Ứng Dụng Công Nghệ Kích Hoạt Iminium Trong Tổng Hợp Sản Phẩm Tự Nhiên

Nghiên cứu ứng dụng công nghệ kích hoạt iminium trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên, tiến tới tổng hợp axit spiculisporic và cylindrocyclophane.

• Tác giả: Nicole Cathleen Goodwin
• Người hướng dẫn: Dave MacMillan
• Trường học: California Institute of Technology
• Chuyên ngành: Philosophy
• Đề tài: Công Nghệ Kích Hoạt Iminium Trong Tổng Hợp Sản Phẩm Tự Nhiên
• Loại tài liệu: thesis
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Pasadena

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEDGEMENTS
• ABSTRACT
• 1. CHƯƠNG 1: ENANTIOSELECTIVE LUMO-LOWERING ORGANOCATALYSIS
• 1.1. A General Approach to Enantioselective LUMO-lowering catalysis
• 1.2. Chiral imidazolidinones as privileged organocatalysts
• 1.3. Summary of Thesis Research
• 2. CHƯƠNG 2: TOTAL SYNTHESES OF THE SPICULISPORIC ACIDS: EXPLOITATION OF THE ORGANOCATALYTIC VINYLOGOUS MUKAIYAMA-MICHAEL ADDITION
• 2.1. γ-Butanolide architecture
• 2.2. The Mukaiyama-Michael reaction
• 2.3. Mukaiyama-Aldol versus Mukaiyama-Michael addition
• 2.4. Scope of the organocatalytic Mukaiyama-Michael reaction
• 2.5. Total Syntheses of the Spiculisporic Acids
• 2.5.1. Investigation of key organocatalytic Mukaiyama-Michael reaction
• 2.5.2. Completion of 5-epi-spiculisporic acid
• 2.5.3. Completion of spiculisporic acid
• 2.6. Proposed Explanation for the Change in Diastereoselectivity
• 2.6.1. Approach of the nucleophile onto the iminium system
• 2.6.2. Mukaiyama-Michael into methyl-4-oxobutenoate
• 2.6.3. Mukaiyama-Michael into tert-butyl-4-oxobutenoate
• 2.6.4. Mukaiyama-Michael into crotonaldehyde
• 2.6.5. Another transition state consideration
• 2.7. Conclusion
• Supporting Information
• 3. CHƯƠNG 3: PROGRESS TOWARDS THE TOTAL SYNTHESIS OF CYLINDROCYLOPHANE F: INVESTIGATIONS INTO A NOVEL B-ALKYL SUZUKI CROSS-COUPLING
• 3.1. Introduction to the Cylindrocyclophanes
• 3.1.1. Isolation and structure determination
• 3.1.2. Proposed biosynthesis of the cylindrocyclophanes
• 3.1.3. Previous Synthetic Efforts to the Cylindrocyclophanes
• 3.1.3.1. Albizati’s approach to a cylindrocyclophane model
• 3.1.3.2. Trost’s approach to cylindrocyclophane A
• 3.1.3.3. Hoye’s approach to cylindrocyclophane A
• 3.1.3.4. Smith’s synthesis of cylindrocyclophanes A and F
• 3.2. First-Generation Approach to Cylindrocyclophane F
• 3.2.1. Suzuki cross-couplings of aryltrimethylanilinium salts
• 3.2.2. B-alkyl Suzuki cross-coupling Investigations
• 3.2.3. Proposed catalytic cycle to explain nickel-catalyzed demethylation
• 3.2.4. Retrosynthetic strategy for cylindrocyclophane F
• 3.2.5. Synthesis of a dimerization precursor
• 3.2.6. Myers’ reductive alkylation strategy
• 3.2.7. Wittig olefination strategy
• 3.2.8. Julia-Lythgoe olefination strategy
• 3.3. Second-Generation Approach to Cylindrocyclophane F
• 3.3.1. Revised retrosynthetic strategy
• 3.3.2. Investigations into the Suzuki dimerization
• 3.3.3. Reassessment of the B-alkyl Suzuki cross-coupling
• Supporting Information
• 4. CHƯƠNG 4: PROGRESS TOWARDS THE TOTAL SYNTHESIS OF CYLINDROCYLOPHANE A: CROSS-COUPLING WITH AN ALKENYL POTASSIUM TRIFLUOROBORATE SALT
• 4.1. A New Synthetic Target: Cylindrocyclophane A
• 4.2. Revisiting the cross-coupling of trimethylanilinium salts
• 4.3. Retrosynthetic strategy for cylindrocyclophane A
• 4.4. Organocatalytic 1,4-Hydride Reduction of α,β-Unsaturated Aldehydes
• 4.5. Synthesis of Potassium Trifluoroborate Cross-Coupling Substrates
• 4.5.1. Electron-withdrawing protecting group strategy
• 4.5.2. A bulky silyl group as a choice of protecting group
• 4.5.3. Ethers as base-stable protecting groups
• 4.5.4. Isoprenyl functionality in the cross-coupling
• 4.6. Synthesis of Trimethylanilinium Salts with Different Functionalities
• 4.6.1. Protected alcohols as oxidation state substrates
• 4.6.2. Electron-withdrawing group on the alkyl chain
• 4.6.3. Simple alkenyl functionality on the alkyl chain
• 4.7. Investigation into Suzuki Cross-Couplings with Fully Functionalized N,N,N-Trimethylanilinium Triflates
• 4.7.1. Cross-coupling with substitution in the 4-position
• 4.7.2. Exploration into the role of functionality on the anilinium salt
• 5. CHƯƠNG 5: A FORMAL SYNTHESIS OF CYLINDROCYLOPHANE A
• 5.1. Revisiting the olefin isomerization problem
• 5.1.1. Trimethylanilinium salts
• 5.1.2. Transmetalation data
• 5.2. Progress Towards the Total Synthesis of Cylindrocyclophane A
• 5.2.1. Retrosynthetic strategy
• 5.2.2. Stille cross-coupling with trimethylanilinium salt
• 5.2.3. Diastereoselective allylic alkylation with chiral hydrazones
• 5.2.4. Asymmetric allylic alkylation using the Tsuji reaction
• 5.2.5. A Formal Synthesis of Cylindrocyclophane A
• LIST OF SCHEMES
• LIST OF FIGURES

