MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hoá học các hợp chất dị vòng là một trong những ngành khoa học phát triển mạnh của hoá học hữu cơ. Hợp chất dị vòng không chỉ phong phú về số lượng, đa dạng về chủng loại mà ngày càng có nhiều hợp chất được ứng dụng vào cuộc sống. Một trong những đối tượng được quan tâm nghiên cứu sớm là loại dị vòng chứa nitơ, bởi vì chúng có trong nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã được ứng dụng trong y học ngay từ đầu thế kỷ trước.
Các vi sinh vật gây bệnh, bao gồm vi khuẩn, virus, nấm là nguyên nhân chính ảnh hưởng đến sức khỏe cộng đồng ở các nước phát triển và đang phát triển [26, 36]. Ung thư và các bệnh do vi khuẩn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Hiện nay, nhiều loại thuốc đã được phát triển và sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng [37]. Ngoài vi sinh vật gây bệnh, các gốc tự do cũng tấn công các tế bào của cơ thể gây ra các bệnh nguy hiểm bao gồm ung thư, đục thủy tinh thể, lão hóa sớm và các bệnh thoái hóa khác [16, 38].
Quinoline là loại hợp chất dị vòng thơm ngưng tụ bao gồm một vòng benzene và một vòng pyridine. Trong nhiều thập kỷ qua, khung quinoline đã được sử dụng để thiết kế tổng hợp và phát triển thuốc. Ngày nay, các hợp chất có chứa khung quinoline luôn là nguồn cảm hứng vô tận cho thiết kế và phát triển các tác nhân bán tổng hợp hoặc tổng hợp. Cả hai loại hợp chất quinoline tự nhiên và tổng hợp đều đã được báo cáo là có hoạt động sinh học, bao gồm chống ung thư [12], chống sốt rét [13], kháng khuẩn [12], kháng virus [27], kháng nấm [11], và chống viêm [11].
Với khả năng phản ứng hóa học tốt và các hoạt động sinh học phong phú, nhiều hợp chất chứa khung quinoline đã được sử dụng là chất đầu để tổng hợp thuốc [25, 47]. Đến nay, nhiều hợp chất chứa khung quinoline đã được sản xuất thuốc điều trị bệnh như: thuốc kháng khuẩn [45], thuốc chống ung thư [48], và thuốc chống sốt rét [9]. Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng từ các hợp phần của tinh dầu thực vật là một hướng nghiên cứu lí thú vừa có ý nghĩa lý thuyết vừa có ý nghĩa thực 1 tiễn. Bởi vì nhiều dược phẩm, nông dược đang sử dụng rộng rãi trong y học và nông nghiệp có được là nhờ chuyển hóa các hợp chất thiên nhiên tách từ thực vật.
Cho đến nay chúng ta thường sử dụng trực tiếp hoặc xuất khẩu tinh dầu thô, mà ít tách biệt và chuyển hoá các hợp phần của chúng thành các hợp chất có giá trị cao hơn. Ở nước ta các nghiên cứu thuộc lĩnh vực hóa hữu cơ thường chỉ tập trung vào việc xác định thành phần hóa học và cô lập một số hợp phần có trong thực vật mà ít chú ý đến việc chuyển hóa chúng thành các hợp chất có giá trị cao hơn. Chính vì vậy, tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 7- (carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbaldehyde từ eugenol trong tinh dầu hương nhu”. Mục đích nghiên cứu - Xuất phát từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu tổng hợp 7- (carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbaldehyde (kí hiệu là QCHO).
- Từ QCHO tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng quinoline. Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với đối tượng mới. + Nghiên cứu cấu trúc: Dùng phương pháp phổ IR, NMR, HMBC, HSQC kết hợp với phương pháp hóa học. + Phân tích các phổ, hệ thống hóa các dữ liệu và rút ra nhận xét.
Dự kiến kết quả đạt được + Tổng hợp chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo quinoline-5-carbaldehyde (QCHO). + Thực hiện phản ứng ngưng tụ của 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo quinoline-5-carbaldehyde với hợp chất chứa nitơ; với ketone thơm. + Xác định cấu trúc các hợp chất thu được. Dự kiến tổng hợp được 2 chất mới.
