Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư đại tràng là bệnh lý ác tính bắt nguồn từ niêm mạc hoặc thành đại tràng, thuộc nhóm ung thư đường tiêu hóa có tỷ lệ mắc và tử vong hàng đầu trên thế giới. Theo số liệu thống kê năm 2020 của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC - GLOBOCAN 2020), ung thư đại tràng đứng thứ tư về tỷ lệ mắc mới (chiếm 6%) và đứng thứ bảy về tỷ lệ tử vong (chiếm 3,5%) trong số các bệnh lý ung thư ở cả hai giới trên phạm vi toàn cầu. Tại Việt Nam năm 2020, bệnh lý này ghi nhận 6.448 ca mắc mới và 3.445 trường hợp tử vong, xếp thứ năm về tỷ lệ mắc chung ở cả hai giới (đứng thứ tư ở nam giới và thứ ba ở nữ giới). Mô hình dịch tễ học dự báo đến năm 2030, số ca mắc mới tại Việt Nam sẽ tăng thêm 37,2% (đạt khoảng 8.850 ca) và số ca tử vong tăng thêm 38,8% (đạt khoảng 4.780 ca).

Về mặt mô bệnh học, ung thư biểu mô tuyến đại tràng chiếm đa số với tỷ lệ từ 85% đến 90%. Mặc dù ung thư biểu mô tuyến được đánh giá là có tiên lượng điều trị khả quan hơn so với nhiều loại ung thư đường tiêu hóa khác, diễn tiến lâm sàng của bệnh thường âm thầm ở giai đoạn khởi phát. Phần lớn người bệnh tại Việt Nam chỉ đến khám khi khối u đã ở giai đoạn tiến triển, di căn xa hoặc xuất hiện các biến chứng cấp tính, gây khó khăn cho việc can thiệp phẫu thuật triệt căn và làm suy giảm chất lượng cuộc sống. Nhằm cung cấp thêm cơ sở dữ liệu thực tiễn phục vụ công tác chẩn đoán và định hướng điều trị, đề tài "Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư đại tràng loại biểu mô tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai" được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư đại tràng loại biểu mô tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai.
  2. Nhận xét một số đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng nghiên cứu là 69 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư đại tràng loại biểu mô tuyến bằng giải phẫu bệnh theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2017) và điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai. Phạm vi thời gian thu thập dữ liệu bệnh án kéo dài từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 2 năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng cơ sở lý thuyết dựa trên các chuẩn mực chẩn đoán và phân loại ung thư học quốc tế. Về giải phẫu bệnh, nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học đường tiêu hóa của WHO năm 2017 để phân chia các thể đại thể (sùi, loét, loét sùi, thâm nhiễm) và mức độ biệt hóa vi thể (biệt hóa cao, vừa, kém và không biệt hóa). Phân loại giai đoạn tiến triển của bệnh được đối chiếu theo bảng phân loại TNM của Ủy ban Liên hiệp Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2017, phiên bản 8). Tình trạng thể trạng chung của bệnh nhân được đánh giá qua chỉ số khối cơ thể (BMI) theo chuẩn dành riêng cho người châu Á do Hiệp hội Đái tháo đường các nước châu Á và Văn phòng Khu vực Tây Thái Bình Dương của WHO (IDI & WPRO) ban hành.

Về phương pháp luận, nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu và tiến cứu dữ liệu hồ sơ bệnh án. Cỡ mẫu tối thiểu được tính toán theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \cdot \frac{p(1-p)}{d^2}$$

Với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ (độ tin cậy 95%, hệ số $Z = 1,96$), sai số cho phép $d = 0,10$, và tỷ lệ ung thư đại tràng loại biểu mô tuyến tham chiếu từ y văn trong nước là $p = 0,82$, cỡ mẫu tối thiểu tính được là 57 bệnh nhân. Quá trình chọn mẫu thực tế tại Bệnh viện Bạch Mai đã thu thập được 69 bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn (chẩn đoán xác định lần đầu, đầy đủ hồ sơ bệnh án) và không thuộc các tiêu chuẩn loại trừ (ung thư thứ phát di căn tới đại tràng, bệnh nhân tái phát hoặc mắc nhiều loại ung thư phối hợp).

