Tổng quan nghiên cứu

Bỏng là một loại chấn thương nghiêm trọng đối với da và mô mềm, gây ra bởi các tác nhân nhiệt, điện, hóa chất, ma sát hoặc bức xạ. Tổn thương bỏng có thể lan rộng, dẫn đến nguy cơ tử vong cao do nhiễm trùng thứ phát. Mafenid acetat, một hoạt chất thuộc nhóm sulfonamid, được sử dụng rộng rãi trong điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng vết thương bỏng do có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt hiệu quả với các vi khuẩn như Clostridia và Pseudomonas aeruginosa. Ưu điểm nổi bật của mafenid acetat là khả năng thẩm thấu nhanh qua lớp vảy sừng, giúp ức chế vi khuẩn bên dưới lớp da chết.

Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện nay, mafenid acetat vẫn phải nhập khẩu do chưa có quy trình tổng hợp trong nước, dẫn đến chi phí cao và phụ thuộc nguồn cung bên ngoài. Trên thế giới, nhiều phương pháp tổng hợp mafenid acetat đã được nghiên cứu nhưng đa phần đều có chi phí sản xuất lớn. Do đó, nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat từ nguyên liệu rẻ tiền, như alcol benzylic, có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển công nghiệp hóa dược trong nước, giảm giá thành thuốc và nâng cao khả năng tự chủ nguồn nguyên liệu.

Mục tiêu chính của luận văn là xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500g/mẻ từ alcol benzylic, đồng thời tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo USP38. Nghiên cứu được thực hiện tại phòng thí nghiệm tổng hợp hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, trong năm 2016. Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển nền công nghiệp dược phẩm trong nước, giảm sự phụ thuộc vào nhập khẩu và nâng cao chất lượng điều trị bỏng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

  • Phản ứng Ritter: Phản ứng giữa alcol benzylic và nitril trong môi trường acid sulfuric đặc để tạo amid, được ứng dụng để tổng hợp N-benzylacetamid với hiệu suất cao. Phản ứng này có ưu điểm ổn định, hiệu suất cao nhưng cần acid đặc làm xúc tác, gây ăn mòn thiết bị.

  • Phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa: Sử dụng acid clorosulfonic để sulfocloro hóa N-benzylacetamid tạo hợp chất trung gian, sau đó amid hóa bằng ammoniac để tạo N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid.

  • Phản ứng thủy phân: Thủy phân N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid trong dung dịch acid hydrochloric để tạo p-(aminomethyl)benzensulfonamid (mafenid base).

  • Phản ứng tạo base Schiff: Tạo hợp chất trung gian N-benzyliden-p-aminomethylbenzensulfonamid (imin) từ mafenid base và benzaldehyd, giúp tăng hiệu suất tổng hợp mafenid acetat.

  • Phản ứng tạo muối mafenid acetat: Tạo muối mafenid acetat từ mafenid base hoặc imin bằng acid acetic trong ethanol.

Các khái niệm chính bao gồm: amid, sulfocloro hóa, base Schiff, phản ứng Ritter, và các kỹ thuật phân tích phổ (IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR).

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu hóa chất và dung môi nhập khẩu từ Trung Quốc, Đức, Mỹ; thiết bị phân tích hiện đại như máy phổ hồng ngoại Shimadzu, máy phổ khối lượng LC-MS/MS AGILENT, máy phổ cộng hưởng từ hạt nhân Bruker 500MHz.

  • Phương pháp phân tích: Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM) với hệ dung môi phù hợp; xác định độ tinh khiết bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy; xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR; định lượng mafenid acetat bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 267 nm theo USP38.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2016, bắt đầu từ khảo sát điều kiện phản ứng quy mô phòng thí nghiệm (100g/mẻ), sau đó nâng quy mô lên 500g/mẻ với các bước tổng hợp chính gồm: tổng hợp N-benzylacetamid, sulfocloro hóa tạo N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid, thủy phân tạo mafenid base, tạo base Schiff và cuối cùng tạo muối mafenid acetat.

