CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan Thalassemia 1.1 Định nghĩa Thalassemia là một bệnh lý hemoglobin (Hb) phổ biến, có tính chất di truyền, do thiếu hụt hoặc không tổng hợp được một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của Hb người bình thường. Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha (α), beta (β) hay cả ở chuỗi delta (δ) và β mà có tên gọi là alpha thalassemia (α - thal), beta thalassemia (β - thal), hay delta beta thalassemia (δβ - thal) [13]. Bên cạnh các bệnh lý do sự bất thường về số lượng chuỗi Hb, còn có các bệnh lý liên quan đến bất thường cấu trúc của Hb như bệnh HbS, HbE, HbD; trong đó, HbE là bệnh phổ biến nhất.
Bệnh Hb có thể là bệnh kết hợp cả 2 rối loạn về cấu trúc và số lượng của Hb, hay gặp nhất là bệnh HbE/β-thalassemia. Dịch tễ học Hình 1. Phân bố bệnh hemoglobin trên thế giới( Theo Galanello, et al)[40] Bệnh thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như ở khu vực Châu Á. Sự phân bố và tần suất mắc bệnh có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, sự di cư và tập quán kết hôn.
Cùng với sự phát triển của điều kiện kinh tế xã hội, sự di dân ngày càng phổ biến trên toàn thế giới làm thay đổi tỷ lệ mắc cũng như tần suất mắc thalassemia giữa các châu lục. 3 Bệnh phát hiện ra ở nhiều nước trên thế giới, chủ yếu ở vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, Bắc Phi, Đông Nam Á [19]. Theo báo cáo của Liên đoàn Thalassemia Thế giới năm 2013 (TIF – Thalassemia International Federation), có khoảng 7% dân số trên thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố và thalassemia [59]. Bệnh thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như ở khu vực Châu Á.
Sự phân bố và tần suất mắc bệnh có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, sự di cư và tập quán kết hôn. Cùng với sự phát triển của điều kiện kinh tế xã hội, sự di dân ngày càng phổ biến trên toàn thế giới làm thay đổi tỷ lệ mắc cũng như tần suất mắc Thalassemia giữa các châu lục. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (1980), Châu Á có khoảng 60.000 người mang gen β-thalassemia, Châu Âu là 4.000 người, còn ở Bắc Phi khoảng 2.000 trẻ sơ sinh mắc bệnh thalassemia, trong đó khoảng 80% là trẻ ở các nước đang phát triển. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh và cộng sự, tần số mang gen β - thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5 - 2%, cao hơn ở dân tộc ít người: Mường (20,6%), Thái (11,4%), Tày (11%), Nùng (7,1%), ….
Trong cộng đồng người Kinh khoảng 1 - 9% mang gen bệnh HbE, kết hợp với tỷ lệ mang gen β - thal khoảng 1,5 - 2%, sự phân bố rộng rãi các gen này khắp các vùng miền trong cả nước đã tạo ra thể bệnh HbE/β - thal chiếm tới 70% số bệnh nhân β - thal ở nước ta [12]. Theo kết quả bước đầu khảo sát tình trạng mang gen bệnh thalassemia trên toàn quốc năm 2017, có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnh thalassemia có trên 20.000 người bị thalassemia cần phải điều trị cả đời và mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnh thalassemia, trong đó có khoảng 2.000 trẻ bị bệnh mức độ nặng và khoảng 800 trẻ không thể ra đời do phù thai [1].Phân loại bệnh Hiện nay có nhiều cách chẩn đoán và phân loại bệnh thalassemia dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và phương pháp điều trị. Phân loại theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi và β globin ta có các thể bệnh β - thal, β - thal hay β thalasemia (β - thal).Phân loại theo kết quả điện di huyết sắc tố. Dựa theo kết quả điện di huyết sắc tố, bệnh thalassemia được phânloại thành ba thể: thể α – thalassemia, β – thalassemia, HbE/β – thalassemia.