Nguồn dữ liệu được trích xuất từ bệnh án lưu trữ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ ngày 20/02/2022 đến ngày 20/03/2022. Toàn bộ thông tin được mã hóa, nhập liệu và xử lý thống kê bằng phần mềm IBM SPSS Statistics phiên bản 20.0. Các kiểm định thống kê được áp dụng gồm tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, kiểm định Chi bình phương ($\chi^2$), kiểm định chính xác của Fisher và hệ số tương quan Phi – Cramer’s V với ngưỡng ý nghĩa thống kê $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương tổng quan hệ thống hóa các đặc điểm giải phẫu và chức năng sinh lý của đại tràng, bao gồm sự phân định giải phẫu giữa đại tràng phải (từ manh tràng đến 2/3 đầu đại tràng ngang) và đại tràng trái (từ 1/3 sau đại tràng ngang đến đại tràng Sigma). Tác giả tổng hợp các yếu tố dịch tễ, nguyên nhân và nguy cơ sinh bệnh như chế độ ăn nhiều mỡ động vật, thiếu hụt vitamin D, tiền sử polyp đại tràng kích thước trên 2 cm, viêm loét đại tràng mạn tính, bệnh Crohn cùng các hội chứng di truyền (FAP do đột biến gen APC, hội chứng Lynch do sai lệch gen sửa chữa bắt cặp sai DNA - MMR).

Chương 1 cũng trình bày chi tiết về bệnh cảnh lâm sàng, phương pháp nội soi sinh thiết, chẩn đoán hình ảnh (X-quang, cắt lớp vi tính, PET/CT), xét nghiệm chất chỉ điểm khối u (CEA, CA 19-9), sinh học phân tử (đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, tình trạng bất ổn định vi vệ tinh MSI) và các nguyên lý điều trị ngoại khoa, hóa trị bổ trợ (CAPEOX, FOLFOX), điều trị đích kháng EGFR/VEGF và điều trị ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (anti-PD-1, anti-CTLA-4).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết quy trình thu thập và xử lý dữ liệu của 69 bệnh nhân nghiên cứu. Tác giả thiết lập hệ thống các biến số lâm sàng (tuổi, giới tính, tiền sử bệnh lý bản thân và gia đình, triệu chứng cơ năng, toàn thân, thực thể, biến chứng) và biến số cận lâm sàng (hình ảnh nội soi, giải phẫu bệnh, nồng độ CEA huyết thanh, đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF và tình trạng bất ổn định vi vệ tinh). Tiêu chuẩn đánh giá thiếu máu được phân định theo nồng độ hemoglobin: dưới 130 g/L ở nam và dưới 120 g/L ở nữ. Quy trình nghiên cứu đảm bảo đầy đủ các nguyên tắc đạo đức y sinh học, được sự phê duyệt của Hội đồng và Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng thu được từ 69 đối tượng nghiên cứu:

