Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học 1. Tình hình dịch tễ ung thư gan nguyên phát trên thế giới Ung thư gan nguyên phát gồm có UTBMTBG, ung thư đường mật trong gan, ung thư mô liên kết và ung thư nguyên bào gan, trong số đó UTBMTBG chiếm đa số (75-85%). Theo Globocan 2020, UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư và tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới.
Ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong. Chuẩn hóa về giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nam giới cao gấp 2-3 lần nữ giới. Các nước có tỷ lệ ung thư gan cao như ở Châu Phi gồm có; Ai Cập, Gambia, Guinea, ở Châu Á gồm: Việt Nam, Campuchia và Mông Cổ, trong số đó tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Mông Cổ là cao nhất, ước tính năm 2018 là 93,7/100. Tình hình dịch tễ ung thư gan tại Việt Nam Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới.
Chuẩn hóa theo tuổi, tỷ lệ mắc ở nam giới là 38/100000 đứng hàng đầu và nữ giới là 9,8/100000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2. Trước đây một số nghiên cứu trong nước ghi nhận tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Việt Nam như, Nguyễn Chấn Hùng (1997) ghi nhận UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 38,2/100.000, và đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ 8,3/100. Nguyen-Dinh SH (2016) ghi nhận trong 24.091 bệnh nhân ở 38 tỉnh thành tại Việt Nam cho thấy UTBMTBG chủ yếu là nam giới (81,8%), và tỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi thấp18. Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 1.
Giới Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới, thường từ 2-3 lần so với nữ giới. Tại Châu Âu tỷ lệ này cao hơn, nam giới gấp 4-5 lần nữ giới, tỷ lệ này thấp hơn ở các nước Trung hay Nam Mỹ (từ 1-1,5). Sự khác biệt này chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của hóc môn giới tính, đáp ứng miễn dịch và yếu tố ngoại di truyền16. Viêm gan siêu vi B Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới có khoảng 3,5% dân số bị nhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính, và khoảng 10%-25% trong số đó chết do xơ gan hoặc UTBMTBG.
Một vài nghiên cứu ở Châu Á cho thấy viêm gan siêu vi B kiểu gen C thường kết hợp với bệnh cảnh viêm gan nặng, xơ gan và phát triển thành UTBMTBG hơn kiểu gen B và viêm gan siêu vi B kiểu gen D có nguy cơ UTBMTBG hơn kiểu gen A. Khi nhiễm siêu vi B, HBV-DNA của siêu vi tích hợp với DNA của vật chủ tạo nên hàng loạt thay đổi trong tế bào, làm nhiễu loạn các hoạt động tái bản tế bào. Ngoài ra, gen x của siêu vi B (HBV-x) còn làm gia tăng chu trình phát triển tế bào, bất hoạt các chất điều hòa phát triển và ức chế gen ức chế tăng sinh u p53 hay các gen ức chế khác16,19. Tất cả những tác động này làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở người nhiễm siêu vi B và theo nhiều báo cáo thì, 80% bệnh nhân UTBMTBG bị nhiễm siêu vi B và việc sử dụng vắc xin cùng với điều trị viêm gan siêu vi B mạn hiệu quả làm giảm tỷ lệ bệnh UTBMTBG.
Viêm gan siêu vi C Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 71 triệu người bị viêm gan siêu vi C và khoảng 339.000 bệnh nhân chết liên quan đến viêm gan siêu vi C như xơ gan và UTBMTBG. Khác với viêm gan siêu vi B, trẻ em hiếm khi 6 mắc viêm gan siêu vi C và khoảng 15-45% bệnh nhân tự thải trừ siêu vi C, số còn lại chuyển thành viêm gan mạn tính. Nhiễm siêu vi C thường không có triệu chứng mà diễn biến âm thầm nhiều năm để cuối cùng sẽ dẫn tới viêm gan mạn và xơ gan. Tỷ lệ xơ gan tùy độ tuổi của bệnh nhân như; có khoảng 5% người dưới 40 tuổi diễn tiến đến xơ gan và 20% trong số dưới 40 tuổi này sẽ tiến triển thành xơ gan trong vòng 20 năm.