Tinh dầu hương nhu và eugenol 1. Tinh dầu hương nhu Cây hương nhu là một loại cây thuốc quý được dùng trong các bài thuốc dân gian như: làm thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, kết hợp cùng với nhiều loại lá khác để nấu nước xông khi bị cảm cúm, sử dụng trị bệnh hôi miệng, đau bụng, …[4]. Trong đại dịch covid-19, người dân Việt Nam lấy cây hương nhu cùng với củ gừng, xả…để nấu nước xông. Tinh dầu hương nhu thu được khi chưng chất lôi cuốn hơi nước thân, lá và hoa hương nhu.
Tinh dầu hương nhu được sử dụng nhiều trong chế biến hương liệu, mỹ phẩm và dược phẩm. Eugenol Eugenol là chất ở dạng lỏng, nhờn, màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong ethanol 70 %, d = 1.06 g/cm3, t0nc = -7,50C, t0sôi = 2540C, pKa = 10,19 và có mùi thơm, có công thức phân tử C10H12O2, M = 164 g/mol. Công thức cấu tạo: Eugenol còn được gọi bằng nhiều tên khác nhau: 4-allyl-2- methoxyphenol, 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol, 1-allyl-4-hydroxy-3- methoxybenzenee, 2-methoxy-4-(2-propen-1-yl)phenol. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng tác dụng chữa bệnh của tinh dầu hương nhu cũng như của cây hương nhu chủ yếu là do eugenol.
Các công trình nghiên cứu tác dụng dược lý của eugenol và tinh dầu hương nhu đối với hệ miễn dịch, hệ thần kinh, hệ hô hấp, cơ quan sinh sản, hoá sinh máu ở động vật thí nghiệm đã khẳng định eugenol có tác dụng diệt vi khuẩn, diệt nấm, làm giảm đường huyết, giảm triglyceride, giảm cholesterrol trong máu, làm giãn mạch máu [23, 24]. Ngoài ra, eugenol còn được nghiên cứu về khả năng chống 3 oxy hóa, kháng khuẩn, chống viêm và đặc biệt là khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư [10, 42]. Eugenol nguồn gốc thực vật có hoạt tính sinh học cao lại hầu như không độc với cơ thể, nên được sử dụng để sản xuất o-methyleugenol, isoeugenol, vaniline và nhiều ứng dụng trong y học do eugenol [4]. Sơ lược tình hình chuyển hóa eugenol Các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp chất có trong tinh dầu thực vật là hướng nghiên cứu mới và lí thú, đã và đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm.
Những hợp chất dị vòng tổng hợp được từ thành phần chính trong tinh dầu thực vật vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa có một phần cấu trúc mới, do đó hy vọng có ứng dụng trong y dược. Sơ lược về hợp chất có chứa dị vòng quinoline 1. Cấu tạo và tính chất phổ của dị vòng quinoline [1, 5, 6] a. Cấu tạo Quinoline được phát hiện từ sản phẩm chưng cất nhựa than đá, mà hiện nay, đây vẫn là nguồn sản xuất quinoline thương mại.
Quinoline được gọi với nhiều tên khác nhau: Benzo[b]azin; Benzo[b]azabenzenee; Benzo[b]pyridine; 1-azanaphtalenol b. Tính chất phổ Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của quinoline gồm một số vân hấp thụ đăch trưng sau: vân hấp thụ ở 3080 cm-1, mạnh, đặc trưng cho dao động hóa trị của C-H vòng thơm; vân hấp thụ ở 1500 cm-1, mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết C=C và C=N vòng thơm. Phổ khối lượng (MS) 4 Phổ khối lượng của quinoline ghi theo phương pháp EI-MS thường cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn, đặc trưng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng quinoline đó là sự mất đi một phân tử HCN: Sơ đồ 1. Quá trình phân mảnh vòng quinoline Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Các tín hiệu 1H và 13C NMR của Quinoline được liệt kê ở bảng sau đây: Proton Cacbon Vị trí (ppm) J (Hz) (ppm) 2 8,81 7,5/ 1,5 150,3 3 7,26 7,5/ 7,5 121,0 4 8,00 7,5/ 1,5/ 1,5 135,9 5 7,68 7,5/ 1,5/ 1,5 127,7 6 7,43 7,5/ 7,5/ 1,5 126,5 7 7,61 7,5/ 7,5/ 1,5 129,4 8 8,05 7,5/ 1,5 127,7 9 - - 148,4 10 - - 128,2 1.