  • Tuổi và giới: Độ tuổi trung bình là $60,4 \pm 13,9$ tuổi (nam $59,8 \pm 13,2$; nữ $61,4 \pm 15,2$). Nam giới chiếm tỷ lệ 62,3% (43 bệnh nhân), nữ giới chiếm 37,7% (26 bệnh nhân), tỷ lệ nam/nữ là 1,65. Nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất ở nam là 60–69 tuổi (32,6%), trong khi ở nữ là nhóm $\ge 70$ tuổi (34,6%).
  • Tiền sử: 75,4% không phát hiện tiền sử đặc biệt; 15,9% có tiền sử polyp đại trực tràng; 8,7% mắc viêm đại trực tràng mạn tính và 7,2% có tiền sử gia đình mắc ung thư.
  • Triệu chứng lâm sàng: Đau bụng là triệu chứng cơ năng phổ biến nhất (81,2%), tiếp đến là mệt mỏi (65,2%), rối loạn đại tiện (40,6%) và đi ngoài phân máu (40,6%). Triệu chứng toàn thân gồm gầy sút cân (63,8%) và thiếu máu (26,1%). Khám thực thể sờ thấy khối u qua thành bụng chỉ đạt 5,8%. Biến chứng thường gặp gồm tắc ruột (21,7%), bụng chướng (33,3%), gan to vàng da (7,2%) và khó thở (4,3%).
  • Phân tích tương quan lâm sàng: Đi ngoài phân máu và rối loạn đại tiện xuất hiện ở ung thư đại tràng trái cao hơn rõ rệt so với đại tràng phải ($p = 0,04$ và $p = 0,01$).
  • Cận lâm sàng và mô bệnh học: Vị trí u đại tràng trái chiếm 56,5% (trong đó đại tràng Sigma chiếm 46,3%), đại tràng phải chiếm 43,5% (đại tràng góc gan chiếm 26,1%). Thể sùi và loét sùi chiếm đa số về mặt đại thể (cùng đạt 37,7%). Về vi thể, mức độ biệt hóa vừa chiếm ưu thế tuyệt đối (87,0%), biệt hóa kém chiếm 11,6%, biệt hóa cao chỉ có 1,4%.
  • Sinh học phân tử và chỉ điểm sinh học: 74,5% bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh trước điều trị $\ge 5$ ng/ml (trung vị 9,2 ng/ml). Đột biến gen KRAS phát hiện ở 32,6% trường hợp (chủ yếu tại codon 12 và 13 chiếm 15,2%); đột biến gen NRAS chiếm 5,9%; không ghi nhận trường hợp nào đột biến gen BRAF (0/45). Tỷ lệ bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H) là 6,3% (1/16).
  • Giai đoạn và di căn: Phần lớn bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn: giai đoạn III chiếm 30,4% và giai đoạn IV chiếm 43,6%. Cơ quan di căn xa phổ biến nhất là gan (70,0%), phúc mạc (23,3%), phổi (10,0%) và xương (6,7%). Nhóm bệnh nhân có khối u kích thước $\le 4$ cm có tỷ lệ di căn xa cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm $> 4$ cm (73,3% so với 26,7%, $p = 0,04$). Tỷ lệ đột biến gen KRAS ở nhóm có di căn xa cao gấp 2,8 lần nhóm không di căn ($p = 0,01$).

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích, so sánh các chỉ số thu được với các nghiên cứu trong nước và quốc tế. Tỷ lệ nam mắc bệnh nhiều hơn nữ và độ tuổi mắc bệnh ở nam sớm hơn nữ được giải thích do sự tích lũy thời gian tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ ngoại cảnh, vai trò bảo vệ của hormon sinh dục nữ, cũng như tâm lý e ngại nội soi tầm soát ở phụ nữ. Sự khác biệt về triệu chứng đi ngoài phân máu và rối loạn tiêu hóa giữa hai bên đại tràng được lý giải từ cấu trúc giải phẫu học và sinh lý phân (đại tràng trái khẩu kính nhỏ hơn, phân thành khuôn và khối u có xu hướng phát triển vòng nhẫn gây hẹp lòng ruột). Tác giả cũng thảo luận hiện tượng nghịch lý khi khối u kích thước nhỏ ($\le 4$ cm) lại có tỷ lệ di căn cao hơn, quy kết nguyên nhân do nhóm này thường mang đột biến gen KRAS và tổn thương dạng thâm nhiễm khó đo lường chính xác kích thước thực tế trên nội soi.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã phác họa bức tranh toàn diện về đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sinh học phân tử trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại tràng điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai.

