CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NAPROXEN 1.1 Giới thiệu chung Naproxen là có tên gọi là [(S) -6-metoxy-alpha-metyl-2- naphthaleneacetic acid], có cấu trúc liên quan đến nhóm axit arylacetic hoặc propionic, thuộc nhóm kháng viêm không steroid (NSAID). Chỉ đồng phân D hoặc (+) thể hiện hoạt tính chống viêm, giảm đau và hạ sốt phụ thuộc vào liều lượng. Naproxen là thường được sử dụng để hạ sốt, giảm đau viêm và cứng trong điều trị viêm xương khớp, đau nửa đầu, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vẩy nến, sỏi thận, bệnh gút, sỏi thận, đau bụng kinh, viêm cột sống dính khớp, viêm gân và viêm bao hoạt dịch.2 Cấu trúc và tính chất của Naproxen Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử Naproxen Bảng 1.1 Một số tính chất vật lý của Naproxen STT Tính chất Giá trị 1 Khối lượng phân tử 230,26 2 Màu sắc Tinh thể màu trắng 3 Nhiệt độ sôi 152 – 155 0C 4 Độ tan (ở 250C) 15,9 mg/ L 5 LogKow 3,18 6 pKa 4,15 1.3 Tác dụng dược lý của Naproxen Naproxen là một thuốc chống viêm không steroid dẫn xuất từ acid propionic, có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế tiểu cầu kết dính. Nhìn chung tác 3 dụng chống viêm, giảm đau của narproxen là do ức chế tổng hợp prostaglandin trong các mô của cơ thể bằng cách ức chế cyclooxygenase (CoX), một enzym xúc tác tạo thành các tiền chất prostaglandin (endoperoxid) từ acid arachidonic.
Do thuốc ức chế lên cả 2 loại cyclooxygenase 1 và 2 (CoX-1 và CoX-2) nên có tác dụng không mong muốn giống aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác [5]. Tuy nhiên, mức độ ức chế ưu tiên lên CoX-2 mạnh hơn CoX-1 so với aspirin, indomethacin nên một số tác dụng không mong muốn của thuốc trên đường tiêu hoá ít hơn. Để có tác dụng chống viêm hoặc giảm đau, nồng độ naproxen huyết tương cần có 30 - 90 𝜇g/ml. Giảm đau có thể bắt đầu trong vòng 1 giờ sau khi uống naproxen (viên thông thường) và trong vòng 30 phút sau khi uống naproxen natri.
Thời gian tác dụng của cả 2 loại thường là 7 - 12 giờ. Do hấp thu chậm, viên bao giải phóng chậm cũng giảm đau chậm hơn. Viên naproxen sodium 220, 275 hoặc 550 mg xấp xỉ tương đương với viên naproxen 200, 250 hoặc 500 mg, tương ứng. Liều lượng phải được điều chỉnh cẩn thận tuỳ theo nhu cầu và đáp ứng của từng người bệnh, phải dùng liều thấp nhất mà có hiệu quả.
Cần phải cân nhắc dùng liều thấp hơn đối với người suy thận, suy gan hoặc người cao tuổi. Người lớn: Liều thông thường naproxen: 250 - 500 mg, ngày uống 2 lần, sáng và chiều. Một cách khác, 250 mg uống buổi sáng và 500 mg uống buổi chiều. Liều sau phải điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh đối với thuốc.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ESOMEPRAZOLE 1.1 Giới thiệu chung Esomeprazole magnesium được biết đến về mặt hóa học là 5-metoxy-2 - {(S) - [(4-metoxy-3,5-đimetyl-2-pyridyl) methyl] sulfinyl} benzimidazole magie trihydrate.