β - thalassemia là một nhóm bệnh di truyền đặc trưng bởi giảm một phần hoặc giảm hoàn toàn sự tổng hợp chuỗi β – globin, dẫn đến làm giảm nồng độ hemoglobin trong hồng cầu gây ra tình trạng thiếu máu. Ở người bệnh β – thalassemia sự giảm tổng hợp chuỗi β – globin (β+) hoặc không tổng hợp được chuỗi β – globin (βo) dẫn đến hậu quả giảm tổng hợp HbA1 và dư thừa chuỗi α bình thường. Các chuỗi α dư thừa sẽ cản trở sự sinh hồng cầu bằng cách lắng đọng lên màng tế bào tạo hồng cầu trong tủy xương và gây tổn thương màng hồng cầu khiến cho hồng cầu dễ vỡ, gây thiếu máu nặng. Bệnh β – thalassemia được phân loại thành 3 thể: -Thể nặng: thiếu máu nặng, khởi phát sớm (dưới 2 tuổi).
Trẻ phụ thuộc vào truyền máu. Lách to sớm. Xét nghiệm: Hb thấp dưới 7 g/dl, điện di cho thấy HbF>50%, HbA2<4%. - Thể trung gian: biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn, triệu chứng lâm sàng xuất hiện sau 2 tuổi.
Lách to độ 2 hoặc 3. Nồng độ Hb: 8-10 g/dl. Kết quả điện di: HbF: 10 – 50 % và HbA2 > 4%. -Thể nhẹ: thường không biểu hiện lâm sàng.
Hồng cầu nhỏ nhược sắc. HbE/β – thalasesemia là kết quả của hiện tượng đồng di truyền gen gây bệnh β – thalassemia từ bố hoặc mẹ kết hợp với bất thường cấu trúc HbE được di truyền từ người còn lại. Cơ chế bệnh sinh ở bệnh nhân HbE/β – thalasesemia do nhiều yếu tố bao gồm giảm tổng hợp chuỗi β- globin dẫn đến mất cân bằng giữa các chuỗi globin, tạo máu không hiệu quả, chết tế bào theo chương trình, tổn thương hồng cầu và giảm đời sống của hồng cầu. Trong trường hợp bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng hay bệnh lí khác, tính không ổn định của HbE sẽ làm tăng hiện tượng tan máu và làm nặng thêm tình trạng bệnh.
Triệu chứng lâm sàng tương tự thể β – thalassemia và cũng được chia làm 3 thể: thể nặng, thể trung gian và thể nhẹ. - Thể nặng: triệu chứng lâm sàng tương tự β – thalassaemia thể nặng, trẻ phụ thuộc truyền máu, nồng độ Hb thấp 4 – 5 g/dl. - Thể trung gian: triệu chứng lâm sàng tương tự β – thalassaemia thể trung bình, trẻ không phụ thuộc truyền máu, nồng độ Hb từ 6 – 7 g/dl. 5 - Thể nhẹ:tình cờ phát hiện qua xét nghiệm thấy số lượng hồng cầu tăng, hồng cầu nhỏ, nhược sắc, nồng độ Hb từ 9 – 12 g/dl.
Trong bệnh α – thalassemia sự khiếm khuyết chuỗi α – globin sẽ dẫn đến giảm số lượng chuỗi α – globin và gây dư thừa chuỗi γ và β – globin, tạo thành Hb Bart’s (γ4) và HbH (β4). Hai loại hemoglobin này tan trong nước và không kết tủa trong tủy xương, vì vậy quá trình tạo máu hiệu quả hơn so với bệnh β – thalassemia. Tuy nhiên HbH không bền vững và lắng đọng tại chính tế bào hồng cầu chứa HbH gây tổn thương màng tế bào hồng cầu và hồng cầu bị phá hủy trong lách rút ngắn thời gian sống của hồng cầu. Dựa theo số lượng gen α – globin còn lại, bệnh được chia thành các thể: - Thể ẩn (người mang gen): bệnh nhân còn 3 gen α – globin.