Nhóm chỉ số Đặc điểm / Thông số cụ thể Tỷ lệ / Giá trị thống kê
Dịch tễ học Tuổi trung bình toàn bộ mẫu nghiên cứu $60,4 \pm 13,9$ tuổi
Tỷ lệ phân bố theo giới tính (Nam / Nữ) 62,3% / 37,7% (tỷ lệ: 1,65)
Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất Nam: 60–69 tuổi (32,6%); Nữ: $\ge 70$ tuổi (34,6%)
Lâm sàng Triệu chứng cơ năng thường gặp nhất Đau bụng (81,2%), Mệt mỏi (65,2%)
Triệu chứng toàn thân nổi bật Gầy sút cân (63,8%), Thiếu máu (26,1%)
Dấu hiệu thực thể sờ thấy u qua thành bụng 5,8%
Tỷ lệ biến chứng tắc ruột 21,7%
Nội soi & Mô bệnh học Vị trí tổn thương nguyên phát Đại tràng trái: 56,5% (Sigma: 46,3%); Đại tràng phải: 43,5%
Hình thái đại thể u qua nội soi Thể sùi (37,7%), Loét sùi (37,7%), Thâm nhiễm (14,5%)
Mức độ biệt hóa vi thể Biệt hóa vừa (87,0%), Biệt hóa kém (11,6%)
Chỉ điểm u & Di truyền Tăng nồng độ kháng nguyên CEA ($\ge 5$ ng/ml) 74,5% (trung vị: 9,2 ng/ml; cao nhất: 36.123 ng/ml)
Tỷ lệ đột biến gen sinh ung KRAS: 32,6%; NRAS: 5,9%; BRAF: 0%
Tình trạng bất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) 6,3% (1/16 trường hợp)
Giai đoạn bệnh Phân loại giai đoạn theo AJCC 2017 Giai đoạn I: 7,2%; II: 18,8%; III: 30,4%; IV: 43,6%
Các vị trí di căn xa phổ biến (ở giai đoạn IV) Gan (70,0%), Phúc mạc (23,3%), Phổi (10,0%), Xương (6,7%)

Khóa luận đóng góp dữ liệu thực chứng quan trọng về tần suất đột biến các gen sinh ung (KRAS, NRAS, BRAF) và vi vệ tinh (MSI) trên bệnh nhân ung thư đại tràng tại miền Bắc Việt Nam, làm cơ sở khoa học cho việc chỉ định điều trị đích bằng kháng thể kháng EGFR (như Cetuximab, Panitumumab) hoặc thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Đồng thời, tác giả đề xuất kiến nghị đẩy mạnh tầm soát đại trực tràng từ mốc 45 đến 50 tuổi nhằm hạ thấp tỷ lệ bệnh nhân nhập viện muộn ở giai đoạn III và IV (hiện chiếm tới 74,0%).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận còn một số hạn chế nhất định do tác giả tự nhìn nhận và xuất phát từ phạm vi nghiên cứu:

  • Cỡ mẫu nghiên cứu còn tương đối nhỏ ($n = 69$), thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ, dẫn tới việc một số phân tích dưới nhóm (như xét nghiệm đột biến gen NRAS chỉ có 17 mẫu, xét nghiệm vi vệ tinh MSI chỉ có 16 mẫu) chưa đủ lớn để đạt ý nghĩa thống kê rõ nét.
  • Chưa tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ CEA huyết thanh với mức độ biệt hóa của khối u, cũng như chưa ghi nhận ca bệnh nào mang đột biến gen BRAF trong mẫu nghiên cứu ($0/45$).
  • Nghiên cứu dừng lại ở thiết kế mô tả cắt ngang các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu, chưa theo dõi dọc động học nồng độ CEA sau can thiệp phẫu thuật triệt căn và chưa đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (OS) hay sống thêm không tiến triển (PFS) theo từng phác đồ điều trị cụ thể.

Hướng nghiên cứu tiếp theo cần mở rộng quy mô mẫu trên nhiều trung tâm, tiến hành xét nghiệm đột biến gen và vi vệ tinh thường quy trên 100% bệnh nhân, đồng thời thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc để đánh giá hiệu quả đáp ứng điều trị đích và miễn dịch trên từng phân nhóm đột biến.

Giá trị tham khảo

Công trình khóa luận là tài liệu chuyên khảo hữu ích cho sinh viên y đa khoa, học viên sau đại học chuyên ngành ung bướu, tiêu hóa và ngoại khoa. Phần tổng quan hệ thống hóa rõ ràng cơ sở lý thuyết về sinh học phân tử của ung thư đại trực tràng và phác đồ điều trị cập nhật. Các số liệu thống kê chi tiết về tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS và phân bố tổn thương giải phẫu bệnh cung cấp nguồn tham khảo thực tiễn giá trị cho các bác sĩ lâm sàng khi xây dựng kế hoạch chẩn đoán giai đoạn, tiên lượng bệnh và lựa chọn liệu pháp trúng đích.

