Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu, cướp đi sinh mạng của gần 10 triệu người vào năm 2020. Xu hướng mắc bệnh ung thư đang gia tăng theo độ tuổi ở hầu hết các quốc gia. Tại Việt Nam, tình hình bệnh tật ghi nhận sự gia tăng nhanh chóng cả về số lượng ca mắc mới lẫn mức độ đa dạng của các thể loại bệnh lý ác tính. Trong thực hành lâm sàng truyền thống, các phác đồ hóa trị liệu dù đã được các cơ quan quản lý dược phẩm lớn như Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cấp phép, song hiệu quả điều trị thực tế thường bị cản trở nặng nề bởi độc tính giới hạn liều và các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên tế bào lành.

Trước yêu cầu cấp thiết về việc tìm kiếm các phương thức điều trị trúng đích có độ đặc hiệu cao, liệu pháp miễn dịch và các nhóm thuốc sinh học (sinh phẩm) đã ra đời, trở thành hướng tiếp cận trọng tâm của y học hiện đại. Thuốc sinh học có nguồn gốc từ cơ thể sống hoặc được sản xuất bằng công nghệ sinh học với cấu trúc phân tử cao phân tử phức tạp, có khả năng kích hoạt phản ứng miễn dịch nội sinh, giảm kích thước khối u, cải thiện chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cũng như thời gian sống thêm không tiến triển của bệnh nhân.

Tuy nhiên, quy trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới đòi hỏi nguồn kinh phí khổng lồ và thời gian kéo dài nhiều năm, phần lớn được chi phối bởi các tập đoàn dược phẩm lớn tại các quốc gia phát triển. Trong toàn bộ chuỗi phát triển thuốc, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đóng vai trò là cửa ngõ thiết yếu đầu tiên trên người, nhằm tìm hiểu mức liều dung nạp an toàn, xác định hồ sơ độc tính và đề xuất mức liều khuyến cáo cho giai đoạn 2. Việc tiếp tục triển khai các giai đoạn nghiên cứu 2, 3 và 4 hoàn toàn phụ thuộc vào tính an toàn và khả thi được chứng minh từ giai đoạn 1.

Tại Việt Nam, ngành công nghiệp dược đang đứng trước yêu cầu chuyển dịch từ sản xuất thuốc generic thông thường sang nghiên cứu, tiếp nhận chuyển giao công nghệ và sản xuất thuốc phát minh, sinh phẩm điều trị. Mặc dù vậy, khoảng trống kiến thức về dữ liệu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học vẫn còn rất lớn và chưa được tổng hợp thấu đáo. Khóa luận được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này với mục tiêu cụ thể:

  1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới.

Nhiệm vụ nghiên cứu được xác định bao gồm:

  • Xây dựng chiến lược tìm kiếm y văn chuẩn hóa theo hướng dẫn quốc tế để thu thập toàn diện các công bố thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư từ các cơ sở dữ liệu y sinh học uy tín.
  • Sàng lọc, đánh giá chất lượng phương pháp luận của các nghiên cứu theo thang điểm chuyên ngành.
  • Trích xuất và phân tích có hệ thống các đặc trưng về thiết kế mô hình liều - độc tính, nhóm thuốc sinh học can thiệp, phân bố địa lý, quy mô quần thể bệnh nhân và các kết quả lâm sàng chính.
  • Khảo sát thực trạng, hành lang pháp lý và tiềm năng triển khai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư tại các trung tâm y tế chuyên khoa ở Việt Nam.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Toàn bộ các công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới có báo cáo kết quả dung nạp, hiệu lực bước đầu hoặc các biến cố bất lợi trong quá trình điều trị.
  • Phạm vi không gian: Các nghiên cứu can thiệp lâm sàng được công bố quốc tế trên toàn cầu và dữ liệu đăng ký thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam.
  • Phạm vi thời gian: Toàn bộ các công bố khoa học được xuất bản trong giai đoạn từ tháng 04/1990 đến hết tháng 04/2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết của đề tài được xây dựng dựa trên hệ thống các văn bản quy phạm pháp luật, hướng dẫn thực hành chuẩn quốc tế và các phân loại dược lý chuyên sâu:

  • Căn cứ pháp lý: Khái niệm về thuốc và thuốc sinh học (sinh phẩm) được trích dẫn chuẩn xác theo Luật Dược năm 2016 (Luật số 105/2016/QH13). Hoạt động thử thuốc trên lâm sàng và các nguyên tắc Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (GCP) được chuẩn hóa theo quy định tại Thông tư 29/2018/TT-BYT của Bộ Y tế.
  • Khung lý thuyết quốc tế: Áp dụng các định nghĩa và tiêu chuẩn kỹ thuật về thử nghiệm lâm sàng của Hội nghị hòa hợp quốc tế về đăng ký dược phẩm sử dụng cho người (ICH) và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
  • Phân loại các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng:
    • Giai đoạn 1: Đánh giá sơ bộ về tính an toàn, dược lực học (PD) và dược động học (PK), xác định độc tính giới hạn liều (DLT) và liều dung nạp tối đa (MTD) trên cỡ mẫu khuyến cáo từ 10 đến 30 đối tượng.
    • Giai đoạn 2: Đánh giá tác dụng trị liệu và an toàn trên một số loại ung thư xác định, điều chỉnh liều lượng với quy mô tối thiểu 50 người bệnh.
    • Giai đoạn 3: Thử nghiệm đối chứng khẳng định hiệu lực so với phác đồ chuẩn hoặc giả dược, áp dụng nguyên tắc làm mù và phân nhóm ngẫu nhiên trên quy mô tối thiểu từ 100 đến hàng nghìn bệnh nhân để làm căn cứ cấp giấy phép lưu hành.
    • Giai đoạn 4: Nghiên cứu giám sát hậu mại sau lưu hành để phát hiện biến cố bất lợi hiếm gặp (văn bản trích dẫn các trường hợp rút số đăng ký trong lịch sử như Thalidomide gây quái thai hoặc Cerivastatin gây tiêu cơ vân và tử vong).
  • Cơ sở lý thuyết về liệu pháp sinh học điều trị ung thư: Bao gồm liệu pháp miễn dịch tế bào thụ động (tế bào LAK, tế bào lympho xâm nhập khối u TILs, tế bào T biểu hiện thụ thể TCR hoặc CAR-T); liệu pháp miễn dịch thể dịch thụ động (kháng thể đơn dòng - mAbs); liệu pháp miễn dịch chủ động đặc hiệu (vaccine bản chất peptide, vaccine ADN, tế bào khối u tự thân hoặc dị gen phối hợp cytokine IL-2, GM-CSF); liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu (Interferon alpha, beta, gamma); và các thuốc ức chế enzym phân tử nhỏ (ức chế men Farnesyl, CDK, Proteasome, PDE, IMP dehydrogenase, PARP, HDAC).

Phương pháp nghiên cứu tổng quan hệ thống được thực hiện theo danh mục và hướng dẫn PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