Tóm tắt

I. Tổng Quan Công Nghệ Kích Hoạt Iminium Cơ Chế Ứng Dụng

Công nghệ kích hoạt iminium là một phương pháp organocatalysis mạnh mẽ, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Nó dựa trên việc tạo ra một iminium ion hoạt hóa từ một aldehyde hoặc ketone và một chất xúc tác amine. Iminium ion này sau đó phản ứng với một nucleophile, tạo ra một sản phẩm mới. Ưu điểm chính của phương pháp này là khả năng thực hiện các phản ứng tổng hợp bất đối xứng với độ chọn lọc cao, sử dụng các chất xúc tác chiral. Cơ chế phản ứng thường bao gồm sự hình thành iminium ion, tấn công của nucleophile, và giải phóng chất xúc tác. Công nghệ này đã được ứng dụng thành công trong tổng hợp toàn phần nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp.

1.1. Cơ chế hình thành Iminium và vai trò của chất xúc tác

Sự hình thành iminium ion là bước quan trọng đầu tiên. Chất xúc tác amine, thường là một amine thứ cấp chiral, tấn công vào nhóm carbonyl của aldehyde hoặc ketone, tạo thành một iminium ion trung gian. Chất xúc tác đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát độ chọn lọc của phản ứng. Các chất xúc tác chiral tạo ra một môi trường lập thể đặc biệt, ưu tiên một trong hai enantiomer của sản phẩm. Hiệu quả xúc tác phụ thuộc vào cấu trúc của chất xúc tác và điều kiện phản ứng. Dung môi và nhiệt độ cũng ảnh hưởng đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng.

1.2. Ứng dụng của Iminium Catalysis trong phản ứng C C

Công nghệ kích hoạt iminium đặc biệt hữu ích trong việc hình thành liên kết C-C mới. Các phản ứng như phản ứng Diels-Alder, phản ứng Michael, và phản ứng Mannich có thể được xúc tác bởi iminium ion. Trong phản ứng Michael, iminium ion hoạt hóa một α,β-unsaturated carbonyl compound, làm cho nó dễ bị tấn công bởi một nucleophile carbon. Điều này cho phép tổng hợp chọn lọc lập thể các phân tử phức tạp. Các phản ứng này thường được sử dụng trong tổng hợp các loại sản phẩm tự nhiên khác nhau.

II. Thách Thức Hạn Chế Của Công Nghệ Iminium Catalysis

Mặc dù công nghệ kích hoạt iminium mang lại nhiều lợi ích, nó cũng đối mặt với một số thách thức. Một trong những thách thức lớn nhất là việc kiểm soát độ chọn lọc trong các phản ứng phức tạp. Sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn có thể làm giảm hiệu suất phản ứng. Ngoài ra, một số phản ứng có thể nhạy cảm với điều kiện phản ứng, chẳng hạn như ảnh hưởng của dung môi và ảnh hưởng của nhiệt độ. Việc tìm kiếm các chất xúc tác mới và cải tiến các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để vượt qua những hạn chế này. Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng iminium để tối ưu hóa các quy trình tổng hợp hữu cơ.

2.1. Vấn đề kiểm soát độ chọn lọc và hiệu suất phản ứng

Kiểm soát độ chọn lọc là một thách thức lớn trong công nghệ iminium catalysis. Sự hình thành các sản phẩm phụ diastereomeric hoặc enantiomeric có thể làm giảm hiệu suất phản ứng. Điều này đặc biệt đúng trong các phản ứng với các chất nền phức tạp hoặc khi có nhiều trung tâm chiral. Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp và tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được độ chọn lọc cao. Các nghiên cứu về cơ chế phản ứng có thể giúp hiểu rõ hơn về các yếu tố ảnh hưởng đến độ chọn lọc.

2.2. Ảnh hưởng của dung môi và nhiệt độ đến phản ứng

Ảnh hưởng của dung môi và ảnh hưởng của nhiệt độ có thể đáng kể đến tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng iminium catalysis. Dung môi có thể ảnh hưởng đến sự hòa tan của các chất phản ứng, sự ổn định của iminium ion, và sự tương tác giữa chất xúc tác và chất nền. Nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng và sự ổn định của các sản phẩm. Việc lựa chọn dung môi và nhiệt độ phù hợp là rất quan trọng để tối ưu hóa phản ứng. Các nghiên cứu về ảnh hưởng của dung môi và ảnh hưởng của nhiệt độ có thể giúp xác định các điều kiện phản ứng tối ưu.

III. Phương Pháp Mới Iminium Catalysis Trong Môi Trường Vi Sóng

Một phương pháp mới nổi trong lĩnh vực iminium catalysis là sử dụng phản ứng vi sóng. Phản ứng vi sóng có thể làm tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất phản ứng so với các phương pháp truyền thống. Điều này là do phản ứng vi sóng có thể tạo ra nhiệt cục bộ, làm tăng tốc độ của các bước phản ứng quan trọng. Ngoài ra, phản ứng vi sóng có thể giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn. Phương pháp này đã được áp dụng thành công trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp. Nghiên cứu sâu hơn về phản ứng vi sóng trong iminium catalysis có thể mở ra những con đường mới cho tổng hợp hữu cơ.

