CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Dẫn truyền thuốc 1.1 Khái niệm về dẫn truyền thuốc Dẫn truyền thuốc là một phương pháp hay còn được gọi là một quá trình đưa hoạt chất vào cơ thể nhằm đạt được hiệu quả điều trị tại một điểm cụ thể [1]. Đây là một lĩnh vực nghiên cứu về một số vật liệu mới hoặc hệ thống chất mang để tăng tính hiệu quả và giảm tác dụng phụ của thuốc nhờ vào việc đưa hoạt chất đúng vị trí, đúng thời điểm và đúng liều lượng [1]. Điều này đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị một số bệnh, ví dụ như tiểu đường, ung thư.[2] Lĩnh vực này được bắt đầu nghiên cứu từ những năm 1952 khi Smith Klein Beecham giới thiệu hệ dẫn truyền đầu tiên có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng thuốc Dexedrine®. Sản phẩm này bao gồm các hạt dạng macro được phủ một lớp hỗn hợp glyceryl monostearate và sáp ong có độ dày khác nhau để kiểm soát sự hòa tan và đạt được hiệu quả giải phóng hoạt chất trong 12 giờ [3].
Công nghệ này, được gọi là công nghệ Spansule, cho phép kiểm soát quá trình giải phóng thuốc. Thập niên 70 – 80, các nhà khoa học tập trung vào các công trình nghiên cứu về polymer phân hủy sinh học ứng dụng trong dẫn truyền thuốc. Vào những năm 1970, Don Cowser và Danny Lewis hợp tác với các nhà nghiên cứu tại Đại học Alabama ở Birmingham đã phát triển và thử nghiệm lâm sàng steroid - nạp vi hạt PLGA để tải thuốc tránh thai [4]. Vào cuối những năm 1970, Lynda Saunders và John Kent tại Syntex đã được cấp bằng sáng chế về nghiên cứu ứng dụng các vi hạt PLGA cho việc giải phóng leutinizing hormone-releasing hormone (LHRH) [5].
Năm 1971, Alza đã đưa ra định nghĩa về các thành phần chính của hệ thống dẫn truyền thuốc. Các sản phẩm dẫn truyền thuốc có kiểm soát đầu tiên được thiết kế ở dạng macro với lượng thuốc ban đầu có nồng độ không đổi được bao bọc trong các màng kiểm soát tốc độ giải phóng làm bằng polymer, chẳng hạn như Silastic hoặc poly(ethylene-co-vinyl acetate) [6]. Các hệ dẫn truyền thuốc thế hệ đầu tiên này đã ứng dụng các cơ chế giải phóng thuốc khác nhau, bao gồm các cơ chế hòa 2 ` tan, khuếch tán, thẩm thấu và trao đổi ion [3]. Vào cuối những năm 1980 và đầu những năm 1990, các hệ dẫn truyền nanoparticle, bao gồm các hạt micelle polyme PEGylated và liposome được nghiên cứu rộng rãi.
Năm 1989, Alexander Kabanov ở Nebraska đã phát triển hệ micelle PEGylated chứa thuốc dựa trên các copolymer ba khối PEO-PPO-PEO được gọi là Pluronics [7]. Năm 1995, Martin Woodle và Frank Martin đã phát triển liposome-doxorubicin PEGylated có tên Doxil® đã được FDA chấp thuận cho sử dụng lâm sàng [8]. Hiện nay, trên thế giới vẫn đang nghiên cứu về các hệ dẫn truyền thuốc điển hình như copolymer nhạy nhiệt poly(ethylene glycol)-poly(lactic-co-glycolic acid) biến tính acid folic (FA-PEG-PLGA) để tải đồng thời cisplatin và paclitaxel mà có thể tương tác đặc hiệu với thụ thể trên tế bào ung thư (2015) [9]. Jin và cộng sự công bố hệ nanocapsule mang paclitacel kết hợp liagand là peptide iRGD tăng cường xuyên thấm màng tế bào ung thư (2016) [10].
