Chương 1: TỔNG QUAN 1. Lịch sử đại dịch COVID-19 1. Sơ lược về vi-rút SAR-CoV-2 Coronavirus đã được nghiên cứu trong hơn 50 năm và đã lây nhiễm cho nhiều loài động vật bao gồm cả con người. Chủng Coronavirus đầu tiên được phân lập từ chủng Coronavirus nguyên mẫu từ chuột.
Coronavirus thuộc họ Coronaviridae, là những vi-rút RNA sợi đơn dương được bao bọc bởi nucleocapsid (capsid với acid nucleic) và chứa một bộ gen lớn bất thường (khoảng 26 – 32 kilo base) có hiện tượng tự sao chép độc đáo với tỷ lệ đột biến và tái tổ hợp cao [9-11]. Coronavirus hình tròn, có vỏ bọc và không phân đoạn, kích thước khoảng 80 – 125 nm. Chúng có 4 protein cấu trúc được mã hóa ở đoạn 3′ cuối cùng của bộ gen vi-rút. Protein nucleocapsid (N) đối xứng hình xoắn ốc, tạo thành một capsid xoắn bên trong màng vi-rút và chứa ba loại protein.
Protein (S) có hình dạng giống như gai nhọn, giải phóng ra các glycoprotein loại I khoảng 150 kDa, tạo thành các peplome từ bề mặt của virion, khiến chúng trông giống như vương miện khi quan sát dưới kính hiển vi điện tử. Vi-rút cũng chứa các protein màng (M) được kéo dài ra bề mặt ngoài, một protein màng nhỏ (E) và ectodomain đầu N ngắn cùng với đuôi tế bào chất và một protein kỵ nước [11]. Coronavirus chưa được xác định có khả năng gây bệnh cho người cho đến khi chúng được báo cáo lần đầu tiên vào năm 2002-2003 tại Quảng Đông, Trung Quốc với hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS). Khoảng 10 năm sau, kể từ khi xuất hiện SARS, MERS-CoV, một loại Coronavirus cực kỳ nguy hiểm khác đã phát triển ở các nước Trung Đông gây ra hội chứng hô hấp cấp tính vùng Trung Đông.
Vào tháng 12 năm 2019, một loại Coronavirus mới đã được phát hiện ở Vũ Hán, Trung Quốc và nhanh chóng trở thành một tình trạng khẩn cấp toàn cầu do sự bùng phát của bệnh viêm phổi do vi-rút này gây ra. Vi-rút mới SARS-CoV-2 là loại Coronavirus thứ bảy được biết đến có thể lây truyền sang người từ họ vi-rút này [9]. Phân tích phát sinh loài trên toàn bộ bộ gen, SARS-CoV-2 được xếp cùng với SARS-CoV và Coronavirus liên quan đến SARS (SARSr-CoVs) được tìm 3 Luan van thấy ở dơi, thuộc chi Sarbecovirus của chi Beta-Coronavirus. Trong nhánh này, SARS-CoV-2 được tách thành một dòng riêng biệt cùng với bốn chủng Coronavirus dơi móng ngựa (RaTG13, RmYN02, ZC45 và ZXC21) và các Coronavirus mới được xác định ở tê tê, nhóm này song song với SARS-CoV và các SARSr-CoVs khác.
Mặc dù có liên quan về mặt phát sinh loài, SARS- CoV-2 khác biệt với tất cả các Coronavirus ở dơi và tê tê khác của loài này [12]. Cây phát sinh loài của các trình tự gen có chiều dài đầy đủ của SARS-CoV-2, SARSr-CoVs và các Beta-Coronavirus khác [12]. Cơ chế bệnh sinh COVID-19 Trong SARS-CoV-2, bộ gen RNA mã hóa 4 protein cấu trúc và 16 protein không cấu trúc (nps). Các protein E và M tạo nên vỏ và màng bao bọc vi-rút, protein N liên kết với hệ gen RNA và protein S tạo nên các phần lồi đặc trưng từ bề mặt của vi-rút, tương tác với thụ thể của màng sinh chất của tế bào đích để làm trung gian cho sự xâm nhập của vi-rút [10].