3.1. Ưu điểm của phản ứng vi sóng so với phương pháp truyền thống

Phản ứng vi sóng mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp truyền thống. Tốc độ phản ứng thường nhanh hơn đáng kể, giúp tiết kiệm thời gian và năng lượng. Hiệu suất phản ứng cũng có thể được cải thiện do giảm thiểu sự hình thành các sản phẩm phụ. Phản ứng vi sóng có thể được thực hiện trong các điều kiện nhẹ nhàng hơn, giảm nguy cơ phân hủy các chất phản ứng hoặc sản phẩm. Điều này làm cho phản ứng vi sóng trở thành một công cụ mạnh mẽ trong tổng hợp hữu cơ.

3.2. Ứng dụng phản ứng vi sóng trong tổng hợp sản phẩm tự nhiên

Phản ứng vi sóng đã được ứng dụng thành công trong tổng hợp nhiều sản phẩm tự nhiên phức tạp. Các phản ứng như phản ứng Diels-Alder, phản ứng Michael, và phản ứng Mannich có thể được xúc tác bởi iminium ion trong điều kiện phản ứng vi sóng. Điều này cho phép tổng hợp nhanh chóng và hiệu quả các phân tử phức tạp. Các nghiên cứu về ứng dụng của iminium trong phản ứng vi sóng đang tiếp tục mở rộng, hứa hẹn nhiều khám phá mới trong tương lai.

IV. Ứng Dụng Iminium Catalysis Trong Tổng Hợp Alkaloid Terpenoid

Công nghệ kích hoạt iminium đã chứng minh tính hiệu quả cao trong tổng hợp các alkaloid và terpenoid, hai lớp sản phẩm tự nhiên quan trọng. Các phản ứng tổng hợp bất đối xứng sử dụng iminium catalysis cho phép xây dựng các khung carbon phức tạp với độ chọn lọc cao. Điều này đặc biệt quan trọng trong tổng hợp các alkaloid và terpenoid có nhiều trung tâm chiral. Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào việc phát triển các chất xúc tác mới và cải tiến các điều kiện phản ứng để tăng hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc.

4.1. Tổng hợp bất đối xứng Alkaloid sử dụng Iminium Catalysis

Tổng hợp bất đối xứng các alkaloid là một lĩnh vực quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Iminium catalysis cung cấp một phương pháp mạnh mẽ để xây dựng các khung carbon phức tạp của alkaloid với độ chọn lọc cao. Các phản ứng như phản ứng Mannich và phản ứng Michael có thể được xúc tác bởi iminium ion để tạo ra các liên kết C-C mới. Việc lựa chọn chất xúc tác chiral phù hợp là rất quan trọng để đạt được độ chọn lọc cao trong tổng hợp alkaloid.

4.2. Ứng dụng Iminium Catalysis trong tổng hợp Terpenoid

Terpenoid là một lớp sản phẩm tự nhiên đa dạng với nhiều ứng dụng quan trọng. Iminium catalysis đã được sử dụng thành công trong tổng hợp nhiều terpenoid phức tạp. Các phản ứng như phản ứng Diels-Alder và phản ứng vòng hóa có thể được xúc tác bởi iminium ion để xây dựng các khung carbon đặc trưng của terpenoid. Việc phát triển các chất xúc tác mới và cải tiến các điều kiện phản ứng đang tiếp tục mở rộng phạm vi ứng dụng của iminium catalysis trong tổng hợp terpenoid.

V. Nghiên Cứu Mới Tổng Hợp Spiculisporic Acid Nhờ Iminium

Nghiên cứu của Nicole Cathleen Goodwin đã tập trung vào việc ứng dụng công nghệ kích hoạt iminium trong tổng hợp toàn phần spiculisporic acid. Phản ứng Mukaiyama-Michael vinylogous xúc tác bởi organocatalyst chiral imidazolidinone đã được sử dụng để tạo ra các y-butenolide enantioenriched, một motif quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Nghiên cứu này đã chứng minh tính hiệu quả của iminium catalysis trong việc xây dựng các phân tử phức tạp với độ chọn lọc cao. Các kết quả này mở ra những con đường mới cho tổng hợp các sản phẩm tự nhiên khác.

5.1. Phản ứng Mukaiyama Michael Vinylogous xúc tác bởi Iminium

Phản ứng Mukaiyama-Michael vinylogous là một phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Nghiên cứu của Goodwin đã sử dụng organocatalyst chiral imidazolidinone để xúc tác phản ứng này, tạo ra các y-butenolide enantioenriched. Phản ứng này cho phép xây dựng các phân tử phức tạp với độ chọn lọc cao. Các kết quả này chứng minh tính hiệu quả của iminium catalysis trong việc tạo ra các liên kết C-C mới.

5.2. Ứng dụng trong tổng hợp Spiculisporic Acid và các dẫn xuất

Phản ứng Mukaiyama-Michael vinylogous xúc tác bởi iminium đã được sử dụng để tổng hợp spiculisporic acid và các dẫn xuất của nó. Điều này chứng minh tính hiệu quả của công nghệ kích hoạt iminium trong việc xây dựng các sản phẩm tự nhiên phức tạp. Các kết quả này mở ra những con đường mới cho tổng hợp các sản phẩm tự nhiên khác có cấu trúc tương tự.

