CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin 1. Các phương pháp chính tổng hợp indenoisoquinolin Hiện nay tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin được thực hiện theo các phương pháp chính sau đây: Phương pháp thứ nhất: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff [3,5,8,34]. Phương pháp thứ hai: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (59) với các amin bậc 1 [1,2,4,12,13,15,28÷33,35].
Phương pháp thứ ba: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin thông qua phản ứng đóng vòng của 3–arylisoquinolin [14,16,17]. Phương pháp thứ tư: Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng đóng vòng của dẫn chất styrenic enamit [21,23].1: Các phương pháp chính tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin [23]. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) như mô tả trong sơ đồ 1. Bước chìa khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngưng tụ homophtalic anhyđrit (20) với bazơ Schiff (22) nhận được axít 23 chọn lọc ở dạng cis.
Tiếp theo, cis axít phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axít, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất 24. Sau cùng hợp chất 24 được phản ứng với các amin nhận được các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6) [8]. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff khác nhau [8]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.2: a) H2CO, H2O, HCl, AcOH, 120°C đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H2O, nhiệt độ phòng, (ii) KMnO4, H2O, 0°C đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi lưu; (d) 3- bromopropylamin, HBr, Et3N, Na2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng; (e) CHCl3, 0°C đến 5 nhiệt độ phòng; (g) SOCl2, nhiệt độ phòng; (f) imidazol hoặc morpholin, NaI, DMF, 70°C.
Cũng theo phương pháp này Gang Ahn và cộng sự đã tổng hợp được các dẫn chất indenoisoquinolin từ 31a-31e một cách dễ dàng như mô tả trong sơ đồ 1. Thực tế, đầu tiên của quá trình tổng hợp là O-ankyl hóa 2, 3 hoặc 4–hydroxyl–benzanđehit (26) với 2-đimetylaminoetyl hoặc 3- đimetylaminopropyl clorua được các dẫn chất hydroxybenzanđehit tương ứng 27. Tiếp theo ngưng tụ với đimetylaminoetyl-, propyl- và butylamin được các hợp chất imin 28, sau đó cho phản ứng với anhiđrit homophtalic để được hỗn hợp điastereome của 3-aryl-4-cacboxylisoquinolon 30. Tiếp theo, cis axít phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axít, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất từ 31a-31e [5].
R4 4 a HO b 3 H 3 H 2 R 2-, 3-, or 4- O R2 O 26 27 hydroxybenzaldehyde R4 O c + 3 O R R2 N 29 O 28 R1 4 4 R HO O R 9 O d, e 3 3 8 R R 2 7 2 N R R R1 N 1 R 31 O 30 O 31a: R1 = (CH2)2-N(CH3)2; R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H 31b: R1 = (CH2)3-N(CH3)2; R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H 31c: R1 = (CH2)2-N(CH3)2; R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H 31d: R1 = (CH2)3-N(CH3)2; R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H 31e: R1 = (CH2)4-N(CH3)2; R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn và cộng sự [5]. 6 Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.3: (a) đimetylamino ankyl chlorua Cl- (CH2)n-N(CH3)2 (n = 2 hoặc 3), K2CO3, DMF, đun hồi lưu, 6 h; (b) R1-NH2, MgSO4, CHCl3,nhiệt độ phòng,18 h. Đối với quá trình tổng hợp các hợp chất 28, bổ sung TEA; (c) THF (MeOH cho quá trình tổng hợp các hợp chất 30e), 0 oC, 1 h; (d) SOCl2, đun hồi lưu, 18 h; (e) AlCl3, CH2Cl2, 0 oC, 3 h. Phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff này cũng được Muthukaman Nagarajan và các cộng sự sử dụng để tổng hợp các dẫn chất chứa khung indenoisoquinolin có chứa nhóm -CHO ở vòng A.