  • Nguồn dữ liệu: Cơ sở dữ liệu y văn quốc tế PubMed và hệ thống thông tin thử nghiệm lâm sàng của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (ClinicalTrials.gov).
  • Chiến lược tìm kiếm: Xây dựng câu lệnh dựa trên hệ thống từ khóa chuẩn MeSH (Medical Subject Headings) với ba trục nội dung: 'Phase I Clinical Trial', 'Cancer', và 'Biological Drug' cùng toàn bộ các thuật ngữ đồng nghĩa, liên kết bằng toán tử Boolean "OR" trong từng nhóm và toán tử "AND" giữa các nhóm.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 can thiệp thuốc sinh học điều trị ung thư; công bố trên các tạp chí quốc tế có bình duyệt chuyên môn; ngôn ngữ xuất bản bằng tiếng Anh; thời gian xuất bản tính đến tháng 04/2022.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Các bài báo tổng quan hệ thống hoặc phân tích gộp; nghiên cứu hậu kiểm; tóm tắt hội thảo, kỷ yếu, thư gửi ban biên tập; các bài báo không truy cập được toàn văn hoặc không thuộc giai đoạn 1.
  • Quy trình sàng lọc và xử lý dữ liệu: Quản lý thư mục và lọc bỏ các bài báo trùng lặp bằng phần mềm Zotero 6.0 qua 4 bước sàng lọc (tiêu đề, tóm tắt, đọc toàn văn và rà soát tài liệu tham khảo). Đánh giá chất lượng bằng chứng nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên theo thang điểm Jadad (thang 0-5 điểm với các tiêu chí ngẫu nhiên hóa, làm mù và mô tả đối tượng rút lui). Trích xuất dữ liệu bằng biểu mẫu chuẩn và xử lý thống kê mô tả trên phần mềm Microsoft Excel (phiên bản 16.51).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các vấn đề lý luận về thử nghiệm lâm sàng và các phương pháp điều trị ung thư sinh học. Tác giả phân tích rõ mục đích của 4 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, trong đó nhấn mạnh vai trò quyết định của giai đoạn 1 đối với sự an toàn của bệnh nhân ung thư – đối tượng thường tham gia thử nghiệm khi đã thất bại với các phác đồ chuẩn.

Về mặt dịch tễ học và xu hướng phát triển trên thế giới, số liệu thống kê từ Trung tâm Thử nghiệm Lâm sàng thuộc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ cho thấy số lượng đăng ký thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư tăng trưởng mạnh mẽ: từ 130 nghiên cứu năm 2010 lên 311 nghiên cứu năm 2017, duy trì ở mức cao trong các năm 2018 (282 nghiên cứu), 2019 (294 nghiên cứu), 2020 (267 nghiên cứu) và 2021 (241 nghiên cứu). Tuy nhiên, tỷ lệ các nghiên cứu công bố kết quả hoàn tất còn rất thấp (năm 2017 đạt 8,7% với 27 nghiên cứu; các năm 2019 và 2020 mỗi năm chỉ ghi nhận 1 nghiên cứu có kết quả).

Tại Việt Nam, cơ sở dữ liệu ClinicalTrials.gov ghi nhận tổng số 37 nghiên cứu giai đoạn 1, trong đó chỉ có 2 nghiên cứu lâm sàng về dược động học và dược lực học của thuốc điều trị ung thư. Khóa luận chỉ rõ những rào cản nội tại của ngành dược trong nước: chính sách thuốc generic chưa tối ưu, thiếu hụt nghiêm trọng nhân lực chuyên sâu về dược lâm sàng và cảnh giác dược, năng lực nghiên cứu phát minh còn hạn chế dù Việt Nam sở hữu lợi thế về quy mô dân số và hệ thống y tế vận hành tập trung.

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình sàng lọc và xử lý dữ liệu theo hướng dẫn PRISMA qua 4 bước nghiêm ngặt:

  • Bước 1: Thu thập 5.134 công bố từ hai nguồn cơ sở dữ liệu (PubMed: 1.783, ClinicalTrials.gov: 3.351), đưa vào Zotero 6.0 để khử trùng lặp.
  • Bước 2: Sử dụng bộ lọc nghiên cứu đã có kết quả thu được 1.579 công bố (PubMed: 1.156, ClinicalTrials.gov: 423); sau khi sàng lọc tiêu đề và tóm tắt, loại bỏ 1.282 bài báo không thỏa mãn tiêu chí.
  • Bước 3: Đọc toàn văn 297 bài báo, loại trừ 26 bài không phù hợp, thu được 271 bài; tiếp tục loại bỏ 48 bài không đạt kết quả nghiên cứu và 10 bài không có bản toàn văn (full-text).
  • Bước 4: Lựa chọn chính thức 213 bài báo đạt chuẩn đưa vào phân tích tổng quan hệ thống.

