năm 2009, Hƣớng dẫn đồng thuận trong theo dõi điều trị của vancomycin cho bệnh nhân ngƣời lớn tại Hoa Kỳ đã đƣợc ban hành lần đầu tiên dƣới sự phối hợp của Hiệp hội Dƣợc sĩ trong hệ thống Chăm sốc Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dƣợc sĩ trong lĩnh vực các bệnh truyền nhiễm (SIDP) [53]. Trong đó, khuyến cáo AUC24h/MIC ≥ 400 là yếu tố dự đoán PK/PD chính của vancomycin, và nồng độ đáy ( ) mục tiêu của vancomycin trong huyết thanh từ 15 đến 20 mg/L cho các nhiễm khuẩn nặng có nguy cơ thất bại điều trị cao có thể thay thế cho AUC/MIC tối ƣu nếu MIC ≤ 1mg/L ở bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng.
Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy không ƣớc tính đƣợc chính xác AUC0-24h ( ƣớc tính AUC24 thấp hơn thực tế lên đến 33%) [78]. Đồng thời, nhiều nghiên cứu khác chỉ ra rằng, do có sự khác nhau giữa các cá thể nên với cùng một giá trị có thể cho giá trị AUC0-24h rất khác nhau [82]. Mới đây, bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 đã đƣợc công bố trên cơ sở cập nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học hiện có và các tranh luận 1 liên quan đến việc sử dụng vancomycin và theo dõi nồng độ thuốc trên bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn do MRSA. Việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin với đích 15 đến 20 mg/L không còn đƣợc khuyến cáo do không còn đủ bằng chứng cũng nhƣ dựa trên dữ liệu hiệu quả - độc tính trên thận ở bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA.
Thay vào đó, cần hiệu chỉnh liều dựa trên AUC/MIC mục tiêu từ 400mg. Hiện nay, việc theo dõi nồng độ vancomycin trong máu một cách thƣờng quy đã đƣợc đƣa vào hƣớng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều nƣớc và đƣợc thực hiện rộng rãi tại các bệnh viện. Ở Việt Nam, một số bệnh viện đã tiến hành triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu, tuy nhiên việc theo dõi nồng độ này chủ yếu dựa trên theo dõi nồng độ Ctrough [6]. Năm 2019, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng đã triển khai giám sát nồng độ vancomycin trong máu dựa trên Ctrough [4].
Sau đó, dựa trên Hƣớng dẫn đồng thuận cập nhật năm 2020, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng đã chuyển sang áp dụng quy trình theo dõi nồng độ thuốc Vancomycin cho ngƣời lớn dựa trên AUC/MIC vào năm 2021 [82]. Trong bối cảnh đó, để đánh giá đƣợc hiệu quả chƣơng trình TDM theo Ctrough và phân tích đƣợc hiệu quả triển khai quy trình TDM theo AUC, nghiên cứu “Triển khai giám sát điều trị vancomycin (TDM) tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng” đƣợc triển khai với các mục tiêu: 1. Phân tích đặc điểm giám sát điều trị vancomycin theo Ctrough tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng giai đoạn 2019 - 2020 2. Phân tích kết quả bƣớc đầu triển khai quy trình TDM vancomycin theo AUC tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Hải Phòng.
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các dữ liệu trong thực hành lâm sàng, định hƣớng đến những quy trình TDM phù hợp với thực tế tại bệnh viện góp phần thúc đẩy sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn tại bệnh viện. Tổng quan về vancomycin 1. Cấu trúc vancomycin Vancomycin có công thức phân tử là C66H75C12N9O24 và đƣợc phân lập từ Streptococcus orientalis. Vancomycin là một kháng sinh có cấu trúc glycopeptid ba vòng phức tạp, có phân tử lƣợng khoảng 1500 dalton, bao gồm 7 chuỗi peptid liên kết với disaccharide đƣợc tạo từ đƣờng glucose và đƣờng amin vancosamin [88].
Cấu trúc hóa học của vancomycin đƣợc biểu diễn tại Hình 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin 1. Dƣợc động học 1. Hấp thu Vancomycin đƣợc sử dụng đƣờng tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân [5].
Trong trƣờng hợp bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng, truyền tĩnh mạch liều lặp lại 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút tạo ra nồng độ trung bình trong huyết tƣơng xấp xỉ 50-60 mg/L, 20-25 mg/L và 5-10mg/L lần lƣợt sau các thời điểm sau khi kết thúc truyền, 2 giờ và 11 giờ sau khi kết thúc truyền. Nồng độ huyết tƣơng thu đƣợc sau khi dùng nhiều liều tƣơng tự nhƣ nồng độ đạt đƣợc sau khi dùng một liều duy nhất. Vancomycin là kháng sinh thân nƣớc, trọng lƣợng phân 3 tử lớn nên hấp thu rất kém qua đƣờng uống và khó thấm qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động. Do đó vancomycin hấp thu rất kém qua đƣờng uống, vancomycin sử dụng đƣờng uống chỉ đƣợc chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn đƣờng ruột do Clostridium difficile.
