ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng tăng sinh tủy (Myeloproliferative Neoplasms- MPN) là một nhóm bệnh lý của tế bào gốc sinh máu. Bệnh đƣợc đặc trung bởi sự tăng sinh không kiểm soát của một, hai, hoặc ba dòng tế bào tủy (1, 2). Đi kèm với sự tăng sinh không kiểm soát là quá trình biệt hóa bình thƣờng của các tế bào máu dẫn đến hậu quả tăng các tế bào máu trƣởng thành ở máu ngoại vi (3, 4). Hội chứng tăng sinh tủy “cổ điển” đƣợc Dameshek mô tả lần đầu tiên năm 1951 gồm: Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia Vera); Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia); Xơ tủy nguyên phát (Primary Myelofibrosis); Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic Myelogenous) (1, 2).
Tăng tiểu cầu tiên phát là bệnh đƣợc đặc trƣng bởi sự tăng sinh quá mức tế bào gốc vạn năng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu, làm tăng số lƣợng tiểu cầu ở máu ngoại vi (5). Ngƣời bệnh mắc bệnh tăng tiểu cầu tiên phát, số lƣợng tiểu cầu thƣờng tăng từ 500 đến 1000 G/l. Số lƣợng tiểu cầu tăng cao trong bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát thƣờng kèm theo tăng thêm một hoặc một vài yếu tố nguy cơ biến chứng. Trên thực tế, số lƣợng tiểu cầu cao không nhất thiết có bất kỳ dấu hiệu lâm sàng nào và hầu nhƣ những trƣờng hợp mắc bệnh thƣờng đƣợc phát hiện qua việc xét nghiệm công thức máu.
Tuy nhiên, cần khai thác rõ tiền sử để loại trừ khả năng mắc bệnh tăng tiểu cầu thứ phát. Ngày nay nhờ sự tiến bộ về sinh học phân tử và di truyền tế bào, bệnh tăng tiểu cầu tiên phát đƣợc biết đến có liên quan đến các đột biến gen. Năm 2005, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra đột biến điểm trên exon 14 của gen Janus Kinase 2 (JAK2) gặp chủ yếu ở ngƣời bệnh tăng tiểu cầu tiên phát. JAK2 là đột biến thay thế bazơ nito Guanine bằng Thymine, đến sự thay thế acid amin Valine bởi Phenylalanine ở vị trí 617 của protein JAK2 và làm tăng hoạt tính kinase của protein này (1).
Vào tháng 12 năm 2013, các nghiên cứu đã báo cáo về sự xuất hiện của các đột biến calreticulin (CALR) mới trong tăng tiểu cầu tiên phát. Sự có mặt của các đột biến này đƣợc WHO đƣa vào tiêu chuẩn chính trong chuẩn đoán và xếp loại bệnh lý tăng tiểu cầu tiên phát từ năm 2016 (6, 7). 2 Nghiên cứu tế bào máu ngoại vi của bệnh tăng tiểu cầu tiên phát, giúp cung cấp những thông tin hữu ích trong gợi ý chẩn đoán bệnh, đặc biệt ở các hệ thống y tế tuyến dƣới. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về bệnh tăng tiểu cầu tiên phát, tuy nhiên còn rất ít nghiên cứu chi tiết về đặc điểm về số lƣợng, hình thái tế bào máu ngoại vi trong bệnh này có liên quan đến hai đột biến gen JAK2 và CALR.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đặc đ ểm các chỉ số tế b o máu n oạ v bệnh nhân tăn t ểu cầu tiên phát có gen JAK2 hoặc en CARL dươn tính tạ V ện u ết học Tru ền máu Trun ươn a đoạn 2020-2021” để góp phần giúp các bác sĩ lâm sàng chẩn đoán và có hƣớng điều trị sớm cho ngƣời bệnh. Nghiên cứu đƣợc tiến hành với 2 mục tiêu: 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả đặc điểm các chỉ số tế bào máu hồng cầu và bạch cầu của ngƣời bệnh tăng tiểu cầu tiên phát có gen JAK2 hoặc gen CALR dƣơng tính tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ƣơng giai đoạn 2020-2021. Phân tích đặc điểm các chỉ số tiểu cầu của ngƣời bệnh tăng tiểu cầu tiên phát có gen JAK2 dƣơng tính và gen CALR dƣơng tính tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ƣơng giai đoạn 2020-2021.