Đây là chất ức chế bơm proton đầu tiên được phát triển như một đồng phân quang học duy nhất để điều trị các bệnh liên quan đến axit thông qua việc ức chế H + / K + -ATPase trong tế bào thành dạ dày. Bằng cách ức chế hoạt động của enzym này, thuốc ngăn ngừa sự hình thành axit dịch vị [9, 10].2 Cấu trúc và tính chất của Esomeprazole Hình 1.2 Công thức cấu tạo phân tử Esomeprazole Bảng 1.2 Một số tính chất vật lý của Esomeprazole STT Tính chất Giá trị 1 Khối lượng phân tử 345,40 2 Màu sắc Tinh thể màu trắng 3 Nhiệt độ sôi 155 0C 4 Độ tan (ở 250C) 1,4 x 10-4 mg/ L 5 LogKow 3,40 6 pKb 9,2 1.3 Tác dụng dược lý của Esomeprazole Esomeprazole được kết hợp với thuốc kháng sinh, clarithromycin và amoxicillin (hoặc metronidazole ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với penicillin) trong liệu pháp bộ ba tiệt trừ Helicobacter pylori trong 7-14 ngày [9]. pylori là yếu tố gây bệnh trong phần lớn các trường hợp loét dạ dày tá tràng. Các tác dụng phụ thường gặp của Esomeprazole bao gồm nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn, đầy hơi, giảm cảm giác thèm ăn, táo bón, khô miệng và đau bụng.
Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn là phản ứng dị ứng nghiêm trọng, đau ngực, nước tiểu sẫm màu, tim đập nhanh, sốt, dị cảm, đau họng dai dẳng, đau dạ dày nghiêm trọng, bầm tím hoặc chảy máu bất thường, mệt mỏi bất thường và vàng mắt hoặc làn da. Thuốc ức chế bơm proton có thể làm tăng nguy cơ gãy xương hông và tiêu chảy do Clostridium [9, 10]. Esomeprazole có những ưu điểm hơn omeprazole về các đặc điểm dược động học và ức chế axit. Thuốc được sử dụng trong quản lý bệnh nhân trào ngược dạ dày 5 thực quản, viêm thực quản trào ngược ăn mòn và loét dạ dày tá tràng.
Thuốc là một bazơ yếu tập trung trong ngăn chứa axit của ống tiết của thành tế bào nơi nó trải qua quá trình chuyển đổi có xúc tác axit thành một sulphenamide cation axit tetracyclic achiral. Sau đó, chất này phản ứng với các cystein cụ thể dẫn đến sự ức chế enzym H + / K + - ATPase [11].3 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI KHẢ KIẾN Phổ UV – Vis Phổ UV-VIS là phổ sinh ra do vào hiệu ứng hấp thụ xảy ra khi phân tử vật chất tương tác với bức xạ điện từ [12]. Nguyên tắc phép đo phổ UV – Vis Khi chiếu một chùm sáng có bước sóng phù hợp đi qua một dung dịch chứa chất cần phân tích, các phân tử hấp thụ sẽ hấp thụ một phần năng lượng chùm sáng, một phần ánh sáng truyền qua dung dịch. Xác định cường độ chùm ánh sáng truyền qua đó ta có thể xác định được nồng độ của dung dịch.
Sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch tuân theo định luật Bughe – Lambert – Beer [12,13]: A = – lgT = lg (Io/It) = ε.C với T = It/Io Trong đó: I là cường độ ánh sáng đơn sắc sau khi đã truyền qua dung dịch I0 là cường độ ánh sáng đơn sắc tới T là độ truyền quang Ngoại trừ sự có mặt của các yếu tố lý – hóa học khác, độ hấp thụ A tỷ lệ với độ dài quang trình d của ánh sáng truyền qua dung dịch (bề dày lớp dung dịch) và nồng độ c của dung dịch chất khảo sát. Sự phụ thuộc này được biểu thị bằng phương trình [12,13]: A= ε.d Trong đó: ε là độ hấp thụ mol 6 d được biểu thị bằng cm. c được biểu thị bằng mol/ l Độ hấp thụ của dung dịch chất tan ở nồng độ 1 % (kl/tt) hay 10 g/l trong một cốc đo có chiều dày 1 cm và đo ở một bước sóng xác định là độ hấp thụ riêng của chất tan và được ký hiệu là A (1 %, 1 cm). Độ hấp thụ riêng của chất tan được tính bằng công thức [12,13]: A (1 %, 1 cm) = (10 x ε)/M Trong đó: M là khối lượng phân tử của chất thử.