Một số tính chất của quinoline [5, 6]. Tính chất vật lí Quinoline ít tan trong nước lạnh nhưng hòa tan dễ dàng trong nước nóng, t0sôi = 2370C, d = 1,093 g/ml, pKa = 4,94, dung dịch acid loãng và hầu hết các dung môi hữu cơ như ethanol, ether, chloroform, benzene, quinoline còn là một dung môi có khả năng hoà tan nhiều chất hữu cơ. Tính chất hóa học 5 Tính bazơ Nguyên tử N của vòng quinoline đóng vai trò là một bazơ (pKa = 4,94) có độ mạnh gần với pyridine (pKa = 5,23), do đó quinoline phản ứng được với các acid mạnh, alkyl halide, acyl halide, Lewis acid và một số muối kim loại. Sản phẩm của các phản ứng này là muối amioni bậc bốn của.
CH3I + N N I - CH3 Phản ứng thế electrophile Phản ứng thế electrophile ở quinoline có nhiều điểm tương đồng với benzene, naphthalene và pyridin. Khả năng phản ứng thế electrophile của vòng pyridine ngưng tụ kém hơn nhiều so với benzene ngưng tụ do nghèo electron, nên các phản ứng thế electrophile của quinoline xảy ra ưu tiên vào vòng benzene ngưng tụ, thường là C5 và C8 tương tự như vị trí của naphthalene. Các phản ứng thế electrophile ở quinoline bao gồm: Phản ứng nitro hoá, phản ứng sulfo hoá, phản ứng halogen hóa. Phản ứng nitro hoá Tác nhân phản ứng nitro hoá quinoline thường là hỗn hợp HNO3/ H2SO4 đặc, thực hiện ở 00C, sản phẩm là hỗn hợp hai đồng phân 5-nitro và 8- nitroquinoline.
Phản ứng sulfo hoá Tác nhân phản ứng sulfo hoá quinoline thường là oleume 30%, ở điều kiện nhiệt độ khác nhau sẽ cho sản phẩm thế ở các vị trí khác nhau: ở 90 0C tạo sản phẩm thế ở vị trí số 8, ở 1700C có mặt HgSO4 lại cho sản phẩm thế ở vị trí số 5 và đều tạo thành quinolinesulfonic acid. 6 Phản ứng halogen hóa Phản ứng halogen hóa quinoline xảy ra tương tự nhau đối với chloro, iodine và bromo, sản phẩm phụ thuộc vào xúc tác. Quinoline tác dụng với bromo, xúc tác Ag2SO4 trong dung dịch sulfuric acid cho 5-bromo và 8- bromoquinoline với tỉ lệ mol gần bằng nhau và đạt hiệu suất cao. Nếu sử dụng xúc tác là AlCl3, phản ứng chỉ tạo sản phẩm 5-bromoquinoline, điều này được giải thích bằng sự tạo thành phức giữa AlCl3 và =N- cản trở sự brom hóa ở vị trí số 8.
Phản ứng thế nucleophile Vòng pyridine ở phân tử quinoline có mật độ electron thấp hơn vòng benzene ngưng tụ nên quinoline cũng tham gia phản ứng thế nucleophin giống với pyridine. Phản ứng này kém phong phú ít được đề cập đến trong các tài liệu hơn so với phản ứng thế electrophile. Tiêu biểu nhất là amine hoá (phản ứng Chichibabin) xảy ra theo cơ chế SNAr. Các phương pháp tổng hợp vòng Quinoline [5, 6].