Faisal Raza và cộng sự đã tổng hợp thành công hệ peptide hydrogel FER-8 nhạy pH load paclitaxel để nhắm trực tiếp lên tế bào ung thư (2019) [12].2 Những ưu điểm và những mặt hạn chế của hệ dẫn truyền Với các phương pháp dẫn truyền thuốc truyền thống như uống và tiêm, việc đưa thuốc vào cơ thể thường đối mặt với việc thuốc đi vào tuần hoàn máu và được phân phối toàn thân. Điều đó dẫn đến những tác dụng phụ không mong muốn do thuốc được phân phối khắp cơ thể hoặc không đạt được liều lượng chữa bệnh vì chỉ một phần nhỏ thuốc đến cơ quan cần điều trị, bên cạnh đó thuốc có để bị lichuyển hóa ở gan dẫn đến giảm khả năng điều trị [13]. Để giải quyết được những vấn đề nêu trên, năm 1952 các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu hệ dẫn truyền thuốc nhằm mục đích duy trì liên tục nồng độ thuốc ở phạm vi điều trị (mô hoặc tế bào) giúp tăng hiệu quả điều trị. Việc đưa hoạt chất tới “đúng chỗ” góp phần giảm tác dụng phụ của thuốc với cơ thể.
Hệ dẫn truyền thuốc 3 ` cũng giúp bảo vệ những hoạt chất có thời gian bán hủy ngắn như peptide và protein [14]. Cho đến nay mặc dù đã phần nào thực hiện được mục tiêu ban đầu đặt ra, tuy nhiên vẫn có một số lưu ý khi nghiên cứu vật liệu dẫn truyền thuốc như: độc tính của nguyên liệu và sản phẩm chuyển hóa của nó sau khi đưa vào cơ thể; những phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với hệ gây nên sự phân hủy và khả năng nhắm đích của hệ thống. Tốc độ giải phóng thuốc, độ bền hệ thống chất mang, tránh trường hợp giải phóng thuốc quá nhanh trong thời gian ngắn. Sự khó chịu và bất tiện gây ra bởi hệ dẫn truyền thuốc.
Chi phí, độ khó khăn khi thực hiện và lưu trữ, khả năng sản xuất ở quy mô lớn [15].3 Một số hệ dẫn truyền thuốc tiêu biểu Hiện nay, các nghiên cứu trong việc dẫn truyền thuốc đã có sự phát triển rõ rệt và tập trung vào một số hệ dẫn truyền tiêu biểu sau: a) Liposome Được nghiên cứu từ những năm 1963 (Bangham) và trở nên phổ biến vào những năm 2000 (Manosroi). Liposome là một túi hình cầu có ít nhất một lớp lipid kép (gồm 2 phân tử phospholipid với đuôi kị nước hướng vào nhau) bao bọc hoạt chất hoặc hoạt chất được phân tán vào lớp lipid kép. Liposome được tập trung nghiên cứu nhằm để kiểm soát được quá trình giải phóng thuốc vào đúng vị trí bệnh [16, 17].1 Cấu trúc của liposome [18] Do có thành phần chính là phospholipid và cholesterol nên liposome có khả năng tương thích sinh học, chuyển hóa trong cơ thể và có tiềm năng trong việc ứng dụng làm chất mang thuốc [19]. Tùy thuộc vào tính ưa dầu hay ưa nước của dược chất cũng như tương tác hóa lý mà dược chất có thể phân bố trong lõi của liposome hoặc phân bố giữa lớp phospholipid, gắn với đầu không phân cực hoặc hấp phụ trên bề mặt của liposome [20].
Ưu điểm của liposome là khả năng tương thích sinh học cao, chuyển hóa dễ trong cơ thể con người. Liposome đã được thử nghiệm lâm sàng trong chữa ung thư (Rahman 1990, Janoff 1992), kháng khuẩn và dùng làm chất bổ trợ trong các vaccine [21]. Liposome có khả năng bảo vệ thuốc khỏi quá trình đào thải của cơ thể, đưa thuốc đến vị trí cần tác động và giảm độc tính của thuốc đối với cơ thể. Tuy nhiên, liposome có những hạn chế nhất định, đó là lượng thuốc mang được thấp, sự giải phóng mất kiểm soát của các loại thuốc thân nước khi có mặt các thành phần máu và độ ổn định lưu trữ kém [22].
