CHƯƠNG 1. Tổng quan về dược lý của kháng sinh amikacin Amikacin là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin và được phát minh vào năm 1972 [34]. Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid và sử dụng rộng rãi trong điều trị những năm 1970 và 1980. Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt là trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [50].
Những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [50]. Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [78], [89]. Dược động học Hấp thu Amikacin tồn tại dạng cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [3], [34], [111], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [34]. Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm.
Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, hấp thu amikacin đường tiêm bắp giảm do giảm tưới máu. Ngược lại, tăng hấp thu amikacin có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [34]. Phân bố Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [3], [34], [111]. Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [3], [34].
Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gây độc tính trên thận và thính giác. Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 10% và có thể tích 3 phân bố (Vd) thấp, khoảng 0,25 L/kg trên bệnh nhân bình thường, tương đương thể tích dịch ngoại bào [34], [104]. Một số bệnh lý như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [34], [73], [88], [95]. Chuyển hóa và thải trừ Amikacin được thải trừ chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận, một phần nhỏ được tái hấp thu ở ống thận.
Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu. Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [3], [34]. Dược lực học Cơ chế tác dụng Amikacin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Sau khi vào trong tế bào, thuốc gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, phá vỡ toàn bộ màng tế bào vi khuẩn [3], [34], [68].
Phổ tác dụng Amikacin có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương. Hoạt tính kháng khuẩn chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, Acinetobacter spp. và Flavobacter spp. Amikacin kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm.
Bên cạnh đó, amikacin còn thể hiện tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci nhóm D, Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [3]. Tác dụng không mong muốn Độc tính trên thận: Khoảng 8% – 26% bệnh nhân sau khi sử dụng amikacin trong vài ngày sẽ xuất hiện suy giảm nhẹ chức năng thận. Triệu chứng bao gồm giảm mức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5mg/dl so với ban đầu). Ngoài ra, các phản ứng như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat máu ít gặp hơn 4 [34].
Độc tính xảy ra do sự tích lũy amikacin ở tế bào biểu mô ống lượn gần trong các phức hợp phospholipid của lysosom, dẫn đến hoạt hóa hệ renin – angiotensin làm co mạch cục bộ, giảm tưới máu thận, giảm mức lọc cầu thận [111]. Độc tính trên thận do thuốc thường liên quan đến thời gian điều trị kéo dài và có thể hồi phục do tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo [34], [111]. Chức năng thận trở về bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [111]. Chế độ liều cao, khoảng đưa liều kéo dài cho thấy khả năng gặp độc tính ít hơn so với chế độ liều nhiều lần/ngày với cùng tổng lượng thuốc phơi nhiễm [34].
Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận bao gồm các tình trạng làm giảm tưới máu thận, sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu quai, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cisplatin và ciclosporin [34], [80]. Độc tính trên thính giác: Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng amikacin dao động từ 2% – 25% [81]. Độc tính này bao gồm độc tính trên ốc tai và tiền đình, có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần và thường không hồi phục [16]. Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lông ngoài hoặc tế bào lông trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lông trong ống tủy hình bán nguyệt [16].
Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ liên quan đến amikacin là phản ứng hiếm gặp, thường xảy ra sau khi tiêm liều cao thuốc vào trong màng cứng hoặc tiêm vào khoang phúc mạc, dùng đồng thời với các thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ khác hoặc thuốc mê [34], [80]. Tuy nhiên phản ứng cũng có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống amikacin. Thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ thông qua ức chế giải phóng acetylcholin đồng thời làm giảm độ nhạy cảm sau synap với các chất dẫn truyền. Để xử trí tác dụng không mong muốn này có thể truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase như adrophonium và neostigmin [34].
Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) Amikacin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [19], [90], [104]. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài. PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC. Nồng độ đỉnh càng cao thời gian thuốc có tác dụng hậu kháng sinh càng dài.
PAE bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chủng vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian phơi nhiễm với kháng 5 sinh và các kháng sinh khác phối hợp. Nhìn chung PAE của amikacin dao động từ 0,5 – 7,5 giờ [81]. Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [54], [111]. Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [17], [19], [92], [100], [106].
Một số dữ liệu gần đây cho rằng thấy thông số AUC0-24h/MIC có thể giúp dự báo tốt hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với khoảng đưa liều kéo dài [17], [27]. Nồng độ đỉnh liên quan đến thể tích phân bố Vd, còn AUC0-24h liên quan đến cả Vd và độ thanh thải của thuốc [111]. Ước tính Cpeak trên một bệnh nhân có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền và thời điểm lấy mẫu sau khi bắt đầu truyền thuốc và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định, trong khi AUC0- 24 phản ánh cả quá trình tích lũy của thuốc trong cơ thể. Do đó AUC0-24h được cho là thông số ổn định và tin cậy hơn do ít phụ thuộc vào chênh lệch thời gian lấy mẫu so với Cpeak [27].
Tuy nhiên nghiên cứu về áp dụng đích AUC0-24h/MIC của amikacin trong điều trị còn hạn chế. Nghiên cứu của Smith và cộng sự trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm cho thấy AUC0-24h/MIC ≥ 110 liên quan với tỷ lệ khỏi lâm sàng cao hơn so với AUC0-24h/MIC < 110 (80% và 47%, p < 0,01) [105]. Nghiên cứu khác của Mouton và cộng sự chứng minh AUC0-24h/MIC = 50 đã đem lại khả năng diệt khuẩn tối đa khi điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [80]. Đối với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thông thường, không nằm tại các đơn vị hồi sức, đích AUC0-24h/MIC 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi mức AUC0-24h/MIC được khuyến cáo cần đạt 80-100 trên bệnh nhân có nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [27], [106], [109].
Trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số Cpeak/MIC và AUC0-24h/MIC ít khi bị tách rời và thường có quan hệ tuyến tính với nhau [27], [111]. Ngoài ra, Cpeak/MIC còn là một thông số rất hữu ích trong việc làm giảm nguy cơ đề kháng thuốc của vi khuẩn và việc xác định Cpeak khá đơn giản trên lâm sàng. Do đó Cpeak/MIC thường được lựa chọn để đánh giá hiệu của amikacin [111]. Trước đây, amikacin thường được dùng theo chế độ nhiều lần/ngày.
Tuy nhiên, trong vài thập kỉ gần đây, thuốc được chuyển sang chế độ liều cao hơn (higher dose), chế độ giãn cách (extended – interval dosing), hoặc chế độ liều một lần/ngày (ODD – once daily dosing). Ngoài việc giúp tối ưu hóa các chỉ số PK/PD, chế độ liều này còn 6 giúp giảm số lần dùng thuốc, tiết kiệm chi phí, hiệu quả điều trị tương đương hoặc tốt hơn, đồng thời giảm nguy cơ gặp độc tính so với chế độ đa liều [23], [34], [52], [53].