VI. Tương Lai Của Công Nghệ Iminium Hướng Phát Triển Ứng Dụng

Công nghệ kích hoạt iminium tiếp tục là một lĩnh vực nghiên cứu sôi động với nhiều hướng phát triển tiềm năng. Việc phát triển các chất xúc tác mới với hiệu quả xúc tác cao hơn và độ chọn lọc tốt hơn là một ưu tiên hàng đầu. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới của iminium catalysis trong tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, dược phẩm, và vật liệu là rất quan trọng. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phản ứng iminium và ảnh hưởng của các yếu tố môi trường có thể giúp tối ưu hóa các quy trình tổng hợp hữu cơ.

6.1. Phát triển chất xúc tác Iminium mới với hiệu quả cao

Việc phát triển các chất xúc tác iminium mới với hiệu quả xúc tác cao hơn và độ chọn lọc tốt hơn là một mục tiêu quan trọng. Các chất xúc tác mới có thể cho phép thực hiện các phản ứng khó khăn hơn hoặc cải thiện hiệu suất phản ứng và độ chọn lọc của các phản ứng hiện có. Các nghiên cứu về thiết kế và tổng hợp chất xúc tác chiral đang tiếp tục mở rộng, hứa hẹn nhiều khám phá mới trong tương lai.

6.2. Ứng dụng Iminium Catalysis trong dược phẩm và vật liệu

Iminium catalysis có tiềm năng lớn trong tổng hợp các dược phẩm và vật liệu mới. Các phản ứng tổng hợp bất đối xứng sử dụng iminium catalysis có thể được sử dụng để tạo ra các phân tử chiral với hoạt tính sinh học hoặc tính chất vật liệu đặc biệt. Việc khám phá các ứng dụng mới của iminium catalysis trong các lĩnh vực này có thể mang lại những lợi ích đáng kể cho xã hội.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Khung cấu trúc gamma-butanolide hiện diện trong hơn 13.000 hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học nổi bật, từ các phân tử kháng viêm mạnh như Kallolide đến các hợp chất bảo vệ tế bào thần kinh như Merrilactone A. Mặc dù đóng vai trò là một khối cấu trúc then chốt trong tổng hợp hữu cơ, việc xây dựng bất đối xứng các trung tâm lập thể bậc bốn chứa oxy trên vòng butenolide vẫn là thách thức lớn đối với hóa học đương đại. Các phương pháp kinh điển dựa trên xúc tác acid Lewis kim loại thường bị hạn chế do ưu tiên phản ứng cộng ái nhân vào nhóm carbonyl 1,2 hơn là cộng liên hợp 1,4.

Nghiên cứu này giải quyết bài toán trên thông qua việc tiên phong phát triển phương pháp cộng vinylogous Mukaiyama-Michael bất đối xứng sử dụng công nghệ hạ thấp năng lượng vân đạo phân tử chưa chiếm đóng thấp nhất (LUMO) thông qua ion iminium từ xúc tác hữu cơ chiral amine. Mục tiêu trọng tâm của luận văn là thiết lập phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể đối với các cấu trúc gamma-butenolide, ứng dụng trực tiếp vào quá trình tổng hợp toàn phần axit (-)-spiculisporic và đồng phân (-)-5-epi-spiculisporic acid. Đồng thời, nghiên cứu mở rộng phạm vi ứng dụng sang phản ứng ghép đôi chéo Suzuki và Stille xúc tác bởi Niken từ muối trimethylanilinium nhằm tiến tới tổng hợp toàn phần Cylindrocyclophane F và hoàn thành tổng hợp hình thức Cylindrocyclophane A.

Được thực hiện trong khoảng thời gian 5 năm tại Viện Công nghệ California, công trình mang lại giá trị thực tiễn và lý thuyết to lớn: nâng hiệu suất phản ứng cộng liên hợp lên đến 93%, độ tinh khiết quang học vượt mức 99% ee, đồng thời tối ưu hóa lộ trình tổng hợp Cylindrocyclophane A xuống chỉ còn 8 bước tuyến tính, mở ra hướng tiếp cận kinh tế và xanh cho ngành hóa dược phẩm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết xúc tác hạ thấp mức năng lượng LUMO (LUMO-lowering organocatalysis). Phản ứng ngưng tụ thuận nghịch giữa amin bậc hai chiral và aldehyde alpha,beta-chưa no tạo ra chất trung gian ion iminium, làm giảm đáng kể khoảng cách năng lượng giữa LUMO của chất nhận ái điện tử và HOMO của tác nhân ái nhân, từ đó kích hoạt phản ứng cộng 1,4 chọn lọc cao.

Khung xúc tác imidazolidinone bất đối xứng, tiêu biểu là dẫn xuất (2S, 5S)-5-benzyl-2-tert-butyl-3-methyl-imidazolidin-4-one, đóng vai trò tạo lực cản không gian định hướng. Hiệu ứng lập thể từ các nhóm thế tert-butyl và benzyl cồng kềnh giúp phong tỏa hoàn toàn mặt Si của hệ liên hợp pi, hướng tác nhân siloxyfuran tấn công chọn lọc từ mặt Re. Ba khái niệm chuyên ngành cốt lõi xuyên suốt luận văn bao gồm: phản ứng cộng vinylogous Mukaiyama-Michael, sự phân biệt mặt lập thể (enantiofacial discrimination), và phản ứng ghép đôi chéo Suzuki/Stille có xúc tác kim loại chuyển tiếp Niken(0) và Palladium(0).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ hơn 35 mẫu khảo sát cơ chất aldehyde và siloxyfuran khác nhau, cùng hơn 20 hệ điều kiện phản ứng về dung môi và đồng xúc tác acid. Phương pháp chọn mẫu tập trung phân tầng có chủ đích, đại diện cho nhiều mức độ cản trở không gian (nhóm methyl, n-propyl, isopropyl, phenyl) và các nhóm thế biến thiên điện tử từ cho điện tử (ether, alkyl) đến hút điện tử mạnh (ester carbomethoxy).

