CHƯƠNG 1. Tổng quan về kháng sinh nhóm Fluoroquinolon 1. Đôi nét về họ fluoroquinolone Quinolone là một kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị nhiễm trùng ở người và động vật. Mục tiêu chính của chúng là vi khuẩn the bacterial enzyme DNA gyrase hay topoisomerase II.
Quinolone có thành phần hóa học là dẫn suất của acid nalidixic [10]. Dựa trên phổ kháng khuẩn của nó, quinolone được chia thành nhiều thế hệ như: Quinolone thế hệ thứ nhất: cinoxacin, flumequine, nalidixic acid, oxilinic,. Quinolone thế hệ thứ hai: ciprofloxacin., enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin… Quinolone thế hệ thứ ba: balofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin… Quinolone thế hệ thứ tư: garenoxacin, clinafloxacin, gemifloxacin… Fluoroquinolone là một nhóm kháng sinh thuộc họ quinolone trong đó có một nguyên tử F gắn ở vị trí số 6 của hệ thống trung tâm. Cả Quinolones và Fluoroquinolones đều là thuốc kháng sinh có khả năng giết chết vi khuẩn.
* Công thức cấu tạo: Công thức cấu tạo chung của nhóm quinolone là hợp chất vòng thơm có chứa N, vị trí thứ 4 có gắn nhóm ketone, vị trí thứ 3 có gắn nhóm carboxylic. Các dẫn suất của quinolone gồm những hợp chất mà: Vị trí 1: có thể gắn thêm nhóm alkyl hoặc aryl; Vị trí 6: có thể gắn thêm F; Vị trí 2, 6, 8 có thể gắn thêm một nguyên tử N. * Tính chất acid - base nhóm quinolone: Quinolone có một nhóm carboxylic ở vị trí số 3 nên đây là một hợp chất có tính acid. Một số quinolone có chứa thêm nhóm amine khác nên có thêm tính base.
Dựa vào pKa có thể chia nhóm quinolone thành hai loại: Acidic quinolone (AQ) và Piperazinyl quinolone (PQ) Luan van 4 Acidic quinolone (AQ): chỉ có một giá trị pKa thuộc khoảng 6. Trong nước chúng tồn tại ở dạng trung hòa hoặc dạng anion. Thường AQ gồm những quinolone thuộc thế hệ thứ nhất. Cân bằng acid base của nhóm Acidic quinolone - Piperazinyl quinolone (PQ): có hai giá trị pKa, pKa1 khoảng 5.6 và pKa2 khoảng 7.
Trong nước chúng có thể tồn tại ở ba dạng khác nhau: dạng cation, dạng trung hòa và dạng anion; một số PQ là Danofloxacin, Difloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Benofloxacin, Marbofloxacin, Pipemidic acid Hình 1. Cân bằng acid base của nhóm Piperazinyl quinolone 1. Hiện trạng sử dụng kháng sinh ở Thế giới và Việt Nam 1. Hiện trạng sử dụng kháng sinh ở Thế giới Fluoroquinolones là loại kháng sinh phổ rộng được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng từ những năm 1980 và hiện nay vẫn là một trong những nhóm thuốc kháng vi sinh vật quan trọng và thành công nhất.
Fluoroquinolones có nguồn gốc từ họ kháng sinh quinolone nhưng đã được phát triển bằng cách bổ sung nguyên tử N và F trong cấu trúc của quinolone nhằm tăng hoạt tính kháng sinh và phổ hoạt động rộng hơn [3]. Fluoroquinolones rất hiệu quả diệt các vi khuẩn gây bệnh Gram dương và Gram âm nên đây là loại thuốc được sử dụng rộng rãi và phổ biến trên toàn thế giới. Năm 2016, WHO đã phân loại ciprofloxacin (thuộc nhóm Fluoroquinolones) là một loại thuốc kháng sinh rất quan trọng cho y học [11]. Tình trạng sử dụng Fluoroquinolones tràn lan ngày càng gia tăng trên thế giới dẫn đến hiện tượng kháng kháng sinh ở nhiều loài vi khuẩn tăng mạnh.
Một Luan van 5 số quốc gia như Hy Lạp, Pháp và Thụy Điển đã nghiên cứu và chỉ ra rằng mức tiêu thụ fluoroquinolone tỉ lệ thuận với lượng vi khuẩn kháng thuốc. Hy Lạp có lượng người sử dụng fluoroquinolones cao nhất và đồng thời có lượng Escherichia coli kháng fluoroquinolone cao nhất. Ngược lại, tại Thụy Điển có tỉ lệ tiêu thụ thấp nhất và tỉ lệ kháng kháng sinh thấp nhất [12]. Hiện nay có 4 loại kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolone trong sử dụng lâm sàng và được kê toa phổ biến nhất là ciprofloxacin, levofloxacin, norfloxacin và moxifloxacin.
