Luận văn tổng hợp 2-Chloro-3-Nitrophenylethynylquinoxaline - ĐH Sư Phạm TP.HCM

Chuyên khảo phân tích Tổng hợp hợp chất 2 chloro 3 4 nitrophenylethynylquinox, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo.

• Tác giả: Phạm Nữ Anh Hoa
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Chí Hiền
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất 2-Chloro-3-[(4-Nitrophenyl)Ethyne]Quinoxaline Bằng Phản Ứng Sonogashira
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.1.1. Sơ lược về phản ứng Sonogashira
• 1.1.2. Điều kiện phản ứng
• 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
• 1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichloroquinoxaline
• 1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane
• 1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM
• 1.3.1. Định nghĩa
• 1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp
• 1.3.3. Thiết bị siêu âm
• 1.3.3.1. Bồn siêu âm
• 1.3.3.2. Thanh siêu âm
• 1.3.4. Ưu điểm
• 1.3.5. Nhược điểm của bồn siêu âm
• 2. CHƯƠNG II: NGHIÊN CỨU
• 2.1. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Nội dung nghiên cứu
• 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3. CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM
• 3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
• 3.2. TỔNG HỢP 2-CHLORO-3-[(4-NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
• 3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng
• 3.2.2. Xử lý và cô lập sản phẩm
• 3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất 2 Chloro 3 4 Nitrophenyl Ethyne Quinoxaline

Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một trong những sản phẩm quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Việc tổng hợp hợp chất này thông qua phản ứng Sonogashira đã mở ra nhiều hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học hữu cơ.

1.1. Giới Thiệu Về Phản Ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một phương pháp ghép cặp giữa alkyne và aryl halide, được phát triển bởi Kenkichi Sonogashira. Phản ứng này sử dụng xúc tác palladium và muối đồng, cho phép hình thành liên kết carbon-carbon một cách hiệu quả.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Hợp Chất Quinoxaline

Hợp chất quinoxaline và các dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, từ dược phẩm đến vật liệu. Chúng thường được sử dụng trong việc phát triển các hợp chất kháng sinh và chống ung thư.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Hợp Chất Hữu Cơ

Tổng hợp hợp chất hữu cơ, đặc biệt là 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline, gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng khắt khe và sự hình thành sản phẩm phụ là những yếu tố cần được giải quyết.

2.1. Vấn Đề Về Hiệu Suất Phản Ứng

Hiệu suất của phản ứng Sonogashira có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tỉ lệ mol của các chất tham gia, nhiệt độ và thời gian phản ứng. Việc tối ưu hóa các điều kiện này là rất cần thiết để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.2. Sự Hình Thành Sản Phẩm Phụ

Trong quá trình tổng hợp, sự hình thành sản phẩm phụ có thể làm giảm hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm chính. Cần có các biện pháp để kiểm soát và giảm thiểu sự hình thành này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 2 Chloro 3 4 Nitrophenyl Ethyne Quinoxaline

Phương pháp tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline chủ yếu dựa vào phản ứng Sonogashira. Quy trình này bao gồm nhiều bước và yêu cầu sự chính xác trong từng giai đoạn.

3.1. Quy Trình Tổng Hợp

Quy trình tổng hợp bắt đầu từ việc điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene từ 1-Bromo-4-nitrobenzene. Sau đó, hợp chất trung gian này sẽ được sử dụng để tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.

3.2. Ứng Dụng Kỹ Thuật Siêu Âm

Kỹ thuật siêu âm được áp dụng trong quá trình tổng hợp nhằm tăng cường hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Phương pháp này đã chứng minh hiệu quả trong việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả từ nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline cho thấy hiệu suất cao và độ tinh khiết tốt. Hợp chất này có thể được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, đặc biệt là trong phát triển thuốc.

4.1. Đánh Giá Hiệu Suất Tổng Hợp

Hiệu suất tổng hợp đạt được từ phản ứng Sonogashira cho thấy sự cải thiện đáng kể khi áp dụng kỹ thuật siêu âm. Điều này mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo.

4.2. Ứng Dụng Trong Lĩnh Vực Dược Phẩm

Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

V. Kết Luận Và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira đã đạt được những kết quả khả quan. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng mới trong hóa học hữu cơ.