4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Khái niệm về tăng tiểu cầu tiên phát 1.1 Định n hĩa tăn t ểu cầu t ên phát Tăng tiểu cầu tiên phát (TTCTP) là một bệnh nằm trong Hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính (MPN), đƣợc đặc trƣng bởi sự tăng sinh quá mức của tế bào gốc vạn năng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu, làm tăng số lƣợng tiểu cầu ở máu ngoại vi. MPN bao gồm các bệnh: Tăng tiểu cầu tiên phát, đa hồng cầu nguyên phát, lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, xơ tủy nguyên phát, lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt trung tính, lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt ƣa acid, hội chứng tăng bạch cầu ƣa acid, bệnh tế bào mast, MPNs không phân loại. Các bệnh trong hội chứng xuất hiện do tổn thƣơng tế bào sinh máu đơn dòng hoặc đa dòng.
Biểu hiện lâm sàng có nhiều mức độ khác nhau, song nhìn chung có sự tăng sinh nhiều tế bào máu. Sự tăng sinh này phụ thuộc vào mức độ tổn thƣơng và vị trí trên quá trình biệt hóa của tế bào nguồn (8). Cơ chế bệnh s nh của tăn t ểu cầu t ên phát Các bệnh trong MPN đƣợc coi là rối loạn về dòng tế bào. Rối loạn về dòng tế bào xảy ra khi DNA của một tế bào gốc trong tủy xƣơng có một hoặc nhiều thay đổi.
Các tế bào gốc tạo máu là loại tế bào máu non có khả năng phát triển thành một trong ba dòng tế bào máu: hồng cầu, bạch cầu hay tiểu cầu. Các thay đổi ở tế bào gốc (tế bào tạo máu) khiến cho tế bào này sinh sản liên tục và tạo ra các tế bào bất thƣờng, từ đó phát triển thành một hay nhiều loại tế bào máu. Các bệnh trong MPN thƣờng tiến triển nặng hơn qua thời gian do số lƣợng tế bào máu dƣ thừa tích lũy ở tủy xƣơng và máu ngoại vi. Trong hầu hết trƣờng hợp, nguyên nhân khiến cho tế bào gốc bị biến đổi không đƣợc tìm ra.
Tuy nhiên, một số nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh đƣợc mối liên quan giữa các bất thƣờng trong gen và các bệnh trong MPN. Các đột biến có thể xảy ra do nhiều yếu tố: môi trƣờng hoặc phát sinh trong quá trình phân chia tế bào. Nhìn chung cơ chế bệnh sinh của tặng tiểu cầu tiên phát cũng liên quan với các bệnh khác trong 5 hội chứng tăng sinh tủy. Trên thực tế, rất nhiều bệnh nhân có thể chuyển từ dạng này sang dạng khác trong hội chứng tăng sinh tủy trong thời gian điều trị.
Hầu hết các trƣờng hợp TTCTP có liên quan đến một hoặc nhiều đột biến gen mắc phải ở tế bào gốc tạo máu, dẫn đến tình trạng sản xuất quá nhiều tế bào nhân khổng lồ, là tế bào tiền thân của mẫu tiểu cầu trong tủy xƣơng. Phần lớn các đột biến này không do di truyền mà phát sinh trong đời sống của ngƣời bệnh. Có những trƣờng hợp ít gặp hơn là do di truyền trong gia đình. Khi đƣợc di truyền, bệnh này đƣợc gọi là “tăng tiểu cầu tiên phát có tính gia đình”.
Đa số ngƣời bệnh TTCTP có đột biến gen JAK2, MPL hay CALR (Hình 1. Theo ƣớc tính, tần suất xảy ra đột biến gen JKA2 là 60%, đột biến CALR khoảng 15-24% (9). Đột biến gene liên quan đến bệnh tiểu cầu (9) Từ năm 2005, trên thế giới đã biết đến vai trò của gen JAK2 (Janusassociated Ip; kinase 2) với điểm đột biến V617F trong cơ chế bệnh sinh của MPN. Đột biến gen JAK2 V617F gặp hầu hết ở bệnh đa hồng cầu nguyên phát, khoảng 50% ở tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy.