Quy trình đánh giá chất lượng bằng chứng theo thang điểm Jadad và trích xuất dữ liệu được thiết kế độc lập, tập trung vào 4 nhóm biến số: thông tin nghiên cứu (tác giả, năm, quốc gia, cỡ mẫu, thiết kế), thông tin bệnh nhân (tuổi, giới tính, đặc điểm lâm sàng), thông tin thuốc (hoạt chất, nhóm dược lý, liều dùng, đường dùng) và đặc điểm bệnh học khối u.

Chương 3. Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng cốt lõi từ 213 nghiên cứu được lựa chọn:

  • Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo Jadad: 198/213 nghiên cứu có điểm số bằng 1 (hoặc không có điểm) do bản chất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 hầu hết là can thiệp nhãn mở, không phân nhóm ngẫu nhiên; 7/213 nghiên cứu đạt 2 điểm; và chỉ có 8/213 nghiên cứu đạt từ 3 điểm trở lên (chất lượng tốt).
  • Phân bố theo thời gian: Số lượng nghiên cứu bùng nổ trong giai đoạn 2010 - 2022 với 144 nghiên cứu (chiếm 67,61%), giai đoạn 2000 - 2009 ghi nhận 55 nghiên cứu (22,82%), và giai đoạn 1990 - 1999 chỉ có 14 nghiên cứu (6,57%).
  • Phân bố địa lý: Châu Mỹ chiếm vị trí áp đảo với 66,53% tổng số nghiên cứu (tập trung tại Hoa Kỳ và Canada); Châu Âu chiếm 19,67% (chủ yếu tại Anh, Pháp, Bỉ, Tây Ban Nha); Châu Á chiếm 12,55% (Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc); Châu Đại Dương chiếm 1,26% (Úc). Trong số đó, có 25 nghiên cứu đa trung tâm, đa quốc gia do các hãng dược phẩm tài trợ.
  • Cơ cấu nhóm thuốc sinh học: Kháng thể đơn dòng (mAbs) chiếm tỷ lệ lớn nhất với 53,05% (113 nghiên cứu, gồm 77 nghiên cứu đơn trị và các phối hợp); chất ức chế phân tử nhỏ chiếm 37,09% (79 nghiên cứu, gồm 45 đơn trị và 34 phối hợp); Interleukin chiếm 9,86% (21 nghiên cứu, gồm 17 đơn trị và 4 phối hợp).
  • Thiết kế mô hình liều - độc tính: Thiết kế 3 + 3 truyền thống là mô hình được áp dụng phổ biến nhất, vận hành dựa trên các nhóm thuần tập gồm 3 bệnh nhân, tăng dần liều theo các bước định sẵn (100%, 67%, 50%, 40%, 30-35%) để xác định mức liều có dưới 33% đối tượng gặp độc tính giới hạn liều (DLT). Liều khuyến cáo cho giai đoạn 2 (RP2D) được xác định ngay dưới mức liều độc hại này. Các mô hình khác gồm chuẩn độ nhanh và các mô hình dựa trên xác suất (CRM, EffTox, TriCRM).
  • Kết quả y tế lâm sàng: 135/213 nghiên cứu (63,38%) xác định được liều dung nạp tốt và mức liều khuyến cáo cho giai đoạn sau; 5/213 nghiên cứu ghi nhận dung nạp kém hoặc độc tính quá cao; có 52/213 nghiên cứu (24,41%) chính thức tiếp tục chuyển sang giai đoạn 2.

Chương 4. Bàn luận

Chương 4 tập trung làm rõ 3 nội dung trọng tâm:

  • Đặc điểm và giới hạn phương pháp của các thử nghiệm giai đoạn 1: Điểm số Jadad thấp không phản ánh sự thiếu sót về mặt khoa học mà xuất phát từ nguyên tắc đạo đức y sinh trong thử nghiệm ung thư giai đoạn đầu (không thể áp dụng mù đôi hoặc chia nhóm đối chứng giả dược cho bệnh nhân giai đoạn cuối). Mô hình 3 + 3 truyền thống có ưu điểm lớn là an toàn, dễ tiến hành và không phụ thuộc vào phần mềm thống kê phức tạp, nhưng bộc lộ nhược điểm là đòi hỏi quá nhiều mức liều thấp, khiến một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân phải điều trị dưới mức liều có hiệu lực sinh học.
  • Tâm lý và thái độ của người bệnh: Quyết định tham gia thử nghiệm giai đoạn 1 của bệnh nhân chịu tác động phức tạp từ hy vọng kiểm soát bệnh khi không còn phác đồ chuẩn, sự tư vấn của nhân viên y tế và sự đồng thuận của gia đình. Các rào cản từ chối tham gia gồm lo ngại tác dụng phụ nghiêm trọng và tâm lý e ngại các can thiệp chưa rõ ràng về mặt hiệu quả.
  • Thực trạng và tiềm năng tại Việt Nam: Trong dữ liệu tổng quan, các nước Châu Á chỉ có Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc và Đài Loan có công bố giai đoạn 1, hoàn toàn chưa có báo cáo độc lập nào từ Việt Nam. Khóa luận tổng kết danh mục 13 tổ chức hỗ trợ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (CRO) đã được Bộ Y tế cấp văn bản chấp thuận hoạt động (như Quintiles, FHI 360, Novartis, Parexel, PPD, VietStar...). Đặc biệt, Bệnh viện K đóng vai trò đơn vị tiên phong với việc thành lập Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng vào ngày 07/02/2018, đã và đang quản lý 52 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3, tham gia mạng lưới quốc tế ATLAS với Viện Ung thư Quốc gia Nhật Bản và bước đầu triển khai các thử nghiệm thuốc sinh học như Nanogen Pegfilgrastim, OMT-111.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp và lượng hóa thành công các dữ liệu then chốt về thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới thông qua các bảng số liệu chi tiết.

Tiêu chí phân loại Nhóm phân loại Số lượng nghiên cứu Tỷ lệ phần trăm (%)
Khu vực địa lý Châu Mỹ 142 66,53%
Châu Âu 42 19,67%
Châu Á 27 12,55%
Châu Đại Dương 2 1,26%
Giai đoạn thời gian 2010 - 2022 144 67,61%
2000 - 2009 55 22,82%
1990 - 1999 14 6,57%
Nhóm thuốc sinh học Kháng thể đơn dòng (mAbs) 113 53,05%
Chất ức chế phân tử nhỏ 79 37,09%
Interleukin 21 9,86%
Kết quả lâm sàng Có kết quả an toàn / liều khuyến cáo 135 63,38%
Độc tính cao / dung nạp kém 5 2,35%
Chuyển tiếp sang thử nghiệm giai đoạn 2 52 24,41%

Các đóng góp và kiến nghị cụ thể được tác giả nêu rõ:

  • Đóng góp khoa học: Đây là công trình tổng quan hệ thống đầu tiên tại đơn vị đào tạo cung cấp bức tranh dữ liệu toàn cảnh, chuẩn hóa theo quy trình PRISMA về thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học ung thư trong giai đoạn 32 năm (1990 - 2022).
  • Về mặt phương pháp luận: Khóa luận hệ thống hóa cơ chế vận hành, ưu điểm và nhược điểm của mô hình liều - độc tính 3 + 3 truyền thống, đồng thời chỉ ra xu thế ứng dụng các mô hình tăng liều mới có khả năng tối ưu hóa cỡ mẫu bệnh nhân.
  • Đề xuất giải pháp cho Việt Nam:
    • Cần sớm xây dựng và hoàn thiện khung pháp lý chuyên biệt, ban hành các tiêu chuẩn kỹ thuật cấp phép cho các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 trên người tại các bệnh viện tuyến trung ương.
    • Đẩy mạnh liên kết giữa cơ quan quản lý (Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế), các cơ sở điều trị chuyên khoa ung bướu (như Bệnh viện K) và các tổ chức CRO quốc tế để tiếp nhận quy trình chuyển giao công nghệ.
    • Đầu tư đào tạo chuyên sâu đội ngũ dược sĩ lâm sàng và nghiên cứu viên nhằm đáp ứng yêu cầu giám sát an toàn, kiểm soát biến cố bất lợi và thực hành GCP theo chuẩn mực quốc tế.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

