CHƯƠNG 1.1 Đại cương về thử nghiệm lâm sàng 1.1 Khái niệm Theo luật Dược năm 2016, thuốc và thuốc sinh học được khái niệm: - Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm [8]. - Thuốc sinh học (còn gọi là sinh phẩm) là thuốc được sản xuất bằng công nghệ hoặc quá trình sinh học từ chất hoặc hỗn hợp các chất cao phân tử có nguồn gốc sinh học bao gồm cả dẫn xuất của máu và huyết tương người. Sinh phẩm không bao gồm kháng sinh, chất có nguồn gốc sinh học có phân tử lượng thấp có thể phân lập thành những chất tinh khiết và sinh phẩm chẩn đoán invitro [8]. - Theo thông tư 29/2018-BYT: Thử thuốc trên lâm sàng là hoạt động khoa học nghiên cứu thuốc trên người tình nguyện nhằm thăm dò hoặc xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc; nhận biết, phát hiện phản ứng có hại do tác động của thuốc; khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc [3].
- Theo ICH: Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là bất kỳ nghiên cứu nào trên đối tượng con người nhằm phát hiện, xác định tác động lâm sàng, dược lý, dược lực học và phản ứng không mong muốn của sản phẩm nghiên cứu [9]. - Theo WHO: TNLS là nghiên cứu có hệ thống về dược phẩm ở người (bao gồm cả người tình nguyện và người bệnh) để xác định hay phát hiện các ảnh hưởng và/hoặc bất kỳ phản ứng bất lợi nào của các nghiên cứu; nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của các thuốc nhằm chứng minh hiệu quả và an toàn của thử nghiệm. Trong quá trình TNLS, các cơ sở luôn cần tuân thủ các quy tắc của Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice - GCP). GCP 3 Luan van là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn cho việc thiết kế, tổ chức triển khai, thực hiện, giám sát, kiểm tra, ghi chép, phân tích và báo cáo về thử thuốc trên lâm sàng nhằm bảo đảm tính tin cậy, chính xác của dữ liệu và báo cáo kết quả nghiên cứu, bảo vệ quyền, sự an toàn và bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu [3].
Hoạt động TNLS gồm các mục đích chính: - Đánh giá hiệu quả của sản phẩm nghiên cứu - Đánh giá dược động học, dược lực học - Đánh giá an toàn Mục đích và yêu cầu của TNLS là đảm bảo tính an toàn và được thể hiện trong từng giai đoạn của TNLS.2 Các giai đoạn TNLS Thử nghiệm lâm sàng là các nghiên cứu để kiểm tra các loại thuốc mới, các loại thuốc, thiết bị đã được phê duyệt hoặc các hình thức điều trị khác, trong từng giai đoạn của TNLS đều có mục đích và yêu cầu rõ ràng nhằm đảm bảo tính an toàn trên đối tượng được thử nghiệm [3] [2] [4] [12] [13]. Các nhà nghiên cứu sử dụng những thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu một loại thuốc, phương pháp điều trị hoặc kết hợp mới có an toàn để sử dụng cho con người hay không. Các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho các bệnh nghiêm trọng như ung thư. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 Các nghiên cứu giai đoạn 1 về thuốc mới hay một loại hoạt chất mới, công thức mới thường là những nghiên cứu đầu tiên có sự tham gia của con người.
TNLS giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư thường tiến hành trên bệnh nhân. Cỡ mẫu trong nghiên cứu giai đoạn 1 cần cân nhắc thận trọng dựa trên kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng. Cỡ mẫu khuyến cáo là 10-30 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có). 4 Luan van Việc thực hiện các nghiên cứu ở giai đoạn 1 để tìm ra liều cao nhất của phương pháp điều trị mới có thể được đưa ra một cách an toàn mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.
Nó đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học và dược động học của thuốc trên đối tượng con người. Thử nghiệm giai đoạn 1 có thể mang nhiều rủi ro tiềm ẩn nhất. Nhưng các nghiên cứu ở giai đoạn 1 có giúp ích cho một số bệnh nhân. Đối với những người mắc bệnh đe dọa tính mạng, việc cân nhắc các rủi ro và lợi ích tiềm ẩn một cách kỹ lưỡng là rất quan trọng.
Đôi khi mọi người lựa chọn tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 khi đã thử tất cả các phương pháp điều trị khác mà không có hiệu quả. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 Nếu trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của một phương pháp điều trị mới được phát hiện là an toàn, thì thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 sẽ được thực hiện để xem nó có hiệu quả với một số loại ung thư xác định hay không, nghĩa là xem liệu ung thư có thu nhỏ hoặc biến mất hay không. Hoặc có thể là trong một khoảng thời gian dài mà ung thư không phát triển thêm nữa hoặc kéo dài thời gian dài nhiều hơn trước khi ung thư tái phát, hay để cải thiện cuộc sống. Mục đích nghiên cứu TNLS giai đoạn 2 là nhằm đánh giá trên các bệnh nhân tác dụng trị liệu, tính an toàn của thuốc, điều chỉnh liều lượng, cách dùng thích hợp để đưa ra phác đồ trị liệu tối ưu cho TNLS giai đoạn tiếp theo.
