Chương I: TỔNG QUAN *** 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13]. Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ. • Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X.
• Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại. Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B). • Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0).
Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+ như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+. Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.2 Điều kiện phản ứng Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[9] hay phản ứng Suzuki.
Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28] − Phức Pd(PPh 3 ) 4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28] − Phức Pd(II) như (PPh 3 ) 2 PdCl 2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28] Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF. K 2 CO 3 hay CsCO 3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine. Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.
[5] R O CO2Et NH O HO N N O HN OH O O N H OH S Eniluracil 5-Alkynylarabinouridines Tazarotene Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne. Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3) MeO CF3 N SiMe3 H O Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) I OMe CuI (4mol%), Et3N, THF (1) MeO CF3 MeO NH2 N H 1. NaOH, MeOH OMe OMe (3) MeO (2) Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane 1.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5).
Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[27] I O O N Me Me N N Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu4NF SiMe3 Et3N, DMF, 85oC N (4) (5) Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine 1.3 Tổng hợp eneyne và enediyene Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như: calicheamicin,[18] esperamicin,[15] và uncialamycin,[14]. Khả năng chống ung thư của những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4- của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22] H C toC C H Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7), với hiệu suất 78%.
Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%. [4] CH3 CH3 Cl Cl I Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol %), iso-Pr2EtN, EtOOC EtOOC dioxan 78% (6) (7) Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol%), iso-Pr2EtN, CH3 dioxan 55% EtOOC (8) Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene 1. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline - Công thức cấu tạo: N Cl N Cl - Công thức phân tử: C 8 H 4 N 2 Cl 2 - Khối lượng phân tử: 199.
04g/mol - 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane - Công thức cấu tạo: CH3 HC C Si CH3 CH3 - Công thức phân tử : C 5 H 10 Si - Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol - Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 530C - Chất lỏng không màu - Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene - Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira. Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng.
Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene - Công thức cấu tạo: O Br N O - Công thức phân tử: C 6 H 4 BrNO 2 - Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol - Khối lượng riêng: 1,489 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 1240C - Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C - Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy. - Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, p- nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4- nitrophenylbromide. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 1. Định nghĩa Siêu âm là âm thanh có tần số nằm ngoài ngưỡng nghe của con người (16 Hz-18 kHz).
Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, … thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu âm (40 KHz).
Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 1: Tần số sóng âm Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25] - Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao, siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do.
H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2 OH• + OH• → H 2 O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O 2 → HO 2 • OH• + H 2 O → H 2 O 2 + H•. Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt.
Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25] 50000C 2000 atm Bọt lớn dần Bọt vừa trong những chu Đạt kích hình thành cỡ không Vỡ mạnh kỳ kế tiếp ổn định Hình 2 Quá trình hình thành phát triển bọt khí 1. Thiết bị siêu âm Gồm 2 loại 1.