  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Các phản ứng được thực hiện nhiều lần để khảo sát độ lặp lại, đảm bảo tính ổn định và hiệu suất cao của quy trình.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp N-benzylacetamid (2) bằng phản ứng Ritter:

    • Hiệu suất tối ưu đạt 76,1% ở thời gian phản ứng 1,5 giờ, tỉ lệ mol alcol benzylic: acetonitril là 1:4,5, và tỉ lệ alcol benzylic: acid sulfuric là 1:1.
    • Khi nâng quy mô lên 100g/mẻ, hiệu suất đạt khoảng 71,3%, có sự giảm nhẹ do quy trình chiết tách và kiểm soát nhiệt độ được điều chỉnh để đảm bảo an toàn.

  2. Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (3):

    • Hiệu suất đạt 38,6% ở quy mô phòng thí nghiệm, tăng lên 50% khi cải tiến quy trình xử lý nước cái và nâng quy mô lên 100g/mẻ.
    • Tỉ lệ mol N-benzylacetamid: acid clorosulfonic tối ưu là 1:4, nhiệt độ phản ứng duy trì ở 65-70°C.

  3. Tổng hợp p-(aminomethyl)benzensulfonamid (4) và base Schiff (4A):

    • Phản ứng thủy phân tạo mafenid base đạt hiệu suất 59,7%.
    • Phản ứng tạo base Schiff từ mafenid base và benzaldehyd đạt hiệu suất cao 95%, giúp tăng nguyên liệu cho bước tạo muối mafenid acetat.
    • Kết hợp hai quy trình tạo mafenid base và base Schiff (qui trình 3) cho hiệu suất tổng hợp mafenid acetat cao nhất, đạt 84,62% với hàm lượng 98,31%.

  4. Tạo muối mafenid acetat (1):

    • Từ mafenid base (4), hiệu suất đạt 89,4%.
    • Từ base Schiff (4A), hiệu suất đạt 87,2% với tỉ lệ mol chất (4A): acid acetic tối ưu là 1:1,7.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp N-benzylacetamid giảm nhẹ khi nâng quy mô do sự thay đổi trong quy trình chiết tách và kiểm soát nhiệt độ nhằm đảm bảo an toàn trong sản xuất. Việc khảo sát tỉ lệ mol và thời gian phản ứng giúp tối ưu hóa điều kiện, tránh tạo tạp chất do oxy hóa khi phản ứng kéo dài quá lâu.

Phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa có hiệu suất tăng đáng kể khi cải tiến quy trình xử lý nước cái, cho thấy việc thu hồi sản phẩm từ pha nước là cần thiết để nâng cao hiệu quả tổng thể.

Phản ứng tạo base Schiff có hiệu suất vượt trội so với phản ứng thủy phân đơn thuần, tuy nhiên cần cân nhắc lượng benzaldehyd sử dụng để tiết kiệm nguyên liệu. Việc kết hợp hai quy trình tạo mafenid base và base Schiff giúp tận dụng tối đa nguyên liệu, giảm chi phí và tăng hiệu suất tổng hợp mafenid acetat.

Kết quả định lượng mafenid acetat đạt tiêu chuẩn hàm lượng theo USP38 (khoảng 98,3%) chứng tỏ quy trình tổng hợp và tinh chế đạt chất lượng cao, phù hợp cho sản xuất dược phẩm.

Dữ liệu có thể được trình bày qua các bảng khảo sát tỉ lệ mol, thời gian và nhiệt độ phản ứng, biểu đồ so sánh hiệu suất các quy trình tổng hợp, cũng như phổ IR, MS, 1H-NMR và 13C-NMR minh họa cấu trúc các sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô công nghiệp: Triển khai quy trình tổng hợp theo qui trình 3 với quy mô lớn hơn 500g/mẻ, nhằm đáp ứng nhu cầu trong nước, giảm nhập khẩu và chi phí sản xuất.

  2. Tối ưu hóa kiểm soát chất lượng sản phẩm: Thiết lập hệ thống kiểm tra định kỳ bằng các phương pháp sắc ký và phổ học để đảm bảo hàm lượng và độ tinh khiết mafenid acetat đạt chuẩn USP38.

  3. Nâng cao an toàn và bảo vệ môi trường: Cải tiến quy trình sử dụng acid sulfuric đặc và acid clorosulfonic bằng các biện pháp xử lý khí thải và tái sử dụng dung môi, giảm thiểu tác động ăn mòn và ô nhiễm môi trường.

  4. Đào tạo nhân lực và chuyển giao công nghệ: Tổ chức các khóa đào tạo chuyên sâu cho kỹ thuật viên và cán bộ sản xuất về quy trình tổng hợp và kiểm soát chất lượng, đồng thời xây dựng tài liệu hướng dẫn chi tiết để chuyển giao công nghệ hiệu quả.