Câu hỏi thường gặp

1. Độ tuổi và giới tính của bệnh nhân ung thư đại tràng trong nghiên cứu phân bố như thế nào?
Độ tuổi trung bình của 69 bệnh nhân là $60,4 \pm 13,9$ tuổi (nhỏ nhất là 22 tuổi, lớn nhất là 83 tuổi). Nam giới chiếm 62,3% và nữ giới chiếm 37,7%, tương ứng tỷ lệ nam/nữ là 1,65. Nhóm tuổi ghi nhận tỷ lệ mắc cao nhất ở nam giới là 60–69 tuổi (32,6%), trong khi ở nữ giới tập trung cao nhất ở nhóm từ 70 tuổi trở lên (34,6%).

2. Các triệu chứng lâm sàng nào xuất hiện với tần suất cao nhất và có sự khác biệt gì giữa khối u bên phải và bên trái?
Triệu chứng cơ năng thường gặp nhất là đau bụng (81,2%) và mệt mỏi (65,2%); triệu chứng toàn thân phổ biến nhất là gầy sút cân (63,8%). Phân tích theo vị trí giải phẫu cho thấy triệu chứng đi ngoài phân máu ($p = 0,04$) và rối loạn đại tiện ($p = 0,01$) xuất hiện ở nhóm ung thư đại tràng trái cao hơn có ý nghĩa thống kê so với ung thư đại tràng phải.

3. Kết quả xét nghiệm sinh học phân tử về các đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF và vi vệ tinh ghi nhận tỷ lệ ra sao?
Tỷ lệ đột biến gen KRAS là 32,6% (15/46 bệnh nhân), chủ yếu xảy ra tại codon 12 và codon 13 (15,2%). Đột biến gen NRAS phát hiện ở 5,9% (1/17 bệnh nhân). Tỷ lệ đột biến gen BRAF là 0% (0/45 bệnh nhân). Tỷ lệ bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao (MSI-H) ghi nhận 6,3% (1/16 bệnh nhân).

4. Tỷ lệ phát hiện bệnh nhân ở giai đoạn muộn là bao nhiêu và cơ quan di căn xa nào hay gặp nhất?
Tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn chiếm tỷ trọng lớn: giai đoạn III chiếm 30,4% và giai đoạn IV chiếm 43,6% (tổng cộng hai giai đoạn muộn là 74,0%). Trong số các trường hợp có di căn xa, gan là cơ quan bị tổn thương nhiều nhất với tỷ lệ 70,0%, tiếp theo là phúc mạc (23,3%), phổi (10,0%) và xương (6,7%).

5. Tại sao trong nghiên cứu, nhóm khối u có kích thước $\le 4$ cm lại có tỷ lệ di căn xa cao hơn nhóm $> 4$ cm?
Nghiên cứu ghi nhận 73,3% bệnh nhân có di căn mang khối u kích thước $\le 4$ cm ($p = 0,04$). Tác giả giải thích hiện tượng này là do các bệnh nhân có khối u nhỏ trong mẫu thường đi kèm với tỷ lệ đột biến gen KRAS cao hơn (đột biến gen làm tăng tính chất xâm lấn). Đồng thời, nhiều tổn thương thuộc dạng đại thể thâm nhiễm, phát triển theo chiều sâu và chu vi thành ruột khiến việc đo đạc đường kính u trên nội soi nhỏ hơn kích thước xâm lấn thực tế.

Kết luận

Khóa luận của tác giả Đỗ Thị Thu Trang đã phản ánh chi tiết thực trạng lâm sàng và cận lâm sàng của 69 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại tràng tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2020–2022. Đa số người bệnh được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III và IV chiếm 74,0%), với các biểu hiện điển hình như đau bụng, gầy sút cân, thay đổi thói quen đại tiện và di căn gan chiếm tỷ lệ cao nhất. Tỷ lệ đột biến gen KRAS ghi nhận 32,6% và có mối liên quan mật thiết với tình trạng di căn xa, khẳng định tầm quan trọng của việc xét nghiệm sinh học phân tử trước điều trị. Công trình cung cấp nguồn chứng cứ y học thực tiễn, củng cố cơ sở cho việc tăng cường tầm soát phát hiện bệnh sớm và áp dụng phác đồ điều trị cá thể hóa đối với ung thư đại tràng tại Việt Nam.