Bình thƣờng, gen JAK2 có vai trò trong sự phát triển dòng tủy bình thƣờng do truyền các tín hiệu từ các receptor của các cytokin và các yếu tố phát triển nhƣ Interleukin 3 (IL- 3), các yếu tố tạo máu nhƣ: erythropoietin (yếu tố kích thích sinh hồng cầu), yếu tố kích thích tạo cụm dòng hạt và mono (GM- CSF, G- CS. Đột biến gen JAK2 V617F làm mất vai trò tự điều hòa của JAK2, gây tăng sinh không 6 kiểm soát các tế bào máu. Gen CALR là đột biến mất 52- bp hoặc thêm 5- bp ở exon 9. Cơ chế bệnh sinh của đột biến CALR trong bệnh TTCTP còn chƣa rõ ràng nhƣng nó có ý nghĩa trong chẩn đoán và tiên lƣợng bệnh (9).
Tuy nhiên tại sao từ một đột biến có thể gây các bệnh tăng sinh tủy các dòng khác nhau thì vẫn chƣa rõ ràng. Dịch tễ học v t ên lượn bệnh TTCTP là một bệnh hiếm gặp, tần suất mắc bệnh từ 6-9/100. Tỉ lệ mắc mới của bệnh là khoảng 1-2/100. Tỉ lệ mắc bệnh trung bình khoảng 50 – 60 tuổi, nam và nữ mắc bệnh với tỉ lệ tƣơng đƣơng (11).
Ngày nay, ngƣời ta thấy tỉ lệ mắc bệnh ở tuổi trẻ ngày càng tăng và thƣờng xảy ra ở nữ giới (khoảng 30 tuổi). TTCTP có thể xảy ra ở trẻ em và những trƣờng hợp này cần phải phân biệt với tăng tiểu cầu di truyền và tăng tiểu cầu phản ứng. Tuổi thọ của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát không chênh lệch nhiều so với cộng đồng. Tỷ lệ chuyển thành lơ xê mi cấp thấp (0,6- 5%).
Đối với những bệnh nhân trên 60 tuổi, tỷ lệ tắc mạch là 15,1%/1 năm; Nếu bệnh nhân đã có tiền sử tắc mạch trƣớc đó thì tỷ lệ này tăng lên là 31,4%/1 năm (10). Tr ệu chứn lâm s n Ngƣời bệnh thƣờng không có biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên, khi số lƣợng tiểu cầu (SLTC) tăng rất cao có thể gây tình trạng tắc mạch hoặc xuất huyết (6, 7). Biểu hiện lâm sàng gồm: Tắc mạch có thể gặp ở hệ thống tĩnh mạch hoặc động mạch.
Bệnh nhân có thể có các biểu hiện của tắc vi mạch nhƣ : đau buốt, dị cảm, hoại tử đầu chi, loét cẳng chân. Một số ngƣời bệnh có thể có biến chứng tắc mạch ở não, võng mạc mắt, cơ tim, tĩnh mạch chi, tĩnh mạch lách. Bệnh nhân có thể có các biểu hiện dị cảm kiểu rát buốt ở tay, chân và giảm dần nếu sử dụng aspirin. Biểu hiện xuất huyết ít gặp.
Nhƣng khi số lƣợng tiểu cầu tăng lên trên 1500G/L thì nguy cơ xuất huyết tăng. Xuất huyết ở những ngƣời bệnh này có biểu hiện giống xuất huyết trong bệnh Von Willebrand, tức là xuất huyết tự nhiên tại niêm mạc nhƣ: 7 xuất huyết dƣới da, chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu sau phẫu thuật. Huyết khối động mạch phổ biến nhất là ở mạch não và mạch vành. Gây đột quỵ do thiếu máu não cục bộ.
Huyết khối mạch vành gây nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực, tổn thƣơng van tim. Khoảng 40% ngƣời bệnh có lách to, số khác có thể teo lách do nhồi máu lách.