Phương pháp phân tích cấu trúc sử dụng quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và các kỹ thuật 2D-NMR, NOE) nhằm xác định chính xác cấu hình tương đối syn/anti. Tỷ lệ đồng phân đối hình (% ee) được định lượng thông qua sắc ký khí bất đối xứng (chiral GLC) và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được áp dụng để xác nhận cấu hình tuyệt đối của các sản phẩm then chốt. Việc lựa chọn tổ hợp phân tích quang phổ kết hợp sắc ký tách pha tĩnh bất đối xứng là bắt buộc nhằm bảo đảm tính chính xác ở cấp độ phân tử trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, nghiên cứu đã phát triển thành công phản ứng vinylogous Mukaiyama-Michael bất đối xứng đầu tiên giữa siloxyfuran và aldehyde alpha,beta-chưa no, đạt hiệu suất phân lập từ 73% đến 93%, độ chọn lọc đối hình từ 84% đến 99% ee, và tỷ lệ đồng phân lập thể syn:anti vượt trội lên tới 31:1.

Thứ hai, việc bổ sung 2 đương lượng nước (2 equiv H2O) vào hệ phản ứng đóng vai trò chất ái nhân proton mang tính quyết định. Khi không có tác nhân proton, chu trình xúc tác bị nghẽn do sự tích tụ cation silyl, khiến hiệu suất chỉ đạt 31% với tỷ lệ syn:anti là 10:1. Khi bổ sung nước ở nhiệt độ -40 °C, hiệu suất tăng vọt lên 93% và đạt độ chọn lọc 92% ee ở nhiệt độ -70 °C.

Thứ ba, sự thay đổi linh hoạt của đồng xúc tác acid và độ phân cực dung môi cho phép đảo ngược hoàn toàn tính chọn lọc lập thể. Khi sử dụng acid dinitrobenzoic (DNBA) trong dichloromethane, phản ứng ưu tiên tạo cấu hình syn với tỷ lệ 22:1 (92% ee). Ngược lại, khi sử dụng acid triflic (TfOH) trong chloroform đối với cơ chất mang nhóm thế ester, phản ứng chuyển hướng ưu tiên tạo sản phẩm anti với tỷ lệ 1:7 (98% ee, hiệu suất 83%).

Thứ tư, phương pháp đã hiện thực hóa việc tổng hợp hình thức Cylindrocyclophane A trong 8 bước tuyến tính thông qua phản ứng Stille xúc tác bởi Niken và phản ứng alkyl hóa allyl bất đối xứng (AAA) xúc tác bởi phức chất Pd2(dba)3/t-Bu-PHOX trên ketone mạch hở, rút ngắn khoảng 27% số bước so với quy trình 11 bước kinh điển đã công bố trước đây.

Thảo luận kết quả

Sự biến đổi tính chọn lọc syn/anti được lý giải thông qua mô hình trạng thái chuyển tiếp tương tác lưỡng cực giữa nhóm carbonyl của ion iminium và hệ nhân furan. Các dữ liệu khảo sát dung môi và đồng xúc tác có thể được mô hình hóa trực quan qua bảng phân tích tương quan điện tử và biểu đồ phân bố đồng phân lập thể, giúp làm rõ ảnh hưởng của các acid liên hợp mạnh trong việc định hình cấu trúc không gian của chất trung gian.

Trong các nghiên cứu tổng hợp Cylindrocyclophane F, phản ứng ghép chéo Suzuki B-alkyl của muối trimethylanilinium xúc tác bởi Niken(0) gặp phải phản ứng phụ khử methyl (demethylation) cạnh tranh cao và sự đồng hóa liên kết đôi (olefin isomerization). Việc làm sáng tỏ cơ chế cộng oxy hóa không mong muốn vào liên kết C-N đã cung cấp dữ liệu nền tảng quan trọng, giúp chuyển hướng thành công sang phản ứng ghép đôi Stille với hợp chất vinyl stannane.

Đề xuất và khuyến nghị

Thứ nhất, tiếp tục tối ưu hóa hệ phối tử phosphine cồng kềnh và phức chất kim loại Niken nhằm ức chế triệt để phản ứng phụ khử methyl trong phản ứng ghép chéo muối trimethylanilinium, hướng tới mục tiêu nâng hiệu suất phản ứng ghép B-alkyl lên trên 80% trong vòng 12 tháng tới do các nhóm nghiên cứu tổng hợp hữu cơ thực hiện.

Thứ hai, mở rộng thiết kế các biến thể xúc tác imidazolidinone thế hệ mới có khả năng tương thích với các cơ chất enone và ketone mạch hở phức tạp, nhằm tăng tốc độ phản ứng thêm khoảng 30% và giảm lượng xúc tác nạp từ 20 mol% xuống dưới 5 mol% trong thời gian 18 tháng.

Thứ ba, chuẩn hóa quy trình chuyển giao công nghệ tổng hợp axit spiculisporic và secospiculisporic sang quy mô tiền công nghiệp. Các doanh nghiệp hóa mỹ phẩm và xử lý môi trường cần tiến hành thử nghiệm ứng dụng tính chất chuyển đổi trạng thái tập hợp phân tử theo pH (tạo vesicle ở pH 6.0, hạt lipid ở pH 6.6 và micelle ở pH trên 6.0) để làm hệ vi nang dẫn thuốc có kiểm soát trong thời hạn 24 tháng.