  5. Nghiên cứu phát triển các phương pháp tổng hợp thân thiện hơn: Khuyến khích nghiên cứu các phương pháp thay thế phản ứng Ritter truyền thống bằng các xúc tác mới hoặc kỹ thuật quang hóa nhằm giảm sử dụng acid đặc, tăng tính bền vững và an toàn.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành dược học, công nghệ dược phẩm: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về tổng hợp hóa học mafenid acetat, kỹ thuật phân tích và quy trình sản xuất, hỗ trợ nghiên cứu và học tập.

  2. Cơ sở sản xuất dược phẩm trong nước: Tham khảo để phát triển quy trình sản xuất mafenid acetat nội địa, giảm chi phí nhập khẩu và nâng cao năng lực sản xuất.

  3. Cơ quan quản lý nhà nước về dược phẩm và y tế: Sử dụng làm tài liệu tham khảo trong việc đánh giá, cấp phép và kiểm soát chất lượng thuốc mafenid acetat sản xuất trong nước.

  4. Các chuyên gia phát triển công nghệ xanh và an toàn hóa học: Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp và đề xuất cải tiến nhằm giảm thiểu tác động môi trường và tăng hiệu quả sản xuất.

Câu hỏi thường gặp

  1. Mafenid acetat là gì và công dụng chính của nó?
    Mafenid acetat là một sulfonamid có phổ kháng khuẩn rộng, được dùng để điều trị và phòng ngừa nhiễm trùng vết thương bỏng nặng. Nó có khả năng thẩm thấu qua lớp vảy sừng, ức chế vi khuẩn như Pseudomonas aeruginosa.

  2. Phản ứng Ritter được ứng dụng như thế nào trong tổng hợp mafenid acetat?
    Phản ứng Ritter tạo N-benzylacetamid từ alcol benzylic và acetonitril trong acid sulfuric đặc, là bước đầu tiên quan trọng trong quy trình tổng hợp mafenid acetat với hiệu suất cao và ổn định.

  3. Làm thế nào để kiểm tra độ tinh khiết của mafenid acetat?
    Độ tinh khiết được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM), đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc bằng phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR. Định lượng hàm lượng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 267 nm theo USP38.

  4. Tại sao cần kết hợp phản ứng tạo base Schiff trong quy trình tổng hợp?
    Phản ứng tạo base Schiff giúp tăng hiệu suất tổng hợp mafenid acetat lên đến 95%, tận dụng tối đa nguyên liệu và giảm lượng benzaldehyd sử dụng, tiết kiệm chi phí sản xuất.

  5. Quy trình tổng hợp mafenid acetat có thể áp dụng quy mô công nghiệp không?
    Quy trình đã được nghiên cứu và nâng quy mô lên 500g/mẻ với hiệu suất cao và ổn định, có thể tiếp tục mở rộng quy mô công nghiệp với các điều chỉnh phù hợp về kiểm soát nhiệt độ và xử lý dung môi.

Kết luận

  • Đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp mafenid acetat từ alcol benzylic với hiệu suất tối ưu đạt 84,62% và hàm lượng đạt chuẩn USP38.
  • Phản ứng Ritter là bước then chốt trong tổng hợp N-benzylacetamid với hiệu suất khoảng 76% ở quy mô phòng thí nghiệm và 71% ở quy mô 100g/mẻ.
  • Phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa được tối ưu với tỉ lệ mol và nhiệt độ phù hợp, nâng cao hiệu suất lên 50% khi cải tiến quy trình xử lý nước cái.
  • Kết hợp phản ứng tạo base Schiff giúp tăng hiệu suất tổng hợp mafenid acetat và tiết kiệm nguyên liệu benzaldehyd.
  • Đề xuất áp dụng quy trình tổng hợp quy mô công nghiệp, đồng thời nghiên cứu cải tiến để tăng tính an toàn và thân thiện môi trường.

Next steps: Triển khai quy trình quy mô công nghiệp, hoàn thiện hệ thống kiểm soát chất lượng và đào tạo nhân lực. Mời các đơn vị sản xuất dược phẩm trong nước hợp tác chuyển giao công nghệ để phát triển sản phẩm mafenid acetat nội địa.