Khi các loại thuốc này được đào thải ra khỏi cơ thể người, chúng sẽ xâm nhập vào nhiều thành phần của môi trường thông qua nước thải, góp phần vào sự phát triển các vi khuẩn kháng fluoroquinolone và các chất kháng sinh khác. Nhu cầu toàn cầu về sử dụng thuốc kháng sinh tăng mạnh, ước tính tăng 65% trong khoảng thời gian 16 năm từ năm 2000 đến năm 2015 [1]. Mức tiêu thụ các chất kháng sinh như cephalosporin, penicillin và fluoroquinolones tăng lớn nhất trong cùng thời kỳ [2]. Các quốc gia có mức tiêu thụ lớn nhất là Brazil, Ấn Độ, Trung Quốc, Nga và Nam Phi.
Một nghiên cứu được thực hiện tại một bệnh viện tư nhân ở bang Rio Grande do Sul (Brazil) đã kết luận rằng thuốc kháng sinh chiếm 52% tổng lượng thuốc được kê cho bệnh nhân. Trong đó, fluoroquinolones chiếm 13% [13]. Nhìn chung, khoảng 26% thuốc kháng sinh được cho phép sử dụng cho mục đích chữa bệnh trong bệnh viện. Do đó, các loại thuốc này và chất chuyển hóa của chúng sẽ đào thải vào nước thải bệnh viện và cuối cùng thải vào môi trường xung quanh.
Hiện trạng sử dụng kháng sinh ở Việt Nam Tại Việt Nam, tỷ lệ kháng kháng sinh chiếm tới 40%, là nước đứng thứ tư về tỷ lệ kháng thuốc ở các nước thuộc khu vực Châu Á Thái Bình Dương. Theo nghiên cứu tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh, hiện nay đã có một vài trường hợp kháng cả kháng sinh thế hệ mới nhất. Lý giải về tình trạng kháng thuốc tại Việt Nam, các chuyên gia cho rằng việc mua bán sử dụng thuốc không có hóa đơn diễn ra phổ biến và là nguyên nhân chính. Các nghiên cứu cho thấy, khoảng 88% người dân sử dụng thuốc không kê đơn, dẫn đến việc sử dụng thuốc kháng sinh không cần thiết, lâu ngày gây nhờn thuốc.
Bên cạnh đó vẫn còn tình trạng bác sỹ kê đơn thuốc không hợp lý, vi khuẩn kháng thuốc từ người này sang người khác hoặc từ vật nuôi qua người. Luan van 6 Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đưa ra cảnh báo, thực trạng kháng kháng sinh cũng nguy hiểm như đại dịch Covid-19, thậm chí có nguy cơ đảo ngược những tiến bộ y học trong một thế kỷ. Cũng theo WHO thì tình trạng kháng thuốc kháng sinh là một trong những mối đe dọa lớn nhất trong thời đại, có thể khiến cho loài người không còn khả năng tự bảo vệ trước các bệnh nhiễm trùng mà ngày nay có thể chữa trị. Mỗi năm có khoảng 700 nghìn người tử vong trên toàn cầu vì kháng thuốc kháng sinh, con số này có thể tăng lên 10 triệu người vào năm 2050 nếu thế giới không hành động mạnh mẽ.
Theo kết quả khảo sát về việc bán thuốc kháng sinh ở các hiệu thuốc vùng nông thôn và thành thị các tỉnh phía Bắc cho thấy nhận thức về kháng sinh và kháng kháng sinh của người bán thuốc và người dân còn thấp đặc biệt ở vùng nông thôn. Trong tổng số 2953 nhà thuốc được điều tra: có 499/2083 hiệu thuốc ở thành thị (chiếm tỷ lệ 24%) và 257/870 hiệu thuốc ở nông thôn (chiếm tỷ lệ 29,5%) có bán đơn thuốc kê kháng sinh. Kháng sinh đóng góp 13,4% (ở thành thị) và 18,7% (ở nông thôn) trong tổng doanh thu của hiệu thuốc. Phần lớn kháng sinh được bán mà không có đơn 88% (thành thị) và 91% (nông thôn).