5.1. Tương Lai Của Phản Ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira sẽ tiếp tục được nghiên cứu và phát triển, với mục tiêu cải thiện hiệu suất và mở rộng ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và khám phá thêm nhiều hợp chất mới có tiềm năng ứng dụng cao.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong tiến trình phát triển của hóa học hữu cơ hiện đại, việc tổng hợp các khung phân tử có hoạt tính sinh học cao đóng vai trò then chốt cho ngành công nghiệp dược phẩm. Đặc biệt, các hợp chất dị vòng quinoxaline và cấu trúc eneyne dạng liên hợp đã thu hút sự chú ý sâu rộng nhờ phổ hoạt tính kháng sinh, kháng khuẩn và ức chế tế bào ung thư mạnh mẽ. Nghiên cứu tập trung giải quyết bài toán tổng hợp hợp chất trung gian tiềm năng 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline (công thức phân tử C16H8ClN3O2, khối lượng mol 309,71 g/mol) bằng phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira – phương pháp tạo liên kết carbon-carbon sp2–sp kinh điển được phát triển từ năm 1975.

Mục tiêu cụ thể của đề tài là xây dựng quy trình tổng hợp hai giai đoạn tối ưu, đi từ tiền chất 1-bromo-4-nitrobenzene qua trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene (ENB), sau đó ghép cặp với dẫn xuất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline (khối lượng mol 199,04 g/mol, nhiệt độ nóng chảy 152 độ C). Điểm đột phá của nghiên cứu là ứng dụng kỹ thuật hóa học xanh thông qua sóng siêu âm tần số 40 kHz nhằm khắc phục các hạn chế lớn của phương pháp khuấy từ nhiệt truyền thống.

Phạm vi thực nghiệm được triển khai đồng bộ tại phòng thí nghiệm chuyên ngành Hóa hữu cơ, trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Công nghệ Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Kết quả nghiên cứu mang lại ý nghĩa học thuật và thực tiễn vượt trội: phương pháp siêu âm giúp cắt giảm 50% thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống còn 3 giờ, giảm 25% lượng tác chất tiêu hao từ tỷ lệ mol 1:2 xuống 1:1,5, đồng thời gia tăng hiệu suất tổng hợp từ 62,6% lên 77,0%. Đây là tiền đề vật liệu quan trọng để tiếp tục mở rộng chuỗi tổng hợp các dẫn xuất kháng sinh enediyne thế hệ mới.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên ba nền tảng lý thuyết và mô hình tương tác cốt lõi trong hóa tổng hợp hiện đại:

Thứ nhất là lý thuyết phản ứng ghép cặp Sonogashira xúc tác lưỡng kim Palladium - Đồng. Cơ chế xúc tác vận hành qua chu trình khép kín gồm ba giai đoạn cơ bản: cộng oxy hóa của phức kim loại Pd(0) vào liên kết C-Cl của dị vòng quinoxaline tạo phức trung gian Pd(II); phản ứng chuyển kim loại giữa muối đồng acetylide và phức Pd(II) với sự hỗ trợ của base triethylamine; cuối cùng là giai đoạn khử tách loại để giải phóng sản phẩm liên hợp đồng thời tái sinh xúc tác Pd(0).

Thứ hai là lý thuyết hóa học siêu âm và hiện tượng tạo bọt khí cavitation. Dưới tác động của sóng âm tần số 20 kHz đến 40 kHz, sự hình thành và vỡ sụp liên tục của các vi bọt khí trong môi trường chất lỏng tạo ra các điểm nóng cục bộ với nhiệt độ tức thời lên đến 5000 độ C và áp suất vi mô đạt khoảng 2000 atm. Năng lượng cực lớn này giúp kích hoạt phân tử, tăng cường diện tích tiếp xúc pha và đẩy nhanh tốc độ phản ứng mà không cần gia nhiệt tổng thể quá mức.

Thứ ba là lý thuyết hoạt tính sinh học của hệ enediyne và cơ chế đóng vòng Bergman. Cấu trúc 1,5-diyne-3-ene liên hợp khi chịu tác động thích hợp sẽ trải qua phản ứng đóng vòng nội phân tử để tạo thành các gốc tự do 1,4-dehydrobenzene có hoạt tính cực mạnh, có khả năng cắt đứt liên kết chuỗi xoắn kép DNA của tế bào ác tính.