Sơ đồ của cấu trúc SARS-CoV-2 cho thấy lớp vỏ ngoài glycoprotein S dạng gai đặc biệt của nó, capsid vi-rút đang bảo vệ axit nucleic bên trong và các protein M và E [9]. Ở giai đoạn đầu khi nhiễm bệnh, SARS-CoV-2 nhắm vào các tế bào như tế bào biểu mô mũi, phế quản và tế bào phổi, thông qua protein đột biến cấu trúc (S) của vi-rút liên kết với thụ thể của enzym chuyển angiotensin 2 (ACE2). Protease serine xuyên màng loại 2 (TMPRSS2), hiện diện trong tế bào chủ, thúc đẩy sự hấp thu của vi-rút bằng cách phân cắt ACE2 và kích hoạt protein SARS-CoV-2 S, làm trung gian cho sự xâm nhập của Coronavirus vào tế bào vật chủ. ACE2 và TMPRSS2 được biểu hiện trong tế bào đích vật chủ, đặc biệt là tế bào biểu mô phế nang loại II [13].
Nhập bào (Endocytosis) thường được coi là cơ chế cổ điển mà vi-rút SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào đích. Tuy nhiên, Coronavirus, bao gồm SARS-CoV-2, cũng có thể xâm nhập vào tế bào theo cơ chế độc lập với endocytosis. Vùng gắn kết thụ thể của protein S nhận biết thụ thể ACE2, nhưng một vùng khác của protein S tương tác với một vùng gần của bề mặt tế bào có 5 Luan van thể hoạt động về mặt chức năng như một đồng thụ thể. Vi-rút sẽ hợp nhất với màng sinh chất của tế bào đích, bỏ lại hầu hết các thành phần của nó, chỉ cho vào tế bào gen RNA liên kết với N-nucleoprotein và di chuyển với bộ gen RNA đến các ribosome lưới nội chất độc lập với con đường lysosome [10].
Trong các giai đoạn sau, khi sự nhân lên của vi-rút tăng nhanh, tính toàn vẹn của hàng rào biểu mô – nội mô bị tổn hại. Ngoài các tế bào biểu mô, SARS- CoV-2 còn lây nhiễm sang các tế bào nội mô mao mạch phổi, làm tăng phản ứng viêm và số lượng bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. Sự gián đoạn hàng rào nội mô, rối loạn chức năng truyền oxy qua mao mạch phế nang và suy giảm khả năng khuếch tán oxy là những đặc điểm đặc trưng của COVID-19. Bên cạnh đó, các trường hợp mắc COVID-19 nghiêm trọng còn xảy ra tình trạng đông máu và suy giảm các yếu tố đông máu.
Các mô phổi và tế bào nội mô phổi bị viêm dẫn đến hình thành microthrombi góp phần làm tăng tỉ lệ các biến chứng huyết khối như huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi và các biến chứng huyết khối động mạch ở những bệnh nhân nguy kịch (thiếu máu cục bộ ở chi, đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim). Sự phát triển của nhiễm trùng huyết do vi-rút có thể góp phần làm suy đa cơ quan [13]. Những thay đổi về giải phẫu, sinh lý và miễn dịch ở phụ nữ mang thai Phụ nữ khi mang thai phải trải qua rất nhiều sự thay đổi về giải phẫu, sinh lý và miễn dịch. Những thay đổi này là cần thiết để đáp ứng cho nhu cầu trao đổi chất tăng lên trong thai kỳ và nhu cầu phát triển của thai nhi.
Nhu cầu oxy của mẹ tăng, cơ hoành nâng cao, áp lực ổ bụng tăng, giảm giãn nở thành ngực, giảm dung tích phổi, phù nề niêm mạc đường hô hấp và không có khả năng đào thải dịch tiết trong đường hô hấp làm giảm khả năng chịu đựng của người mẹ với sự thiếu oxy và đẩy nhanh tiến triển đến suy hô hấp. Hai thách thức chính đối với khả năng miễn dịch của người mẹ: bảo vệ thai nhi khỏi sự tấn công của hệ thống miễn dịch và duy trì khả năng bảo vệ trước các mối đe dọa từ vi sinh vật bên ngoài. Miễn dịch mẹ - thai nhi là nghịch lý duy nhất mâu thuẫn với các nguyên tắc trong miễn dịch học cổ điển. Thai nhi được coi là một bán sản phụ và sự thụ thai thành công phụ thuộc vào khả năng chịu đựng miễn dịch của người mẹ đối với thai nhi được duy trì và ổn định.