  • Sự biến thiên lớn về quy mô mẫu bệnh nhân giữa các nghiên cứu được đưa vào tổng quan (dao động từ 2-3 bệnh nhân đến hàng trăm đối tượng), gây khó khăn nhất định cho việc so sánh đồng nhất mức độ tin cậy của các kết quả lâm sàng.
  • Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 trong ung thư đều áp dụng thiết kế nhãn mở, can thiệp một nhánh không đối chứng và không ngẫu nhiên hóa, dẫn đến điểm đánh giá chất lượng theo thang Jadad tập trung ở mức thấp (198/213 nghiên cứu chỉ đạt 1 điểm hoặc không có điểm).
  • Dữ liệu nghiên cứu giai đoạn 1 thuốc sinh học hoàn toàn vắng bóng các công bố độc lập từ các cơ sở y tế tại Việt Nam, làm hạn chế khả năng so sánh đối chiếu trực tiếp giữa thực tiễn trong nước và quốc tế.

Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Mở rộng phân tích chuyên sâu các mô hình tăng liều nâng cao dựa trên lý thuyết xác suất Bayesian (như CRM, EffTox) nhằm cung cấp thêm cơ sở khoa học cho việc lựa chọn thiết kế nghiên cứu giai đoạn 1 thay thế thiết kế 3 + 3.
  • Đi sâu đánh giá các thông số dược động học (PK) và dược lực học (PD) chi tiết của từng phân nhóm kháng thể đơn dòng tái tổ hợp và các thụ thể đích đặc hiệu.
  • Nghiên cứu xây dựng đề cương thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 giả định cho các ứng viên sinh phẩm điều trị ung thư được sản xuất trong nước hoặc gia công nhượng quyền tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

  • Sinh viên, học viên sau đại học ngành Dược học và Y khoa: Tài liệu mẫu mực về phương pháp luận thực hiện một đề tài tổng quan hệ thống y văn theo chuẩn PRISMA, kỹ năng xây dựng cú pháp tìm kiếm nâng cao MeSH trên cơ sở dữ liệu PubMed và ClinicalTrials.gov, cùng kỹ năng trích xuất dữ liệu bằng phần mềm Zotero và Excel.
  • Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và nghiên cứu viên lâm sàng: Cung cấp tài liệu tham khảo chi tiết về các bước thiết kế mô hình liều - độc tính 3 + 3, các tiêu chí đánh giá độc tính giới hạn liều (DLT), xác định liều dung nạp tối đa (MTD) và liều khuyến cáo cho giai đoạn 2 (RP2D) đối với các nhóm thuốc sinh học điều trị ung thư.
  • Cán bộ quản lý nghiên cứu y dược: Cung cấp số liệu tổng hợp về hệ thống các tổ chức hỗ trợ thử nghiệm lâm sàng (CRO) đã được Bộ Y tế cấp phép và các định hướng thực tiễn tại Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng - Bệnh viện K để xây dựng chính sách quản lý thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 tại Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

Khóa luận đã sàng lọc được bao nhiêu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đưa vào tổng quan hệ thống cuối cùng? Quy trình tìm kiếm ban đầu ghi nhận 5.134 công bố từ PubMed và ClinicalTrials.gov. Sau khi lọc các nghiên cứu có kết quả còn 1.579 bài báo, tiến hành đọc tiêu đề và tóm tắt loại bỏ 1.282 bài. Quá trình đọc toàn văn 297 bài báo tiếp tục loại trừ các nghiên cứu không đạt tiêu chí hoặc không có bản toàn văn, chốt lại chính xác 213 nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan hệ thống.