Các khái niệm chuyên ngành cốt lõi được định hình gồm: hóa học dị vòng đa dị tố, phản ứng ghép cặp chéo C-C, bảo vệ và giải phóng nhóm chức alkyne bằng trimethylsilyl, hiệu ứng cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu hóa chất chuẩn có độ tinh khiết cao từ các hãng hóa chất quốc tế như Merck và Sigma-Aldrich, bao gồm xúc tác phức hữu cơ kim loại Pd2(dba)3, đồng(I) iodide (CuI), triphenylphosphine (PPh3), 2,3-dichloroquinoxaline, ethynyltrimethylsilane và dung môi dimethylformamide (DMF) cùng triethylamine (Et3N) đã qua xử lý làm khô tuyệt đối. Cỡ mẫu thực nghiệm được chuẩn hóa ở quy mô 0,5 mmol đến 1,0 mmol chất nền cho mỗi chuỗi khảo sát nhằm đảm bảo tính lặp lại thống kê chính xác.

Phương pháp chọn mẫu thực nghiệm được thực hiện theo nguyên tắc biến thiên đơn yếu tố: cố định lần lượt các biến số về nồng độ chất nền, khảo sát dải nhiệt độ từ 30 độ C đến 70 độ C, tỷ lệ mol tác chất từ 1:1 đến 1:2,5 và thời gian phản ứng từ 1,5 giờ đến 8 giờ. Hệ thống phân tích đa phương pháp được lựa chọn nghiêm ngặt nhằm xác định cấu trúc toàn diện: sắc ký bản mỏng silica gel 60 F254 theo dõi tiến trình phản ứng; sắc ký cột cổ điển tinh chế sản phẩm; phổ hồng ngoại (IR) ghi nhận nhóm chức; phổ khối lượng (MS) xác định ion phân tử; hệ thống phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Avance DRX500 (tần số 500 MHz) ghi nhận phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HSQC và HMBC để giải đoán cấu trúc lập thể chính xác.

Toàn bộ lộ trình nghiên cứu thực nghiệm được triển khai liên tục và khép kín trong khoảng thời gian từ tháng 10 năm 2011 đến tháng 05 năm 2012.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã ghi nhận bốn nhóm kết quả thực nghiệm nổi bật phản ánh sự khác biệt sâu sắc giữa các phương pháp tổng hợp:

Thứ nhất, việc tổng hợp hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene (ENB) bằng phản ứng ghép cặp Sonogashira giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và ethynyltrimethylsilane, sau đó khử nhóm bảo vệ bằng dung dịch KOH/MeOH 1M, đã tạo ra sản phẩm dạng tinh thể vàng nhạt với nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác 201 đến 202 độ C và hệ số lưu giữ sắc ký Rf đạt 0,51 trong hệ dung môi petroleum ether và ethyl acetate tỷ lệ 1:0,05.

Thứ hai, trong phương pháp khuấy từ nhiệt cổ điển, phản ứng ghép cặp giữa 2,3-dichloroquinoxaline và ENB đạt hiệu suất tối ưu 62,6% (khối lượng sản phẩm thu được đạt 91,5 mg trên mẫu khảo sát) tại các thông số cố định: tỷ lệ mol chất nền so với tác chất là 1:2, nhiệt độ phản ứng 50 độ C và thời gian duy trì là 6 giờ.

Thứ ba, việc áp dụng sóng siêu âm trong bồn rung tần số 40 kHz đã tạo bước đột phá khi nâng hiệu suất phản ứng lên 77,0% ở cùng mức nhiệt độ 50 độ C. Đáng chú ý, tỷ lệ mol tác chất giảm xuống chỉ còn 1:1,5 và thời gian phản ứng được rút ngắn một nửa xuống còn 3 giờ. Như vậy, hiệu suất tăng thêm 14,4% trong khi tiêu tốn ít hơn 25% hóa chất tác chất quý.