b) Nanogel Nanogel được định nghĩa là các hạt hydrogel có kích thước nano được hình thành bởi các mạng polymer (liên kết bằng tương tác vật lý hay hóa học) và không 5 ` gian bên trong nó, do đó có được tính chất của cả hydrogel và nano [23]. Kích thước hạt nanogel khoảng từ 20 - 200 nm có thể thay đổi để tránh quá trình thực bào, cho phép dẫn truyền theo hướng chủ động và thụ động.2 Cấu trúc của Nanogel [23] Lượng thuốc tải được tương đối cao mà không cần phản ứng hóa học do đó không làm thay đổi hoạt tính của thuốc [24]. Tuy nhiên, việc đạt được kích thước nano và giữ cho hệ nano ổn định cùng với việc các chất hoạt động bề mặt hay các monomer ban đầu còn dư lại sau quá trình tổng hợp có nguy cơ gây độc cho cơ thể là mặt hạn chế của hệ dẫn truyền này [25]. c) Polymer Hiện nay, các vật liệu polymer đã được nghiên cứu và phát triển các ứng dụng y sinh.
Các polymer, dù là tổng hợp (ví dụ như polylactide-co-glycolide hoặc PLG) hoặc có nguồn gốc tự nhiên (ví dụ alginate, chitosan, v.), đều có khả năng bao bọc các phân tử sinh học và dược chất, mang lại lợi thế trong việc điều trị như giải phóng thuốc có kiểm soát, giảm độc tính và bảo vệ thuốc khỏi sự chuyển hóa và mất hoạt tính [26]. Hoạt chất được tải vào bên trong của một polymer sau đó được cấy hoặc tiêm vào cơ thể. Các nghiên cứu ban đầu của các hệ dẫn truyền này là các polymer không phân hủy, có thể giải phóng thuốc ưa dầu có phân tử lượng nhỏ trong một thời gian dài. Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là không thể giải phóng các thuốc 6 ` có trọng lượng phân tử lớn và các polymer không phân hủy có thể gây độc cho cơ thể [3].
Để giải quyết vấn đề này một số hệ polymer có khả năng phân hủy sinh học và giải phóng thuốc có phân tử lượng lớn đang được nghiên cứu và phát triển [27].4 Phương pháp dẫn truyền thuốc của chất mang Nhìn chung, hệ dẫn truyền thuốc có thể tác động đến tế bào bệnh theo hai cơ chế thụ động và chủ động. a) Dẫn truyền hướng thụ động Ngày nay bệnh ung thư ngày càng trở nên phổ biến và có xu hướng trẻ hóa, do đó việc thiết kế các hệ dẫn truyền để tăng hiệu quả điều trị ung thư là xu hướng đang được các nhà khoa học tập trung nghiên cứu. Cơ chế dẫn truyền thụ động không liên quan đến receptor và các tính chất bề mặt tế bào mà chỉ dựa vào tính chất bệnh lý của tế bào (nhiệt độ, pH…). Điển hình là các khối u và tế bào ung thư.
Cơ sở để thiết kế các hệ dẫn truyền thuốc là khả năng tăng tính thấm và tăng thời gian bán hủy của dược chất ở tế bào bệnh (EPR), hiệu ứng này được sử dụng rộng rãi trong việc thiết kế các thuốc chống tế bào ung thư [28]. Hiệu ứng EPR cho phép các hệ dẫn truyền thuốc nhắm mục tiêu thụ động đến các khối u. Tại các mô ung thư, do sự phát triển bất thường của tế bào ung thư gây nên sự tăng sinh mạch máu. Các vi mạch máu mới được hình thành có kích thước 600 nm đến 800 nm.
Do đó, hệ dẫn truyền mang thuốc trong tuần hoàn máu dễ dàng vượt qua đi vào mô ung thư, khi gặp các khối u thì tự nhả thuốc và thuốc phát huy tác dụng [29]. Một trong những tính chất bệnh lý được quan tâm và ứng dụng trong lĩnh vực dẫn truyền thuốc là kích thước khe hở giữa các tế bào. Ở hầu hết các mô khỏe mạnh, kích thước các khe hở lớp nội mô của thành mạch máu thường nhỏ hơn 2 nm.