Sự suy giảm miễn 6 Luan van dịch tương đối ở phụ nữ mang thai khiến họ trở nên đặc biệt nhạy cảm với các bệnh truyền nhiễm [4, 14]. Trên thực tế, hệ thống miễn dịch của người mẹ thích nghi và thay đổi theo sự tăng trưởng và phát triển của thai nhi ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ, chuyển từ trạng thái tiền viêm (có lợi cho quá trình làm tổ và nhau thai) trong ba tháng đầu sang trạng thái chống viêm (hữu ích cho sự phát triển của thai nhi) trong ba tháng giữa. Trong ba tháng cuối, nó đạt đến trạng thái tiền viêm thứ hai (chuẩn bị cho việc bắt đầu chuyển dạ) [15]. Ngoài những thay đổi của hệ thống miễn dịch và những thay đổi về giải phẫu và sinh lý, những thay đổi về đông máu trong thai kỳ cũng góp phần ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng nhiễm SARS-CoV-2 của phụ nữ mang thai.
Tăng prothrombin, đông máu tuần hoàn, các yếu tố tiêu sợi huyết (plasmin) và tăng viêm nội mạch, tổn thương tế bào nội mô đều góp phần làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch ở phụ nữ mang thai, cao gấp 4 lần so với nhóm chứng cùng độ tuổi. Tất cả đều liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiễm SAS-CoV-2 và rối loạn đông máu liên quan COVID-19 [4]. Phụ nữ mang thai và đại dịch COVID-19 Chúng ta biết rất ít về tác động của thai kỳ đối với COVID-19 và ngược lại. Trong một phân tích tổng hợp, Dubey và cộng sự phát hiện ra rằng 27% phụ nữ mang thai mắc COVID-19 gặp phải các biến cố bất lợi cho thai kỳ như sinh non, các bệnh mạch máu thai nhi và vỡ ối non.
Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã tiến hành một phân tích giám sát gồm 598 phụ nữ mang thai mắc COVID-19 từ tháng 03 đến tháng 08 năm 2020 và thấy rằng có tới 12,6% ca sinh non (< 37 tuần), trong khi tỷ lệ sinh non ở Mỹ là khoảng 10% vào năm 2018. Họ cũng ước tính rằng những bà mẹ có triệu chứng có nguy cơ sinh non cao hơn gấp ba lần so với những bà mẹ không có triệu chứng COVID-19 [16]. Sinh non đã được chứng minh là phổ biến hơn ở các bà mẹ dương tính với SARS-CoV-2 và con của họ có nhiều khả năng được đưa vào phòng chăm sóc sơ sinh hơn [17]. Phụ nữ mang thai mắc COVID-19 có tỷ lệ dị tật mạch máu thai nhi cao hơn bao gồm huyết khối, mạch máu kém phát triển và lắng đọng fibrin trong 7 Luan van mạch máu nhau thai.
Sự gia tăng vỡ ối sớm, có thể dẫn đến sinh non cũng đã được báo cáo. Một số biến chứng thai kỳ được quan sát thấy có thể do bệnh lý ngoài phổi do COVID–19. Mang thai làm tăng nguy cơ xảy ra biến chứng huyết khối tắc mạch do tăng nồng độ các yếu tố đông máu trong máu. COVID-19 có thể làm tăng khả năng đông máu ở phụ nữ mang thai, khiến họ có nguy cơ bị huyết khối tắc mạch cao hơn [16].
Một số báo cáo về sảy thai và thai chết lưu đã được công bố, cũng như các phát hiện bệnh lý như viêm nhau thai và huyết khối bánh nhau [17]. Trong đại dịch COVID–19, các công bố về COVID-19 trong thai kỳ đã tăng lên đáng kể, từ báo cáo các trường hợp riêng lẻ và loạt trường hợp đến các đánh giá có hệ thống và các nghiên cứu quan sát.