TNLS giai đoạn 2 được tiến hành trên số lượng đối tượng hạn chế, nhưng với số lượng lớn hơn giai đoạn thử lâm sàng giai đoạn 1, có thể từ vài chục đến vài trăm đối tượng, tối thiểu là 50 người bệnh. Số lượng lớn hơn bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm giai đoạn 2, do đó các tác dụng phụ ít gặp hơn có thể được nhìn thấy. Nếu đủ số bệnh nhân điều trị cho kết quả tích cực và các tác dụng phụ không quá nghiêm trọng thì các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 sẽ được bắt đầu. 5 Luan van Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 Nếu kết quả sau giai đoạn 2 cho thấy thuốc có hiệu lực điều trị, thuốc sẽ được xét chuyển sang TNLS giai đoạn 3.
Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh tính an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị mới so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại. TNLS giai đoạn 3 thường được tiến hành trên một số lượng bệnh nhân lớn hơn tối thiểu 100 người bệnh, có thể từ vài trăm đến vài nghìn đối tượng. Mục đích của TNLS giai đoạn 3 là để đánh giá hiệu quả trị liệu ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đánh giá giá trị trị liệu ở mức tổng thể, đánh giá các biến cố bất lợi thường xuyên xảy ra, phát hiện các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm nghiên cứu. TNLS giai đoạn 3 cũng so sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ hiện đang dùng.
Trong một số trường hợp có thể so sánh với giả dược. Đối với các nghiên cứu khẳng định an toàn và hiệu lực trong thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3, có thể áp dụng các nguyên tắc trong thiết kế nghiên cứu để giảm thiểu các sai lệch: - Làm mù trong nghiên cứu giai đoạn 3 là yêu cầu bắt buộc đối với trường hợp biến số chính của nghiên cứu có tính chất chủ quan hoặc khó đo lường chính xác (ví dụ: mức độ đau) nhưng không bắt buộc đối với các nghiên cứu mà biến số chính có thể đo lường được khách quan và chính xác. - Phân nhóm ngẫu nhiên là yêu cầu quan trọng đối với các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 để đảm bảo khách quan trong việc chia nhóm. Trong TNLS giai đoạn 3 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên nhưng đảm bảo tính đại diện về các mặt tuổi, chủng tộc, giới tính, mức độ bệnh, v,v.Các điều kiện thử lâm sàng trong giai đoạn này được tiến hành gần với điều kiện thực tế việc sử dụng thuốc.
Kết quả TNLS giai đoạn 3 là cơ sở khoa học cuối cùng để có thể cấp giấy phép lưu hành. Thông thường thuốc chỉ được xem xét cấp giấy phép lưu hành nếu kết quả TNLS giai đoạn 3 cho thấy hiệu quả điều trị rõ ràng và hiệu lực điều trị ít nhất là bằng các phác đồ điều trị hiện tại. 6 Luan van Cũng như các thử nghiệm khác, bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ và việc điều trị sẽ bị dừng nếu họ quá khó để kiểm soát. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 4 Sau khi thuốc được cho phép lưu hành, các TNLS giai đoạn 4 có thể được tiếp tục để đánh giá các tác dụng không mong muốn mà có thể không phát hiện được trong các giai đoạn thử trước.
Nghiên cứu giai đoạn 4 có thể được thiết kế như một nghiên cứu quan sát không can thiệp; nghiên cứu giám sát an toàn dựa trên các cơ sở dữ liệu y tế hoặc hệ thống báo cáo giám sát an toàn sẵn có hoặc thiết kế chặt chẽ giống như nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng giai đoạn 3 để khẳng định tính an toàn hoặc hiệu quả của thuốc trong điều kiện sử dụng thực tế. Rất nhiều thuốc sau một vài năm lưu hành đã buộc phải rút lui khỏi thị trường vì các tác dụng phụ. Thalidomide là một ví dụ điển hình, đây là một thuốc được nghiên cứu phát triển và được cho là có tác dụng an thần vượt trội so với các thuốc so sánh và được cho là hầu như không độc hại tuy nhiên sau một thời gian ngắn đã bị rút khỏi thị trường do gây tác dụng phụ nghiêm trọng trên phụ nữ có thai [14]. Cerivastatin – thuốc làm giảm lipid máu, đã rút khỏi thị trường vì liên quan đến tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận và là nguyên nhân gây ra 31 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ và thêm 21 trường hợp tử vong trên toàn thế giới [15].
Đây là một số trường hợp tác dụng phụ không thể phát hiện trong TNLS ở quy mô vài ngàn bệnh nhân. Chính vì vậy, việc tiếp tục theo dõi các tác dụng phụ của thuốc sau lưu hành là việc làm vô cùng cần thiết đối với tất cả các thuốc. Giai đoạn TNLS giai đoạn 4 còn được áp dụng để thiết kế các TNLS nhằm đưa ra các chỉ dẫn mới về cách dùng thuốc, phương pháp dùng mới hoặc kết hợp mới, tương tự như những TNLS cho sản phẩm thuốc mới [13].