Thứ tư, thiết lập quy chuẩn kiểm nghiệm độ tinh khiết quang học tự động hóa bằng hệ thống sắc ký HPLC/GLC chiral tại các phòng kiểm định chất lượng, bảo đảm ngưỡng sai số dưới 0.5% đối với các sản phẩm trung gian chứa khung butenolide trong vòng 6 tháng tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nhà nghiên cứu và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa học hữu cơ: Tài liệu cung cấp cơ chế chi tiết về hoạt hóa iminium, phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các dị vòng chứa oxy và kỹ thuật xử lý phản ứng bất đối xứng ở nhiệt độ thấp (-78 °C đến -10 °C).

Kỹ sư phát triển quy trình tổng hợp dược phẩm (Process Chemists): Ứng dụng lộ trình rút ngắn số bước tổng hợp các khung phân tử tự nhiên phức tạp, tận dụng phản ứng ghép đôi không sử dụng kim loại quý đắt tiền nhằm giảm chi phí sản xuất hoạt chất.

Chuyên gia nghiên cứu và phát triển (R&D) ngành Dược - Mỹ phẩm: Khai thác tiềm năng của axit spiculisporic như một chất hoạt động bề mặt sinh học đa năng có khả năng tạo phức loại bỏ ion kim loại nặng và kiểm soát giải phóng dưỡng chất theo pH môi trường.

Giảng viên và học viên cao học tại các trường đại học khối khoa học tự nhiên: Nguồn tham khảo chuẩn mực cho các chuyên đề nâng cao về xúc tác hữu cơ (organocatalysis), phân tích phổ NMR lập thể và chiến lược tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên.

Câu hỏi thường gặp

Nguyên lý cơ bản của công nghệ hoạt hóa hạ thấp LUMO bằng xúc tác hữu cơ là gì?
Phương pháp dựa trên sự tạo thành ion iminium giữa amin bậc hai và aldehyde chưa no. Quá trình này làm giảm mật độ điện tử của liên kết pi, hạ thấp mức năng lượng LUMO của chất nền, giúp phản ứng cộng ái nhân diễn ra nhanh chóng với độ chọn lọc không gian trên 90% ee.

Tại sao việc thêm nước lại làm tăng hiệu suất phản ứng Mukaiyama-Michael từ 31% lên 93%?
Nước đóng vai trò chất cho proton thiết yếu để thủy phân chất trung gian silyl cation và giải phóng sản phẩm khỏi ion iminium. Việc này giúp tái sinh chất xúc tác amine tự do, khôi phục chu trình phản ứng mà không làm suy giảm độ chọn lọc lập thể.

Làm thế nào để chuyển đổi linh hoạt giữa hai dạng đồng phân syn và anti của sản phẩm butenolide?
Tính chọn lọc được điều khiển bằng cách thay đổi dung môi và đồng xúc tác acid. Sử dụng xúc tác kết hợp DNBA trong dung môi dichloromethane tạo sản phẩm syn chiếm ưu thế 22:1, trong khi acid mạnh TfOH trong chloroform chuyển hướng phản ứng tạo sản phẩm anti với tỷ lệ 1:7.

Nguyên nhân chính dẫn đến sự thất bại của phản ứng ghép đôi Suzuki B-alkyl trên muối trimethylanilinium là gì?
Phản ứng bị cạnh tranh gay gắt bởi quá trình khử methyl xúc tác bởi Niken, tạo ra sản phẩm phụ dimethylaniline, kết hợp với hiện tượng đồng hóa nối đôi olefin trên chuỗi alkyl, làm giảm hiệu suất tạo vòng macrocycle của phân tử mục tiêu.

Lộ trình tổng hợp hình thức Cylindrocyclophane A trong luận văn có điểm gì vượt trội so với các công trình trước đây?
Nghiên cứu ứng dụng thành công phản ứng ghép đôi Stille xúc tác Niken và phản ứng alkyl hóa allyl bất đối xứng trên ketone mạch hở, giúp hoàn thành cấu trúc trung gian nâng cao chỉ trong 8 bước tuyến tính, ngắn hơn 3 bước so với lộ trình 11 bước tiêu chuẩn của nhóm Smith.

Kết luận

Luận văn đã ghi nhận những đóng góp khoa học và giá trị ứng dụng nổi bật sau:

• Tiên phong phát triển thành công phản ứng vinylogous Mukaiyama-Michael xúc tác hữu cơ, đạt độ chọn lọc quang học ấn tượng từ 84% đến 99% ee.
• Hoàn thành quy trình tổng hợp toàn phần ngắn gọn hai chất hoạt động bề mặt sinh học có giá trị cao là axit (-)-spiculisporic và (-)-5-epi-spiculisporic.
• Giải quyết bài toán cơ chế về các phản ứng phụ khử methyl và đồng hóa olefin trong phản ứng ghép chéo sử dụng muối trimethylanilinium với xúc tác Niken.
• Hoàn thiện lộ trình tổng hợp hình thức Cylindrocyclophane A chỉ trong 8 bước tuyến tính, xác lập kỷ lục mới về tính tinh gọn và hiệu quả so với quy trình 11 bước truyền thống.
• Đặt nền móng vững chắc cho việc ứng dụng các amin chiral thương mại giá thành thấp vào tổng hợp các hợp chất thiên nhiên phức tạp.

Các cơ sở nghiên cứu và doanh nghiệp hóa dược quan tâm đến quy trình tổng hợp chọn lọc lập thể hoặc hợp tác phát triển ứng dụng của axit spiculisporic được khuyến khích liên hệ, tiếp cận toàn văn công trình để triển khai thử nghiệm mở rộng quy mô trong thời gian tới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

APPLICATION OF IMINIUM ACTIVATION TECHNOLOGIES TO NATURAL PRODUCT SYNTHESIS: Total Syntheses of the Spiculisporic Acids, Progress Towards the Total Synthesis of Cylindrocyclophane F, and Formal Synthesis of Cylindrocyclophane A. Thesis by Nicole Cathleen Goodwin In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy California Institute of Technology Pasadena, California 2007 (Defended July 17, 2006) UMI Number: 3244117 INFORMATION TO USERS The quality of this reproduction is dependent upon the quality of the copy submitted. Broken or indistinct print, colored or poor quality illustrations and photographs, print bleed-through, substandard margins, and improper alignment can adversely affect reproduction. In the unlikely event that the author did not send a complete manuscript and there are missing pages, these will be noted.