Đi từ chất ban đầu là axít 4- metylbenzen-1,2-đioic (32) thực hiện phản ứng vòng hóa nhóm nghiên cứu đã thu được 5-metylanhiđrit homophtalic (33). Sau đó cho 33 phản ứng với bazơ Schiff 34 thu được hợp chất trung gian 35 với sự có mặt của thionyl clorua, sử dụng phản ứng Friedel−Crafts tạo ra indenoisoquinolin metyl- thay thế 36, cuối cùng oxi hóa 36 để được anđehit 37 [3].4: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin theo Martin Conda- Sheridan và cộng sự [3]. 7 Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1. Cũng theo phương pháp này Maris A.
Cinelli và cộng sự đã tổng hợp nên các indenoisoquinolin có nhóm thế thay đổi ở vòng A và vòng D. H3CO H3CO a b HO CHO BnO CHO 38 39 H3CO H3CO O c + N O BnO H3CO H O 40 41 OCH3 Br O OCH3 OH CO2H H3CO d H3CO OBn N Br H3CO N Br O H3CO 42 43 O OCH3 N O N 44a R= OH H3CO O e N R N H3CO R= 44b O 44 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Maris A. Cinelli và cộng sự [8]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.5: (a) BnBr, DMF, K2CO3, nhiệt độ phòng; (b) 3-bromopropylamin HBr, Et3N, Na 2SO4, CHCl3; (c) CHCl3, 10 °C tới 8 nhiệt độ phòng; (d) (i) SOCl2, nhiệt độ phòng, (ii) AlCl3 (2 đương lượng), 1,2- đicloroetan, nhiệt độ phòng; (e)imidazol or morpholin, NaI, DMF, 70 °C.
BnO BnO HO a b N H3CO CHO H3CO H3CO CHO H 46 47 45 OBn Br O OBn CO 2H OCH3 H3CO H3CO c OCH3 d N Br N Br H3CO H3CO O O 48 OBn 49 OH O O OCH 3 OCH3 H3CO H3CO f e N R N R H3CO H3CO O O 51 N N N 50a R= N 51a R= O O 50b N 51b N R= R= Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin có nhóm thế khác nhau tại vòng A và vòng D [8]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.6:(a) BnBr, DMF, K2CO3, nhiệt độ phòng; (b) 3-bromopropylamin HBr, Et3N, Na 2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng;(c) 41, CHCl3, 10 °C tới nhiệt độ phòng; (d) SOCl2, nhiệt độ phòng; (e) imidazol or morpholin, NaI, DMF, 70 °C; (f), HBr, AcOH, H2O, 55−70 °C Evgeny Kiselev, Mark Cushman và các cộng sự cũng đã sử dụng phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của anhiđrit homophtalic với các bazơ Schiff để tổng hợp thành công các 9 indenoisoqunolin với vòng D là dị tố, như là nitơ được tóm tắt trong sơ đồ 1. Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin [34]. Trong trường hợp này, hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin 55 được tổng hợp nhờ phản ứng ngưng tụ của 2-pyridyl Schiff với anhiđrit homophtalic tạo thành hợp chất cis-axít 54, sau đó axyl hóa nội phân tử nhờ phản ứng Friedel−Crafts.
Phương pháp này cho phép tạo ra hợp chất indenoisoquinolin với vòng D chứa dị vòng, để tạo ra các hợp chất mới. Tuy nhiên, trong trường hợp này do pyridin có khả năng phản ứng thế electrophin rất thấp nên phản ứng vòng hóa chất 54 thành chất 55 rất khó khăn. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin dựa trên phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion với các amin bậc 1. Trước hết để tổng hợp các indenoisoquinolin theo phương pháp này, Andrew Morrell, Mark Cushman và cộng sự đã tiến hành tổng hợp indeno[1,2- c]isochromen-5,11-đion nhờ phản ứng ngưng tụ của 2-cacboxybenzanđehit (56) và phtalit (57) với sự có mặt của NaOMe, MeOH tạo thành sản phẩm trung gian 58, sau đó chuyển hóa thành indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion (59) nhờ phản ứng vòng hóa trong môi trường axít chỉ trong một bước phản ứng nhờ thiết bị loại nước Dean−Stark.