Thang điểm nào được sử dụng để đánh giá chất lượng nghiên cứu và kết quả đánh giá phân bố như thế nào? Tác giả sử dụng thang điểm Jadad (thang điểm từ 0 đến 5 dựa trên các tiêu chí ngẫu nhiên hóa, làm mù và mô tả đối tượng rút lui). Kết quả ghi nhận có 198/213 nghiên cứu có điểm số là 1 (hoặc không có điểm), 7/213 nghiên cứu đạt 2 điểm, và chỉ có 8/213 nghiên cứu đạt từ 3 điểm trở lên (chất lượng tốt). Điểm số này phản ánh đặc thù phương pháp luận của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 trong ung thư học là các nghiên cứu can thiệp nhãn mở, không phân nhóm ngẫu nhiên.

Thiết kế mô hình liều - độc tính nào được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu tổng quan và nguyên lý hoạt động của nó là gì? Thiết kế tăng liều 3 + 3 truyền thống là mô hình phổ biến nhất. Thiết kế này triển khai theo các nhóm thuần tập gồm 3 bệnh nhân. Bắt đầu ở mức liều an toàn suy đoán từ tiền lâm sàng; nếu không có bệnh nhân nào gặp độc tính giới hạn liều (0/3 DLT), thử nghiệm sẽ tăng lên mức liều cao hơn kế tiếp; nếu có 1/3 bệnh nhân gặp DLT, thêm 3 bệnh nhân khác được điều trị ở cùng mức liều đó; việc tăng liều dừng lại khi có từ 2 bệnh nhân trở lên trong nhóm 3 đến 6 người gặp DLT (tỷ lệ DLT ≥ 33%). Mức liều ngay dưới mức liều độc hại này được quy ước là liều khuyến cáo cho giai đoạn 2 (RP2D).

Cơ cấu các nhóm thuốc sinh học được phân tích trong khóa luận gồm những nhóm nào? Trong tổng số 213 nghiên cứu, các nhóm thuốc sinh học gồm:

  • Kháng thể đơn dòng (mAbs): 113 nghiên cứu (chiếm 53,05%), gồm 77 nghiên cứu đơn trị và các nghiên cứu kết hợp với interleukin, chất ức chế phân tử nhỏ hoặc liệu pháp khác.
  • Chất ức chế phân tử nhỏ: 79 nghiên cứu (chiếm 37,09%), gồm 45 nghiên cứu đơn trị và 34 nghiên cứu kết hợp.
  • Interleukin: 21 nghiên cứu (chiếm 9,86%), gồm 17 nghiên cứu đơn trị và 4 nghiên cứu kết hợp.

Thực trạng thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc điều trị ung thư tại Việt Nam được ghi nhận ra sao? Trên trang ClinicalTrials.gov, Việt Nam có tổng số 37 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, trong đó có 2 nghiên cứu về dược động học và dược lực học của thuốc ung thư. Trong tổng quan quốc tế 213 nghiên cứu, chưa có công bố giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư nào của Việt Nam. Tuy nhiên, Bộ Y tế đã cấp phép cho 13 tổ chức hỗ trợ thử nghiệm lâm sàng (CRO), và Bệnh viện K thông qua Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng đã triển khai 52 nghiên cứu giai đoạn 2 và 3, tham gia dự án ATLAS hợp tác với Nhật Bản, tạo tiền đề quan trọng cho việc triển khai thử nghiệm giai đoạn 1 trong tương lai.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Ngô Thị Liên đã hoàn thành việc tổng quan hệ thống 213 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 thuốc sinh học điều trị ung thư trên thế giới giai đoạn 1990 - 2022 theo đúng chuẩn mực PRISMA. Công trình phản ánh rõ nét sự tăng trưởng vượt bậc của các nghiên cứu trong thập niên 2010 - 2022, vị trí dẫn đầu của Châu Mỹ, sự chiếm ưu thế của nhóm kháng thể đơn dòng và tính phổ biến của mô hình thiết kế liều - độc tính 3 + 3 truyền thống. Đồng thời, nghiên cứu đã phân tích xác đáng thực trạng, hành lang pháp lý và năng lực triển khai tại Việt Nam, cung cấp luận cứ khoa học có giá trị tham khảo cho công tác nghiên cứu, đào tạo và định hướng phát triển thử nghiệm lâm sàng thuốc sinh học trong nước.