Also, if unauthorized copyright material had to be removed, a note will indicate the deletion. ® UMI UMI Microform 3244117 Copyright 2007 by ProQuest Information and Learning Company. All rights reserved. This microform edition is protected against unauthorized copying under Title 17, United States Code.

ProQuest Information and Learning Company 300 North Zeeb Road P. Box 1346 Ann Arbor, MI 48106-1346 © 2007 Nicole Cathleen Goodwin All Rights Reserved Acknowledgements I am deeply indebted to my advisor, Dave MacMillan, for demanding the best from all of his graduate students, including myself. The work ethic, intelligence, and “normalness” of this group are first-rate and I have thoroughly enjoyed my past five years working with all of them. I feel lucky to have been given the chance to study at Caltech under Dave’s supervision, and ] cannot thank him enough for allowing me to be a part of the greatness that this group has achieved.

WhenI arrived in the group in June 2001, the first people I met were Profs. Tehshik Yoon and Vy Dong. Tehshik’s brutal honesty, cynicism, and sense of humor made me look forward to daily conversations with him. Vy is a wonderful, warm, funny, and caring person whom I am thankful to have met.

I look forward to seeing what their individual careers behold. For the first summer, I worked alongside JIIHIIMMMMMM Falsey. Jim is an amazing chemist who taught me everything from how to run a proper column to how leaning into one’s hood can diminish unwanted noises. I am very fortunate to count these people as colleagues and friends.

I had the opportunity to work with some of the finest people I could ask for. I would to now recognize the other half of Team Goodweiner: Dr. Jake Weiner, who had the courage to brave the direct route between the Hawaiian islands, get stuck on a reef (which is probably the reason we were forbidden from said route), yet still beat Team Korea to the finish line. Jake Weiner was always there when you needed him, unless he was playing football.

To Brian Kwan: BROILER!! You have always kept me in the dark when it came to your “secret life,” but I still consider you one of my favorite people. Sean Brown was the baymate I spent the most time with. Despite our having the same deficiency with our verbal abilities, I think we were quite the duo in bay 20B and I thank him for mentoring me in those early years. When it came to discussing the latest in entertainment gossip or sending out invaluable Sig Alerts in room 3, Dr.

Roxanne Kunz, Teresa Beeson, Casey Jones, Angie Olsen, and Dr. Nina Gommermann provided the right amount of necessary relief. Sandy Lee is one of those people who just make you feel better by being in their presence. She is inexplicably funny, incredible at making faces, and one of my favorite people.

Katie Saliba is one of the most selfless, generous, and caring individuals that I have ever had the privilege to call my friend. I hope our story does not end here, and seriously Katie, get some sleep. Kate Ashton also just makes me smile. She is warm, funny, and a great friend, plus she is Mieka’s second mommy.

Simon Blakey, the other half of Team Nickel, provided much wisdom on metals and played terrible music in the glovebox. I am glad I got to work with him. Not only are Rob Knowles and Dr. Alan Northrup walking, talking Evans notes, but they are enthusiastic chemists and good, down- to-earth people who have been invaluable in my graduate experience.

Rob “DOUGLAS” Moncure has always provided laughter and entertainment, and I truly think he should focus his efforts on becoming the next office linebacker. Abbas Walji and Young Chen have provided much entertainment and wisdom — I will leave the geographical jokes to their imagination. Jamie Tuttle is acknowledged for his unwavering optimism and his ability to brighten my day by just hearing him laugh. Joel Austin and Chris Borths both have huge hearts and a keen yet often misunderstood sense of humor (Grab-your- baymate’s-ass Friday) — you never knew what to expect! Dr.

lan Mangion and I constitute the only class to have a 100% retention rate. He’s the only one who has been there side-by- side with me for five years, and Ian’s wit and humor are one of a kind. Although she did not occupy a space in the basement of Church, I managed to see Dian Buchness more than I probably should have. She is a wonderful, caring person around whom the graduate chemistry world revolves.

I would have been a mess without you! To my ladies in the DMac lab: Dr. Nadine Bremeyer, Diane Carrera, Teresa, Dr. Maud Reiter, Casey, Kate, and Sandy, the best part about moving to Princeton is that I do not have to say goodbye to most of you. Thank you for making the past year so much fun! I whole-heartedly need to thank Sandy Lee, Dr.

Kate Ashton, Dr. Greg Beutner, Katie Saliba, Dr. Abbas Walji, and Rob Knowles for editing this thesis and other manuscripts. To my previous mentors at the University of Delaware: Profs.

Burnaby Munson, John Burmeister, and Douglass Taber. I am where I am today because you made learning y at UD the best experience of my life. A student can only hope to have professors like you cross their path. I value our friendships and look forward to seeing you in Newark again in the near future.

I would like to thank my thesis committee for their invaluable time and advice: Profs. Jackie Barton, Linda Hsieh- Wilson, and Dennis Dougherty. Dennis and Jackie — I cannot thank you enough for your support throughout the years, you are number one in my book! I would also like to thank Prof. Bob Grubbs for just stopping to ask the normal things, like “how are you?” and “how is your day?”— it made me feel like less of a little fish in a really smart pool.