Thứ tư, cấu trúc hóa học của hợp chất đích 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được khẳng định tuyệt đối thông qua các thông số vật lý và dữ liệu phổ: điểm nóng chảy từ 234 đến 237 độ C, vệt sắc ký Rf đạt 0,5 trong hệ dung môi PE:EA tỷ lệ 10:1. Phổ MS cho pic ion phân tử m/z = 310,04 tương ứng mảnh ion [M+H]+ (trọng lượng phân tử 309,71 g/mol). Phổ cộng hưởng từ 13C-NMR và DEPT ghi nhận đầy đủ 16 nguyên tử carbon với 2 tín hiệu đặc trưng của liên kết ba alkyne tại 89,36 ppm (C-1'') và 93,74 ppm (C-2''), cùng hệ thống 8 proton thơm trên phổ 1H-NMR khớp hoàn hảo với tương quan dị hạt HMBC.

Thảo luận kết quả

Sự vượt trội rõ rệt của phương pháp siêu âm so với khuấy từ truyền thống xuất phát từ bản chất cơ học chất lỏng và động học phân tử. Quá trình tạo hốc bọt khí trong bể siêu âm giải phóng năng lượng va đập cực mạnh, giúp phân tán đều các cấu tử xúc tác phức hữu cơ kim loại không đồng thể, ngăn chặn sự kết tụ của muối CuI và phức Pd2(dba)3. Điều này kích hoạt chu trình chuyển kim loại diễn ra nhanh hơn gấp nhiều lần so với sự khuấy trộn cơ học đơn thuần.

Các dữ liệu thực nghiệm có thể được hệ thống hóa trực quan thông qua các biểu đồ phân bố và bảng tổng hợp so sánh: Biểu đồ đường biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất vào nhiệt độ phản ánh rõ đỉnh cực đại tại 50 độ C trên cả hai phương pháp. Khi nhiệt độ vượt quá 60 độ C, hiệu suất có xu hướng suy giảm khoảng 8% đến 12% do sự phân hủy nhiệt của phức xúc tác và sự xuất hiện các phản ứng phụ tự ghép cặp tạo dẫn xuất polyalkyne. Tương tự, bảng đối sánh thời gian cho thấy ở phương pháp siêu âm, phản ứng đạt trạng thái cân bằng chuyển hóa chỉ sau 180 phút, trong khi phương pháp khuấy từ cần tối thiểu 360 phút để đạt đỉnh hiệu suất.

So sánh với các công bố quốc tế về phản ứng Sonogashira trên khung dị vòng arene, việc duy trì hệ kín dưới khí trơ N2 đóng vai trò sống còn nhằm ngăn cản oxy không khí oxy hóa ion Pd(0) thành Pd(II) bất hoạt, đồng thời hạn chế tối đa sự hình thành sản phẩm phụ homocoupling diynes.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên những phát hiện khoa học và giá trị thực tiễn thu được, nghiên cứu đưa ra 4 nhóm giải pháp và khuyến nghị hành động cụ thể:

1. Triển khai thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro đối với hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline: Các nhóm nghiên cứu hóa dược cần tiến hành đánh giá phổ kháng khuẩn trên các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương và thử nghiệm độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư người trong vòng 6 đến 12 tháng tới, nhằm định lượng chỉ số ức chế IC50 đạt mục tiêu dưới 10 micromol/L.

2. Mở rộng chuỗi phản ứng tổng hợp các dẫn xuất enediyne đa chức: Nhóm tác giả và các phòng thí nghiệm chuyên ngành nên tiếp tục sử dụng hợp chất trung gian monohalogen này để thực hiện phản ứng ghép cặp Sonogashira lần hai với các alkyne mang nhóm chức ưa nước hoặc nhóm định hướng sinh học, hoàn thành việc xây dựng thư viện gồm 5 đến 10 dẫn xuất mới trong lộ trình 18 tháng.

3. Tối ưu hóa xúc tác và phát triển quy trình hóa học xanh cải tiến: Đơn vị nghiên cứu cần ứng dụng hệ xúc tác nano palladium cố định trên chất mang rắn kết hợp kỹ thuật chiếu xạ vi sóng, hướng tới mục tiêu rút ngắn thời gian phản ứng xuống dưới 30 phút và nâng hiệu suất tổng hợp vượt mốc 85% trong giai đoạn 2026-2027.