Không biểu hiện triệu chứng lâm sàng, không thay đổi trên công thức máu. Xét nghiệm lúc mới sinh có thể thấy Hb Bart’s chiếm 1 – 2%, khi trưởng thành tỉ lệ huyết sắc tố không có gì đặc biệt. - Thể nhẹ (còn 2 gen): không có biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm Hb trong giới hạn bình thường, hồng cầu nhỏ nhược sắc, xét nghiệm lúc mới sinh có thể thấy Hb Bart’s chiếm 2 – 5%, khi trưởng thành tỉ lệ HbA2 trong giới hạn thấp. - Thể HbH (còn1gen):lâm sàng có thiếu máu nhẹ đến vừa, thỉnh thoảng có đợt tan máu cấp khi có điều kiện thuận lợi như sốt.
Xét nghiệm: Hb giảm, hồng cầu nhỏ nhược sắc, có thể thấy thể Heinz, điện di huyết sắc tố có HbHvà Hb Bart’s. - Thể Hb – Bart’s (không còn gen nào): biểu hiện lâm sàng rất nặng, trẻ thường chết ngay trong giai đoạn bào thai hoặc chết ngay trong ngày đầu sau sinh. Phân loại theo nhu cầu truyền máu Dựa vào biểu hiện lâm sàng, thalassemia được phân thành thalassemia thể nhẹ (bệnh nhân (BN) thường thiếu máu nhẹ, không cần truyền máu định kỳ, nhưng cần tư vấn di truyền), thể trung gian (biểu hiện thiếu máu nhẹ đến vừa, nhu cầu truyền máu không thường xuyên) và thể nặng (biểu hiện thiếu máu nặng, xuất hiện sớm, cần được truyền máu thường xuyên và thải sắt). Để theo dõi và điều trị BN thalassemia tốt hơn, từ năm 2012 trở lại đây, dựa vào mức độ phụ thuộc truyền máu của BN mà thalassemia được phân thành thalassemia thể phụ thuộc truyền máu (TDT - Transfusion dependent thalassemia) và thalassemia thể không phụ thuộc truyền máu (NTDT - Non transfusion dependent thalassemia) [36].
6 Thể phụ thuộc truyền máu: bệnh nhân TDT là những người cần truyền máu thường xuyên, gồm BN thalassemia thể nặng theo phân loại trước đây (β - thal thể nặng, HbE/β - thal thể nặng, bệnh HbH phụ thuộc truyền máu và những BN sống sót sau phù bào thai). Biểu hiện bệnh có thể xảy ra từ giai đoạn sơ sinh: ở BN bị phù bào thai hoặc bệnh HbH gây vàng da sơ sinh nặng, cần truyền máu. Đối với β - thal thể nặng, biểu hiện bệnh thường xảy ra trong khoảng từ 6 tháng đến 2 năm đầu đời, biểu hiện thiếu máu tan máu nặng (Hb <7 g/dl), da xanh, vàng da, khó chịu, ăn kém, chậm tăng trưởng, những thay đổi về xương (biến dạng của xương dài, thay đổi xương sọ mặt (bướu trán, bướu đỉnh, mũi tẹt, có xu hướng lộ răng trên)), loãng xương, lách to và gan to tiến triển, hoặc tái phát các đợt nhiễm trùng [35]. Thể không phụ thuộc truyền máu: Bệnh nhân NTDT (gồm β - thal thể trung gian, HbE/β - thal thể nhẹ và bệnh HbH) có biểu hiện thiếu máu tan máu mạn tính từ nhẹ đến trung bình, có thể có biểu hiện gan to, lách to… Những bệnh nhân NTDT không cần truyền máu thường xuyên trong giai đoạn đầu đời, tuy nhiên, họ có thể phải truyền máu thường xuyên hơn trong giai đoạn sau này hoặc khi bị nhiễm trùng [58].2: Phân loại bệnh nhân Thalassemia theo nhu cầu truyền máu [22] 1.4 Điều trị bệnh thalassemia 1.1 Điều trị cơ bản: a.Truyền khối hồng cầu [2] - Bắt đầu truyền khi: + Hb < 70g/L trong hai lần xét nghiệm cách nhau trên 2 tuần + Hb > 70g/L - 90g/L nhưng có các biến chứng như: Chậm phát triển, lách to nhiều, biến dạng xương, sinh máu ngoài tủy.
7 - Với bệnh nhân mức độ nặng nên duy trì huyết sắc tố trước truyền khoảng 90 g/L.