Độ hấp thụ riêng của một chất trong một dung môi xác định và đo ở một bước sóng xác định là một đặc tính của chất đó. Trừ những chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng, người ta đo độ hấp thụ ở độ dài sóng quy định và sử dụng quang trình dài 1 cm ở 19 °C đến 21 °C. Các phép đo được tiến hành so sánh với dung môi hoặc với hỗn hợp dung môi đã dùng để chuẩn bị mẫu thử. Độ hấp thụ của dung môi hoặc hỗn hợp dung môi đó đối chiếu với không khí không được vượt quá 0,4 và tốt nhất là dưới 0,2.
Khi vẽ phổ hấp thụ, đặt độ hấp thụ hoặc hàm so của độ hấp thụ trên trục tung và đặt độ dài sóng hoặc hàm số của độ dài sóng trên trục hoành. Khi một chuyên luận riêng đưa ra một trị số riêng lẻ cho vị trí của một cực đại, điều này được hiểu là trị số khảo sát được có thể lệch không quá ± 2 nm.3 Sơ đồ nguyên lý đo phổ UV – Vis 7 Thiết bị UV – VIS bao gồm nguồn sáng (light source) (thường là đèn đơteri hoặc đèn vonfram), giá giữ mẫu và đầu dò (detector), bộ phận tạo tia đơn sắc (monochromator) (Hình 1. Điều khiển chùm tia đơn (Hình 1.4) có một bộ lọc hoặc một bộ đơn sắc giữa nguồn và mẫu để phân tích một bước sóng tại một thời điểm. Dụng cụ chùm tia kép (Hình 1.5) có một nguồn đơn và bộ đơn sắc, sau đó có một bộ tách và một loạt gương để đưa chùm tia tới mẫu chuẩn và mẫu được phân tích, điều này cho phép đọc chính xác hơn.
Ngược lại, thiết bị nhiều chùm tia (Hình 1.6) không có bộ đơn sắc giữa mẫu và nguồn. Thay vào đó, thiết bị nhiều chùm tia có một bộ dò dãy diode cho phép thiết bị phát hiện đồng thời độ hấp thụ ở tất cả các bước sóng, đo đồng thời thường nhanh hơn và hiệu quả hơn nhiều [14].4 Hình minh họa của một thiết bị UV-vis chùm tia đơn.5 Hình minh họa của một thiết bị UV-vis chùm tia kép.6 Hình minh họa của một thiết bị UV-vis nhiều chùm tia.4 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO 1.1 Khái niệm Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) ra đời năm 1967-1968 trên cơ sở phát triển và cải tiến từ phương pháp sắc ký cột cổ điển. HPLC là một phương pháp chia tách trong đó pha động là chất lỏng và pha tĩnh chứa trong cột là chất rắn đã được phân chia dưới dạng tiểu phân hoặc một chất lỏng phủ lên một chất mang rắn, hay một chất mang đã được biến bằng liên kết hóa học với các nhóm chức hữu cơ. Phương pháp này ngày càng được sử dụng rộng rãi và phổ biến vì nhiều lý do: có độ nhạy cao, khả năng định lượng tốt, thích hợp tách các hợp chất khó bay hơi hoặc dễ phân hủy nhiệt [15].
Phạm vi ứng dụng của phương pháp HPLC rất rộng, như phân tích các hợp chất thuốc trừ sâu, thuốc kháng sinh, các chất phụ gia thực phẩm trong lĩnh vực thực phẩm, dược phẩm, môi trường… 1.2 Phân loại Dựa vào sự khác nhau về cơ chế tách chiết sử dụng trong HPLC, người ta chia HPLC thành 4 loại [16, 17]: Sắc ký hấp phụ hay sắc ký lỏng rắn (adsorption/liquid chromatography). Sắc ký phân bố (partition chromatography). Sắc ký rây phân tử (size exclusion/gel permeation chromatography). Trong đó, sắc ký phân bố (SKPB) được ứng dụng nhiều nhất vì có thể phân tích được những hợp chất từ không phân cực đến những hợp chất rất phân cực, hợp chất ion có khối lượng phân tử không quá lớn (<3000).