4. Nâng quy mô phản ứng từ phòng thí nghiệm lên hệ thống pilot bán công nghiệp: Doanh nghiệp dược phẩm phối hợp cùng Viện Công nghệ Hóa học thiết kế hệ thống bồn phản ứng siêu âm liên tục dòng chảy (flow chemistry) quy mô 5 đến 10 lít/mẻ, hoàn thiện quy trình công nghệ chuẩn trước năm 2028 nhằm phục vụ sản xuất nguyên liệu hóa dược bền vững.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả nghiên cứu của luận văn mang lại giá trị thiết thực cho 4 nhóm đối tượng trọng tâm sau:

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Tài liệu cung cấp quy trình mẫu chuẩn mực về phản ứng ghép cặp chéo Sonogashira, phương pháp xử lý làm khô dung môi và kỹ năng giải đoán phổ cấu trúc cộng hưởng từ hạt nhân 2D (HMBC, HSQC).

2. Chuyên gia nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các viện nghiên cứu và công ty dược: Luận văn mở ra hướng tiếp cận khả thi trong việc thiết kế các phân tử thuốc kháng ung thư mới chứa khung dị vòng quinoxaline và cấu trúc enediyne hoạt tính cao.

3. Kỹ sư công nghệ hóa chất và nhà nghiên cứu hóa học xanh: Nguồn tư liệu thực nghiệm quý giá về việc ứng dụng công nghệ sóng siêu âm để tối ưu hóa điều kiện phản ứng, giảm thiểu dung môi độc hại và tiết kiệm năng lượng sản xuất.

4. Giảng viên và cán bộ giảng dạy đại học khối ngành khoa học tự nhiên: Cung cấp học liệu chuyên sâu, ví dụ minh họa thực tế sinh động cho các học phần Hóa học các hợp chất dị vòng, Tổng hợp hữu cơ nâng cao và Các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao phản ứng Sonogashira lại cần sự kết hợp đồng thời giữa xúc tác Palladium và muối Đồng(I)?
Phức Palladium đóng vai trò trung tâm trong việc hoạt hóa liên kết carbon-halogen thông qua phản ứng cộng oxy hóa. Trong khi đó, muối đồng(I) iodide kết hợp với amine tạo ra hợp chất trung gian copper(I) acetylide, giúp chuyển nhóm alkyne sang tâm kim loại palladium nhanh chóng, làm giảm năng lượng hoạt hóa của toàn bộ chu trình ghép cặp.

Sóng siêu âm giúp tăng hiệu suất phản ứng từ 62,6% lên 77,0% dựa trên cơ chế vật lý nào?
Sóng siêu âm tạo ra hiện tượng xâm thực bọt khí cavitation trong lòng chất lỏng. Khi các bọt khí vỡ sụp, nhiệt độ cục bộ đạt khoảng 5000 độ C và áp suất lên đến 2000 atm được giải phóng tức thời, giúp phân tán cực mịn các hạt xúc tác, tăng tần số va chạm hiệu quả giữa các phân tử tác chất.

Lý do cần phải sục khí Nitrogen và duy trì hệ phản ứng kín tuyệt đối là gì?
Khí trơ Nitrogen ngăn cản sự tiếp xúc của oxy không khí và hơi ẩm. Oxy sẽ oxy hóa phức hoạt tính Pd(0) thành Pd(II) mất hoạt tính xúc tác, đồng thời kích hoạt phản ứng phụ tự oxy hóa ghép đôi alkyne đầu mạch tạo ra hợp chất phụ dialkynyl không mong muốn, làm giảm sút hiệu suất tổng hợp.

Nhóm bảo vệ Trimethylsilyl (TMS) có vai trò gì trong quá trình tổng hợp chất trung gian ENB?
Nhóm TMS gắn vào đầu alkyne nhằm vô hiệu hóa tạm thời proton linh động, ngăn chặn phản ứng ghép đôi xảy ra đồng thời ở cả hai đầu phân tử acetylene. Sau khi gắn thành công một đầu vào 1-bromo-4-nitrobenzene, nhóm TMS dễ dàng bị loại bỏ chọn lọc bằng dung dịch kiềm KOH/MeOH 1M để giải phóng nhóm ethynyl tự do.

Hợp chất 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline có tiềm năng ứng dụng gì trong y dược?
Hợp chất này sở hữu khung quinoxaline liên hợp với liên kết ba và nhân thơm mang nhóm nitro. Đây là cấu trúc trung gian lý tưởng để tổng hợp các phân tử enediyne kháng ung thư, có khả năng kích hoạt phản ứng đóng vòng Bergman sinh gốc tự do phá hủy cấu trúc DNA của các tế bào ung thư ác tính.