Mua kháng sinh để điều trị ho 31,6% (thành thị) và sốt 21,7% (nông thôn). Ba loại kháng sinh được bán nhiều nhất là ampicillin/amoxicillin (29. Người dân thường yêu cầu được bán kháng sinh mà không có đơn 49,7% (thành thị) và 28,2% (nông thôn) [14]. Theo số liệu báo cáo của 15 bệnh viện trực thuộc Bộ, bệnh viện đa khoa tỉnh ở Hà Nội, Hải Phòng, Huế, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh,… cho thấy lượng kháng sinh trung bình được sử dụng là 274,7 DDD/100 ngày-giường.
Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với báo cáo của Hà Lan cùng kỳ là 58,1 DDD/100 ngày-giường và báo cáo từ 139 bệnh viện của 30 nước châu Âu năm 2001 là 49,6 DDD/100 ngày-giường. Sự tương quan giữa việc dùng kháng sinh và kháng kháng sinh thể hiện rõ khi tỷ lệ kháng của vi khuẩn gram âm đối với cephalosporin thế hệ 4 cao ở những nơi việc tiêu thụ kháng sinh lớn [15]. Tổng quan về kháng sinh Ciprofloxacin * Đặc điểm và tính chất vật lí của Ciprofloxacin Tên theo IUPAC: 1-cyclopropyl- 6-fluoro- 4-oxo- 7-piperazin- 1-yl- quinoline- 3- carboxylic acid. Luan van 7 Tên khác: Ciloxan, Cipro, Cipro XR, Cipro XL Ciproxin, Ciproflox hay Ciprofloxacino.Công thức hóa học: C17H18FN3O3.
Khối lượng phân tử: 331,346. Cấu trúc của Ciprofloxacin Dạng hiđroclorat: C17H18FN3O3. Dạng tinh khiết và hiđroclorat đều là tinh thể có màu vàng nhạt. Thời gian bán hủy: 4 giờ.
Nhiệt độ nóng chảy: 318 - 320oC. Độ tan: tan nhiều trong nước, đặc biệt là ở dạng muối hiđroclorua. Tổng quan về kháng sinh Levofloxacin * Đặc điểm và tính chất của Levofloxacin Levofloxacin có tên theo IUPAC là: (S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3- methyl-10-(4-methylpipezarin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4- benzoxazine-6-cacboxylic acid. Là kháng sinh họ quinolone thuộc thế hệ thứ ba, là đồng phân quang học của Ofloxacin.
Cấu trúc của Levofloxacin Levofloxacin có công thức hóa học là C18H20FN3O4 (M = 361,368), dạng hemihydrate: C18H20FN3O4. Levofloxacin ở dạng tinh khiết và hemihydrat đều là tinh thể màu vàng nhạt. Trong công thức cấu tạo Levofloxacin có khung quinolon, nhân quinolon, có tính axit yếu với pKa1 là 5,59 và pKa2 là 7,94; thời gian bán hủy từ 6 đến 8h; nóng Luan van 8 chảy ở 228,6C [16]. Levofloxacin tan nhẹ trong nước và metanol, tan trong acid acetic băng và diclometan [17].
Hiện trạng ô nhiễm kháng sinh trong nước thải bệnh viện 1. Hiện trạng ô nhiễm kháng sinh trong nước thải bệnh viện trên thế giới Sự xuất hiện của các hợp chất dược phẩm trong nguồn nước mặt và nước ngầm đã gây ra những lo ngại về sức khỏe cộng đồng kể từ giữa những năm 1980 khi có nhiều nghiên cứu về sự tồn tại và ảnh hưởng của các chất này trong môi trường nước đã được công bố [18]–[21]. Mặc dù nồng độ dược phẩm trong nước bề mặt khá thấp (< 1 g/L), nhưng việc sử dụng dược phẩm trên diện rộng và ngày càng tăng nhanh như hiện nay trong cả ngành thú y và chăm sóc sức khỏe con người đang được quan tâm đặc biệt, chủ yếu do việc sử dụng (1) steroid để thúc đẩy tăng trưởng và (2) kháng sinh để điều trị bệnh. Do đó, tình trạng này đã và đang góp phần tạo ra mối đe dọa cả hệ sinh thái và sức khỏe con người thông qua các nguồn nước bị ô nhiễm.
Nhiều loại dược phẩm sử dụng trong các phòng khám, bệnh viện được thải bỏ vào nước thải và đưa đến các nhà máy xử lý nước thải đô thị để xử lý. Tuy nhiên các nhà máy xử lý nước thải đô thị hiện không được thiết kế để loại bỏ các hợp chất hữu cơ vi lượng này, mà chủ yếu nhằm xử lý các chất dinh dưỡng, vi sinh vật hay BOD, dư lượng kháng sinh không được xử lý sẽ thải bỏ ra môi trường.