Nguy cơ UTBMTBG liên quan viêm gan siêu vi C phụ thuộc vào mức độ xơ gan với tỷ lệ xuất hiện là 2-6% mỗi năm16. Aflatoxin Aflatoxin được tạo ra bởi nấm mốc thuộc chủng Aspergillus từ ngô, đậu, gạo, các loại hạt bị nhiễm trong môi trường ẩm ướt. Độc tính mạnh nhất của Aflatoxin khi phân lập là Aflatoxin B1 và là nguyên nhân tạo ung thư gan ở người và động vật. Một phân tích gộp tại Châu Á và Châu Phi, nơi có tỷ lệ Aflatoxin B1 cao, ước tính nguy cơ của Aflatoxin B1 gây UTBMTBG khoảng 17%16.
Rượu và thuốc lá Uống rượu nhiều là một trong những nguyên nhân gây ung thư gan. Xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG ở những nước có tỷ lệ viêm gan siêu vi B, C thấp như Bắc Âu, Châu Mỹ. Tại Mỹ và Ý ghi nhận rượu là nguyên nhân chính của UTBMTBG (32-45%). Cơ chế gây UTBMTBG của rượu có thể do tác động trực tiếp làm độc tế bào hay gián tiếp qua xơ gan 20.
Nghiên cứu của Testino và cộng sự cho thấy nguy cơ phát triển thành UTBMTBG khi sử dụng rượu > 80g/ngày và kéo dài trên 10 năm20. Béo phì, đái tháo đường và các bệnh chuyển hóa Béo phì liên quan đến một số bệnh lý ở gan như bệnh gan thóai hóa mỡ do rượu hoăc không do rượu, xơ hóa gan, xơ gan và ung thư gan. Một nghiên 7 cứu cho thấy tình trạng thừa cân (BMI ≥ 25) và béo phì (BMI ≥ 30) có nguy cơ UTBMTBG tăng lên 18% và 83%. Tiểu đường type 2 cũng gây nên bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu do rối loạn chuyển hóa và có nguy cơ UTBMTBG 2-2,5 lần.
Ngoài ra các hội chứng chuyển hóa cũng làm tăng nguy cơ UTBMTBG 2 lần16. Các nguyên nhân khác Quá tải sắt thường gặp trong một số bệnh về máu như thiếu máu mãn, hội chứng loạn sản tủy làm tích trữ sắt trong gan gây nên UTBMTBG ở bệnh nhân không có xơ gan21. Các bệnh di truyền như; nhiễm sắt, thiếu Alpha-1 antitrypsin, bệnh porphyria, bệnh Wilson, bệnh rối loạn dự trữ glycogen… đều có thể gây nên UTBMTBG21. Tuy nhiên, các thuốc hạ mỡ máu họ statin, thuốc điều trị đái tháo đường (Metformin, Insulin), Aspirin và các chất khác như cà phê, trà có thể làm giảm nguy cơ UTBMTBG22.
Triệu chứng lâm sàng Đa số UTBMTBG được phát hiện tình cờ do triệu chứng không rõ ràng ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên trong một số trường hợp u gan khá lớn nhưng vẫn không có triệu chứng rõ rệt, dễ nhầm lẫn với một số bệnh cảnh gan mạn tính khác như; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, sụt cân, đau hạ sườn phải, đau nhẹ xương khớp, có thể sờ thấy khối u hay bệnh nhân đến với giai đoạn trễ kết hợp với bệnh cảnh xơ gan mất bù như báng bụng, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hồng ban, ngứa, vàng mắt vàng da…23. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh 1. Siêu âm Siêu âm bụng là phương tiện được sử dụng rộng rãi và dễ dàng để phát hiện tổn thương gan và đặc điểm của tổn thương.
Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán u gan có thể đến 42% với u kích thước nhỏ hơn 1 cm và 95% đối với khối u kích thước lớn hơn24. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám A: Giảm phản âm, B: Tăng phản âm, C: Dạng khảm, D: Khối u giảm âm ngoại biên và có viền tăng sang sau u. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có chất tương phản Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp cắt lớp vi tính có chất tương phản là tăng quang ở thì động mạch so với mô gan xung quanh và có hiện tượng rửa trôi làm giảm đậm độ hay đồng đậm độ ở thì tĩnh mạch và giảm đậm độ ở thì muộn có thể tạo hình ảnh giả bao quanh u. Ở thì không tiêm chất 9 tương phản hình ảnh UTBMTBG đa số là giảm hay đồng đậm độ với mô xung quanh tùy thuộc vào bệnh nền tảng của gan và số ít biểu hiện tăng đậm độ trong trường hợp gan nhiễm mỡ26.
Hiện tượng tăng đậm độ ở UTBMTBG hơn mô xung quanh do UTBMTBG nhận máu chủ yếu từ động mạch với khoảng 75%, ngược lại nhu mô gan nhận máu từ động mạch chỉ 25% và 75% từ tĩnh mạch cửa. Suốt trong thì tĩnh mạch cửa, nhu mô gan tiếp tục nhận tăng cường chất tương phản từ tĩnh mạch cửa nhưng u gan nhận ít hơn vì nguồn nuôi u từ tĩnh mạch cửa chỉ khoảng 25% nên có hiện tượng rửa trôi ở thì này và đặc biệt ở thì muộn. Tiêu chuẩn u tăng đậm độ ở thì động mạch và rửa trôi ở thì tĩnh mạch hay thì muộn có độ nhạy 64-89%, độ đặc hiệu 96%, giá trị chẩn đoán dương tính 93%27. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính A: Không tăng cường chất cản quang, B: Thì động mạch, C: Thì tĩnh mạch cửa và D: Thì muộn.
Cả 2 thì tĩnh mạch cửa và thì muộn có hiện tượng rửa trôi và có hình ảnh giả bao ở thì muộn. Chụp cộng hưởng từ (CHT) bụng Hầu hết hình ảnh điển hình của UTBMTBG là giảm tín hiệu trên T1, các khối u có kích thước < 1,5 cm thường đồng tín hiệu trên T1. Đa số UTBMTBG biểu hiện tăng nhẹ tín hiệu hay đồng tín hiệu trên T2 so với mô gan xung quanh. Hình ảnh trên T2 đơn độc không đủ chính xác chẩn đoán UTBMTBG.
Một số trường hợp UTBMTBG tăng tín hiệu trên T1 liên quan đến độ biệt hóa khối u, sự lắng đọng của đồng, sắt, glycogen hay mỡ trong khối u. Việc chẩn đoán UTBMTBG với chụp CHT dựa chủ yếu vào hình ảnh tăng cường chất tương phản từ như Gadolinium khi tín hiệu trên hình ảnh không tăng cường chất tương phản không đặc trưng hay trùng lắp với một số tổn thương gan khác26. Độ nhạy và độ đặc hiệu của cộng hưởng từ với chất tương phản trong chẩn đoán UTBMTBG là 82% và 91%. Khi so sánh với chụp CLVT, độ nhạy của CHT cao hơn khi u < 1 cm.
Chụp CHT với chất tương phản Gadoxetate với u < 2 cm có độ nhạy cao hơn chụp CLVT hay CHT với chất tương phản ngoại bào28. PET-CT PET sử dụng [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) có thể hữu dụng trong các UTBMTBG di căn ngoài gan mà không thể thấy trên chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ. PET có độ nhạy thấp đối với các UTBMTBG có kích thước nhỏ hay có độ biệt hóa tốt và có thể bỏ sót 30-50% tổn thương UTBMTBG.