Kết luận

1. Nghiên cứu đã tổng hợp thành công hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene và hợp chất đích 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline với độ tinh khiết cao.
2. Xác lập đầy đủ hệ thống thông số tối ưu cho phương pháp khuấy từ truyền thống với hiệu suất đạt 62,6% tại 50 độ C trong thời gian 6 giờ.
3. Ứng dụng thành công kỹ thuật siêu âm 40 kHz, giúp tăng hiệu suất lên 77,0%, giảm 50% thời gian phản ứng và tiết kiệm 25% lượng tác chất tiêu hao.
4. Minh chứng cấu trúc hóa học phân tử một cách toàn diện và chính xác thông qua hệ thống phân tích phổ hiện đại IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và HMBC.
5. Định hình lộ trình nghiên cứu tiếp theo trong giai đoạn 12 đến 24 tháng tới nhằm thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và mở rộng chuỗi tổng hợp các dẫn xuất kháng ung thư enediyne mới.

Để tiếp cận toàn bộ dữ liệu phổ chi tiết và quy trình thực nghiệm mở rộng, bạn đọc và các nhà nghiên cứu có thể tra cứu toàn văn luận văn tại thư viện chuyên ngành hoặc kết nối hợp tác nghiên cứu phát triển các hợp chất dị vòng tiềm năng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương I: TỔNG QUAN *** 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13]. Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ. • Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X.

• Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại. Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B). • Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0).

Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+ như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+. Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.2 Điều kiện phản ứng Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[9] hay phản ứng Suzuki.

Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28] − Phức Pd(PPh 3 ) 4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28] − Phức Pd(II) như (PPh 3 ) 2 PdCl 2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28] Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF. K 2 CO 3 hay CsCO 3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine. Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.

[5] R O CO2Et NH O HO N N O HN OH O O N H OH S Eniluracil 5-Alkynylarabinouridines Tazarotene Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne. Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3) MeO CF3 N SiMe3 H O Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) I OMe CuI (4mol%), Et3N, THF (1) MeO CF3 MeO NH2 N H 1. NaOH, MeOH OMe OMe (3) MeO (2) Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane 1.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5).

Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[27] I O O N Me Me N N Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu4NF SiMe3 Et3N, DMF, 85oC N (4) (5) Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine 1.3 Tổng hợp eneyne và enediyene Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như: calicheamicin,[18] esperamicin,[15] và uncialamycin,[14]. Khả năng chống ung thư của những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4- của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22] H C toC C H Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7), với hiệu suất 78%.

Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%. [4] CH3 CH3 Cl Cl I Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol %), iso-Pr2EtN, EtOOC EtOOC dioxan 78% (6) (7) Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol%), iso-Pr2EtN, CH3 dioxan 55% EtOOC (8) Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene 1. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline - Công thức cấu tạo: N Cl N Cl - Công thức phân tử: C 8 H 4 N 2 Cl 2 - Khối lượng phân tử: 199.

04g/mol - 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane - Công thức cấu tạo: CH3 HC C Si CH3 CH3 - Công thức phân tử : C 5 H 10 Si - Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol - Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 530C - Chất lỏng không màu - Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene - Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira. Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng.

Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene - Công thức cấu tạo: O Br N O - Công thức phân tử: C 6 H 4 BrNO 2 - Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol - Khối lượng riêng: 1,489 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 1240C - Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C - Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy. - Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, p- nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4- nitrophenylbromide. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 1. Định nghĩa Siêu âm là âm thanh có tần số nằm ngoài ngưỡng nghe của con người (16 Hz-18 kHz).

Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, … thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu âm (40 KHz).

Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 1: Tần số sóng âm Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25] - Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao, siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do.

H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2 OH• + OH• → H 2 O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O 2 → HO 2 • OH• + H 2 O → H 2 O 2 + H•. Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt.

Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25] 50000C 2000 atm Bọt lớn dần Bọt vừa trong những chu Đạt kích hình thành cỡ không Vỡ mạnh kỳ kế tiếp ổn định Hình 2 Quá trình hình thành phát triển bọt khí 1. Thiết bị siêu âm Gồm 2 loại 1.