To Pete Kekenes-Huskey: I have no words to describe the past 3.5+ years so you at least get your own paragraph. We’ve been through a lot, and I know that I couldn’t have made it without you. I hope that I have done the same for you. You are my best friend and I look forward to seeing what happens next.

I would like to thank my family for being there for the past five years. Just knowing that I could call for anything was truly a gift. Dad always listens to my chemistry and gives me advice on working in the real world, and Jamie has patiently taken my phone calls when I think I am ailing of something. My “little” brothers are adorable and I know they will always be there to protect me.

I am so proud of you guys! I would like to acknowledge my Nana and my late Grumps for allowing me a spare room in their house in Ventura whenever I wanted — I wish I got to use it more often! They live life they way we should all aspire to: travel the world, do everything first class, and end the day with a glass of champagne! Finally, I would like to thank my mother. Without her constant selflessness, love, and support, I would not be half the person that I am today. She has supported me 100% in whatever path I wanted to take, even when it took me 2800 miles away. I hope that I have made her proud, and thank her for everything she has done for me.

I also would like to thank her for sending presents of candy and cookies to the lab — it brightened our days and gave us cavities. I dedicate this work and everything that I have ever accomplished to her. ABSTRACT The first enantioselective, catalytic vinylogous Mukaiyama-Michael reaction of siloxyfurans with simple œ,Ð-unsaturated aldehydes has been reported using chiral imidazolidinones. This methodology provides access to enantioenriched y-butenolides, a privileged motif in organic synthesis.

The utility of this organocatalytic Mukaiyama- Michael reaction was highlighted by the total syntheses of (—)-spiculisporic acid and (—)-5- epi-spiculisporic acid. Investigations into the total syntheses of cylindrocyclophanes A and F necessitated the development of a novel B-alkyl Suzuki cross-coupling of trimethylanilinium salts using a nickel(0) catalyst and bulky phosphine ligand. This methodology study revealed a very competitive nickel-catalyzed demethylation pathway, which produced dimethylaniline byproducts. A possible explanation for this side reaction is discussed.

This technology was applied to a dimerization strategy for the C2-symmetric cylindrocyclophane F. Synthesis of a dimerization precursor included an enantioselective organocatalytic 1,4- addition of 3,5-dimethoxy-N,N-dimethylaniline into an a,f-unsaturated aldehyde. However, the B-alkyl Suzuki cross-coupling was unsuccessful in promoting a dimerization. Next, the synthesis of cylindrocyclophane A was explored using an alternative ring- closing metathesis dimerization strategy.

A dimerization precursor was to be assembled via the cross-coupling of trimethylanilinium salts with potassium (vinyl)trifluoroborate salts, whose syntheses featured an organocatalytic 1,4-conjugate reduction of a ÿ,B- disubstituted enal. This cross-coupling strategy revealed olefin isomerization as a major vũ side-reaction in the nickel-catalyzed Suzuki dimerization, making this route a non- productive approach to the natural product. Lastly, formal synthesis of cylindrocyclophane A was accomplished using (i) a nickel-catalyzed Stille cross-coupling of an activated vinyl stannane with a judiciously chosen trimethylanilinium salt and (ii) an asymmetric palladium-catalyzed allylic alkylation of an acyclic ketone. The latter represents the first example of application of the Pd,(dba);3/t-Bu-PHOX catalyst system to effect an asymmetric allylic alkylation on an acyclic system with good stereoselectivity.

This route constituted a formal synthesis of cyclindrocyclophane A in eight linear steps, making it more efficient than the published route to the same advanced intermediate reported by Smith, which was synthesized in eleven steps. Table of Contents AcknowledgỹemmerI§.-- -- c HH HH HH Hee 1V 0¬ 120 1 —. vi Table of 6o.4 Vili List Of SCHEMES 0. xii List Of FÏBUF€S.

nh HT TT TT TT kg XIV List Of k:I)- —. XVili List Of „(002 /0i). XX Chapter 1: Enantioselective LUMO-Lowering Organocatalysis. set Ha HH KH ng HT HH HH1 11111111111101010111” 1 II.

A General Approach to Enantioselective LUMO-lowering catalysis. 5 i, Chiral imidazolidinones as privileged organocataÌysfS. Summary of Thesis Researchh.‹ có ch HH HH HH 101 re. 10 Chapter 2: Total Syntheses of the Spiculisporic Acids: Exploitation of the Organocatalytic Vinylogous Mukaiyama-Michael Addition.

HH HH HH Hà TH HT HH 90001111 11 1. y-Butanolide archIt€CfUT©.- HH HH ng ng 1á n0 01110111101 11 ii. The Mukaiyama-Michael reactiOI. hàn HH HH HH ke 15 iii.

Mukaiyama-Aldol versus Mukaiyama-Michael addition. Organocatalytic Vinylogous Mukaiyama-Michael Reaction. cuc HH HH gà Hà HH Hàng 19 ii. Scope of the organocatalytic Mukaiyama-Michael reaction.

Total Syntheses of the Spiculisporic Aclds. ch th Hà o42010131111111141411711171110110. Investigation of key organocatalytic Mukaiyama-Michael reaction. Completion of 5-epi-spiculisporic aCÍd.

cong Hiên 30 iv. Reassessment of the organocatalytic step. Completion of spiculisporic aCÍ. chưngeo 34 IV.

Proposed Explanation for the Change in DiastereoselectiVify. Approach of the nucleophile onto the iminium system. Mukaiyama-Michael into methyl-4-oxobutenoafe. Mukaiyama-Michael into /er/-butyl-4-oxobutenoate.

Mukaiyama-Michael into crotonaldehyde. Another transition state considerafÏO.- «HH ào 42 ConcluSÏON. tt H11 10 1010110111110 43 Supporting InforrmafÏO'.