Vancomycin tiêm bắp gây hoại tử nơi tiêm nên không đƣợc sử dụng [5]. Phân bố Vancomycin đƣợc phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô và dịch khác nhau trong cơ thể với thể tích phân bố dao động từ 0,4-1,0 L/kg, phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ vị trí mô, tình trạng viêm của vị trí nhiễm khuẩn, và lƣợng dịch trong cơ thể [53], [71], nồng độ vancomycin đạt đƣợc trong các mô rất biến thiên. Thời gian đạt trạng thái ổn định của vancomycin bằng khoảng 4-5 lần t ½. Thuốc đạt nồng độ điều trị trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trƣớng và hoạt dịch.
Một lƣợng nhỏ thuốc đƣợc phân bố vào mật. Vancomycin hầu nhƣ không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm. Trong một nghiên cứu về khả năng xâm nhập của vancomycin vào dịch não tủy, trong trƣờng hợp màng não bị viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 7-30% nồng độ thuốc trong huyết tƣơng [86]. Khả năng thấm của vancomycin giảm xuống nếu bệnh nhân mắc kèm đái tháo đƣờng [59].
Vancomycin thấm vào phổi cũng rất hạn chế, tỷ lệ nồng độ vancomycin trong phổi bằng khoảng 1/4 nồng độ thuốc trong huyết tƣơng. Thuốc qua đƣợc nhau thai và phân bố vào máu cuống rốn [23]. Hầu hết các nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng gắn kết vancomycin với protein huyết tƣơng ở mức độ trung bình (< 50%). Ở nồng độ vancomycin vào khoảng 10 mg/L đến 100mg/L, tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tƣơng khoảng 30–55% [70].
Nồng độ này có thể giảm xuống (19 - 29%) ở ngƣời bệnh bị giảm albumin máu (bệnh nhân bỏng, suy thận giai đoạn cuối) [5]. Chuyển hóa và thải trừ Vancomycin bị chuyển hóa rất ít. Ở ngƣời có chức năng thận bình thƣờng, khoảng 75 - 90% liều dùng đƣợc thải trừ ở dạng còn nguyên vẹn còn hoạt tính, độ 4 thanh thải vancomycin dao động từ 0,71 đến 1,31 ml/phút/kg. Chỉ một lƣợng nhỏ vancomycin đƣợc loại bằng phƣơng pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng [5].
Các bệnh nhân có độ thanh thải vancomycin thay đổi bao gồm: bệnh nặng, bỏng, lọc máu, và ngƣời cao tuổi [71]. Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc là khoảng 4-6 giờ, và có thể kéo dài đến 7 ngày đối với bệnh nhân suy thận [70]. Mô hình dược động học Mô hình dƣợc động học của vancomycin rất phức tạp. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ vancomycin trong máu có thể đƣợc mô tả theo mô hình dƣợc động học một ngăn, hai ngăn hoặc ba ngăn [53], [69].
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu theo mô hình 2 ngăn, thuốc đƣợc phân bố theo 2 pha: pha phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu vào các mô, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ nồng độ thuốc giảm chậm hơn và tốc độ thải trừ ở pha này không thay đổi, phụ thuộc vào chức năng thận. Biểu diễn nồng độ - thời gian của vancomycin truyền tĩnh mạch theo mô hình 2 ngăn tại Hình 1. Mô hình dƣợc động học của nồng độ vancomycin trong máu Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin trong máu tuân theo mô hình dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian xuất hiện giữa pha alpha và pha beta trên đồ thị. Tuy nhiên mô hình này khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý 5 các công thức toán học phức tạp.
Vì vậy, mô hình dƣợc động học 1 ngăn đơn giản đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [69]. Nồng độ này cần đƣợc định lƣợng sau khi kết thúc truyền 0,5 – 1 giờ. Dƣợc lực học Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian [53], [69], [70]. Hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc trong máu gấp khoảng 3 – 5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) [69].
Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptide mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan. Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào. Vancomycin ức chế ở giai đoạn sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta – lactam. Cơ chế tác dụng này tạo ra hiệu lực diệt khuẩn của vancomycin đối với vi khuẩn gram dƣơng tuy nhiên vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn gram âm do thuốc có kích thƣớc lớn nên không thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-) [88].
Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau nên không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin. Cơ chế tác dụng của vancomycin đƣợc minh họa ở Hình 1.