Tiếp đó, indeno[1,2-c]isochromen- 5,11-đion (59) được chuyển thành indenoisoquinolin khi phản ứng với amin bậc một (sơ đồ 1. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ 2-cacboxybenzanđehit và phtalit [9]. Phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin dựa trên phản ứng của indeno[1,2-c]isochromen-5,11-đion với các amin bậc 1, cũng được Mark Cushman và cộng sự sử dụng để tổng hợp các dẫn chất khác nhau của indenoisoquinolin khi cho etyl 3-oxo-1,3-đihyđroisobenzofuran-5-cacboxylat (60) phản ứng với N-bromosuccinimit để được hợp chất trung gian 61. Thủy phân 61 để được tiền chất 62, tiếp theo cho 62 ngưng tụ với phtalit (57) để 11 được metyl 5,11-đioxo-5,11-đihydroindeno[1,2-c]isochromen-3-cacboxylat (63) sau đó cho 63 phản ứng với amin bậc 1 là metyl amin (64) thu được indenoisoquinolin 65a.
Khi thủy phân 65a thu được 6-metyl-5,11-đioxo- 6,11-đihydro-5H-indeno-[1,2-c]isoquinolin-3-cacboxylic axít (65b). Hợp chất 65b được chuyển đổi thành dẫn xuất clorua axít và được xử lý với ammoniac để cung cấp các amit tương tự 65c (sơ đồ 1. Br O a b O O O 60 O O O O O 61, 79% O OH O 57 O O H3CO O c O O 62, 98% 63, 18% O O O H 3C NH2 65a.9: Tổng hợp các indenoisoquinolin theo Mark Cushman và cộng sự [3]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.
Các hợp chất khung indenoisoquinolin cũng được tổng hợp nhờ phản ứng ngưng tụ của 6-xyano-3-hydroxyphtalit (68) với phtalit (57) nhận được isochromenon 69, sau đó qua các phản ứng chuyển hóa như mô tả ở sơ đồ 1.10 tạo thành các dẫn xuất indenoisoquinolin 70 – 72 [28]. 12 Br OH a b O O O NC NC NC 66 O 68 O 67 O O c 57 O O O N 70 R= N NH2 R 71 R= N O N R d (e) O NC NC 69 72 R= N(CH 3)2 O O Sơ đồ 1. Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ của 6- xyano-3-hydroxyphtalit với phtalit [28]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.10: (a) NBS, hν, CCl4; (b) H2O, đun hồi lưu; (c) (i) NaOMe, MeOH, EtOAc, (ii) HCl, (iii) p-TsOH, PhH; (d) THF, Et3N, đun hồi lưu; (e) CHCl3, Et3N, đun hồi lưu.
Adina Ryckebusch và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin được mô tả trong sơ đồ 1. Mạch nhánh được tổng hợp là các este và amit của các axít amin khác nhau có độ dài n từ 2 đến 3 cacbon và đã phát hiện dẫn chất amit với axít amin Arginine (n = 2) và glyxin (n = 2) có hoạt tính ức chế topoisomerase II cao nhất [32]. Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các este và amit của các axít amin [32]. 13 Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.11: (a) NH2(CH2)nOH, CHCl3, nhiệt độ phòng; (b) N-Boc amino axít, EDCI, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng, c) NH2(CH2)2NHBoc, d) HCl, isopropanol, CHCl3, nhiệt độ phòng, (e) N-Boc amino axít, EDCI/HOBt hoặc HBTU/HOBt, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng.
Martin Conda-Sheridan và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sunfonat và sunfonamit như mô tả trong sơ đồ 1. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sunfonat và sunfonamit [29]. Tác nhân và điều kiện phản ứng sơ đồ 1.12: (a) CHCl3, HO-(CH2)n-NH2 đun hồi lưu; (b) TsCl, DMAP,CH2Cl2, Et3N, nhiệt độ phòng; c) NH2(CH2)2NHBoc; d) HCl, isopropanol, CHCl3, nhiệt độ phòng; e) RSO2Cl, Et3N, CHCl3, 70 °C.
